Лекови за третман на алкохолизам Психотерапија во надминување на зависноста од алкохол Кодирање за алкохолизам Ова ќе ви помогне Третман на зависност од дрога Третман на зависност од коцкање Третман на депресија Фото обиколка на градот Статии Вести

Дрога третмани за алкохолизам

Сите видови на лекови за зависност од алкохол што се користат за борба против оваа деструктивна желба може да се поделат во 3 класи:

• Провоцира нетолеранција кон алкохол
• Намалување на желбата за алкохол
• Делумно израмнувачки „синдром на повлекување“ (синдром на мамурлак)

Лековите од третата група, вклучувајќи ги Алказелцер, Медихронал и други лекови кои делуваат како „дрога“, се сметаат за лекови против алкохол само номинално, бидејќи додека прават да се чувствувате подобро наутро, дополнително предизвикуваат неконтролирано пиење навечер. Ова исто така вклучува редовен аспирин или парацетамол, мултивитамински препарати и цитофлавин (овој лек е комбинација од голема доза на сукцинска киселина и витамини). Овие лекови, се разбира, го подобруваат вашето здравје по мамурлакот, но не се борат со зависноста од алкохол на никаков начин.

Повратни информации од жител кој успешно го завршил курсот за рехабилитација во центарот

Лековите од втората група се таканаречениот „златен стандард“ во лекувањето на алкохолизмот во Америка и Европа, но повеќето од овие лекови не се регистрирани во постсоветските земји. Дополнително, значителната цена (од 100 американски долари) за терапевтски курс е неприфатлива за обичен словенски човек. Домашниот лек Пропротен - 100 не ги оправда очекувањата, а се користи најчесто кога треба да престанете да пиете и да ги ублажите состојбите по отрезнувањето.

Така, најкористена класа на лекови во моментов се лековите кои предизвикуваат нетолеранција на алкохолни пијалоци. Тие се користат во текот на таканаречената „терапија на аверзија“. Главните лекови наведени подолу се дискутирани.

Трета класа:

Дисулфирам. Честопати се нарекува и Teturammus или Antabuse, Abstinil и други имиња. Се смета за најпознат и „заслужен“ лек од оваа група. Дејството на овој лек се заснова на блокирање на некои ензими кои се одговорни за разградување на алкохолот во крвта. Како резултат на тоа, алкохолот што го пиете се претвора во ацеталдехид. Оваа супстанца е исклучително токсично соединение кое предизвикува гадење, повраќање, силни главоболки, напади на паника, забрзано чукање на срцето и други негативни симптоми. Пациент кој зема Дисулфирам едноставно не може да пие алкохол, бидејќи по секоја чаша станува толку лош што пиењето губи каков било релаксирачки ефект.

Дисулфирамуспешно го користеле домашните нарколози за време на Советскиот Сојуз, каде алкохоличарите кои завршувале во медицински и трудови амбуланти биле принудени да го земаат лекот заедно со алкохолот, по што се појавиле горенаведените симптоми. Како резултат на тоа, по неколку повторувања на постапката, која научно се нарекува „тест на аверзија“, поединец го напуштил диспанзерот, кому не само вкусот, туку дури и видот или споменувањето на алкохол го натерало да почувствува нагон за повраќање. Негативна страна беше што овој рефлекс брзо исчезна без периодично „освежување“ на постапката. Како резултат на тоа, пациентот се соочи со уште едно прејадување и нов курс во специјализирана институција.

Дисулфирампредизвикува тешка реакција на алкохол, сепак, терапијата може да се спроведе само во кратки курсеви, бидејќи самиот лек е токсичен и, со продолжена употреба, има штетен ефект врз црниот дроб, предизвикувајќи појава на хепатитис и нервниот систем ( разни полиневрити). Лекот може да предизвика и психоза. Многу искусни алкохоличари веќе ги испробаа ефектите на Дисулфирам врз себе и не се согласуваат на повторен третман. Употребата на дрога без знаење на зависникот е тешко поради посебниот метален вкус кој лесно може да се открие во секоја храна.

Есперал. Всушност, ова е сепак истиот Дисулфирам, но произведен од француски производители, што обезбедува подобар степен на прочистување, па појавата на несакани ефекти е поретка. Инаку, производот е аналог на оригиналниот дисулфирам.

Субкутана инјекција на "Есперал"во форма на стерилни таблети на многумина им е добро познато под името „филтер“. Оваа процедура се изведува хируршки во грбот или стомакот, во зависност од барањата на производителот. Следно, лекот постепено се апсорбира, обезбедувајќи постојано одржување на потребната концентрација на лекот во крвта на пациентот. Имплантацијата се врши со строго почитување на санитарните и хигиенските мерки; се користат медицински инструменти за еднократна употреба.

Имплантација на „Есперал“Се изведува со локална анестезија и не предизвикува никакви непријатности. Периодот на важност на овој лек може да варира од три месеци до една и пол година.

Лидевин. Тоа е комбинација од дисулфирам и два витамини (аденин и никотинамид). Витамините се дизајнирани барем делумно да го намалат токсичниот ефект на дисулфирамот за нервниот систем. Лекот подобро се поднесува од класичниот дисулфирам, но ги има истите недостатоци како и оригиналниот лек.

Колма. Шпански производ достапен во форма на раствор за пиење. Активната состојка е цијанамид (да не се меша со цијанид), кој има ефект сличен на дисулфирам, предизвикувајќи нетолеранција на алкохол. Ефектот што се јавува по земањето Colme е нешто поблаг од реакцијата на дисулфирам, но сосема е доволен за да се развие аверзија кон алкохол.

Производот е нетоксичен и може да се користи до шест месеци без штети по здравјето. Лекот нема забележлива боја, вкус или мирис. Така, лекарите можат да го користат без знаење на пациентот. Сето ова би можело да го направи Колме лидер на третманот со „одбивност“. Сепак, цената на лекот е висока. Едно пакување од производот, кое е доволно за неколкунеделна употреба, чини 40 американски долари, што не е прифатливо за секое семејство, особено ако се земе предвид менталитетот на алкохоличарите (тоа се многу опојни пијалоци што можете да ги купите со тие пари !).

Ефективноста и безбедноста на лекот Колме овозможува да се вклучи во многу курсеви за третман на алкохолизам во Америка и Европа. Шпанскиот метод за лекување на зависност се заснова на третман со овој конкретен лек.
Тетлонг - 250. Ова е лек за интрамускулна администрација, кој го разви лекарот Собетов. Лекот е дисулфирам со одложена апсорпција. По администрацијата, во ткивата се формира депо, што овозможува одржување на константна концентрација на дисулфирам во телото. Курсот Тетлонг подобро се толерира, но лекот ги има сите „проблематични точки“ на дисулфирам. Предностите на лекот го вклучуваат фактот дека Тетлонг може да се користи за лекување и на алкохолизам и на зависност од дрога.

Запомнете дека употребата на која било од наведените лекови е можна само според упатствата и под постојан надзор на нарколог. Само специјалист може да препише најоптимален лек во секој конкретен случај, да ги објасни нијансите на употреба и да го следи и прилагоди напредокот и ефектот на третманот.

Исто така, не заборавајте дека не постои „волшебна пилула“ која еднаш засекогаш ќе ја елиминира желбата за алкохол. Зависноста од алкохол е сериозна болест и нејзиниот третман мора да се пристапи сеопфатно. Комбинацијата на лекови и техники, поддржана од целосно меѓусебно разбирање на лекарот, пациентот и роднините, ќе го даде очекуваниот резултат.

Преглед на лекови

Есперал е специјализиран лек кој се користи во терапевтскиот третман на алкохолизам. Функционира на принципот на задржување на лекот. Овој агенс е способен да го инхибира ензимот ацеталдехид дехидрогеназа, што автоматски ја зголемува концентрацијата на ацеталдехид. Лекот формира постојана негативна реакција на мирисот и вкусот на алкохолот. Esperal не само што ја елиминира желбата за алкохол, туку и радикално го менува самиот однос на пациентот кон алкохолните пијалоци. Со постојано користење на Esperal, пациентот престанува да ужива во пријатните сензации на алкохолот.

Тиамин– треба да се препише на сите пациенти кои се консултираат со специјалист за алкохолизам. Главната задача на тиамин е да го спречи синдромот Корсаков и Геј-Вернике енцефалопатија.

β-блокатори– се препишуваат за ублажување на вегетативните симптоми. Како по правило, за оваа намена се пропишуваат пропранолол или атенолол. Овие лекови не ја спречуваат појавата на конвулзии и делириум, па затоа треба да се препишуваат во комбинација со други лекови.

Клонидин– ги стимулира централните адренергични рецептори. Клонидин може да ги ублажи вегетативните симптоми, вклучувајќи зголемено потење, артериска хипертензија, тахикардија и тремор. Вреди да се запамети дека лекот нема ефект врз спречување на делириум и напади. Производот има смирувачки ефект, што се засилува со употреба на средства за смирување. Предностите на клонидин се отсуството на отежнато дишење и еуфорична состојба.

Бензодиазепини– главен лек во третманот на синдромот на одвикнување од алкохол. Тие ја намалуваат веројатноста за појава на напади и делириум, а времетраењето на веќе настанато делириум се скратува. Бензодиазепините се ефикасни во спречување на епилептични напади. Недостаток е можноста за акумулација и премногу силен седативен ефект. Меѓу лековите во оваа група: Лоразепам, Оксазепам, Хлоразепам, Диазепам.

Карбамазепин– се препорачува за синдром на одвикнување од алкохол и може да се користи за терапевтски ефекти врз пациентот за време на третман на благ и умерен синдром на повлекување. Не комуницира со алкохол, што овозможува да се користи дури и во присуство на алкохол во крвта. Ефикасна е еднократна употреба за благ и умерен синдром за тежок синдром, се препорачуваат и бензодиазепини. Нема еуфоричен ефект и нема ризик од зависност од лекот.

Барбитурати– ефикасен лек за ублажување на симптомите на повлекување. Употребата на барбитурати е ограничена поради нивната висока токсичност и ризикот од зависност. Можна респираторна и срцева депресија; предизвикува индукција на ензими на црниот дроб.

Тиаприд– антипсихотик кој има смирувачки ефект врз пациентот. Екстрапирамидалните нарушувања со неговата употреба се ретки, бидејќи селективно делува на D2-допаминските рецептори. Производот се користи во Русија, Франција и Германија за борба против симптомите на повлекување. Има смисла да се препише тиаприд во комбинација со карбамазепин и бензодиазепини.

Халоперидол- индицирано во присуство на психопатолошки симптоми - заблуди, халуцинации, психомоторна агитација. Лекот мора да се комбинира со бензодиазепини. За време на едноставен синдром на повлекување, лекот не се користи. Неговиот недостаток е ризикот од акутна хиперкинеза, која може да се третира со диазепам, дифенхидрамин или антихолинергици.

Пропротен-100– моментално е најпроучен од лековите за антитела. „Пропротен-100“ содржи антитела на протеинот S-100. Пропротенот е проучуван на сите нивоа на невронски структури: клеточен, синаптички, структурен и системски. Лекот покажува избалансиран ефект врз менталната состојба на пациентите. Во зависност од примарната состојба на пациентите, лекот има и смирувачки и стимулирачки ефект.

GHB- лекот ги ублажува вегетативните симптоми и има прилично изразен смирувачки ефект, но може да предизвика веројатност за халуцинации, што е поврзано со индиректно стимулирачки ефект врз допаминергичните неврони на пациентот.

Клометиазол– лек со силно седативно дејство, кој се користи во терапевтската пракса од 20-тите години на минатиот век. Тој е многу ефикасен во ублажување на симптомите на повлекување. Внатрешно се користи во форма на капсули или раствор. Контраиндикации за употреба вклучуваат опструктивни белодробни заболувања и респираторна инсуфициенција. Производот се користи само трајно.

Лекови за сензибилизација– создадете таканаречена хемиска бариера која го оневозможува пиењето алкохол и кај клиентот развивајте чувство на страв од можните непријатни последици од пиењето алкохол. Најпопуларниот сензибилизирачки лек кој се користи во третманот на алкохолизам е тетурам (дисулфирам). Претходно пропишаните сензибилизирачки агенси, метронидазол или фуразолидон, како и никотинска киселина, сега ретко се препишуваат. Дисулфирам се препишува за лекување на зависност од алкохол од средината на минатиот век.

Се верува дека терапевтскиот ефект на Тетурам се должи на стравот од реакција на Тетурам-алкохол. Дејството на овој производ се заснова на блокирање на специфичен ензим, како резултат на што оксидацијата на алкохолот запира во фазата на ацеталдехид. Пред терапијата со Тетурам, пациентот се информира за потенцијалните последици од пиење алкохолни пијалоци.

Вообичаен метод на терапија е интрамускулна администрација на лекот Есперал. Овој метод се користи кога лекарите утврдиле дека другите терапевтски третмани се неуспешни. Вградениот лек постојано се апсорбира во крвотокот, а ако пациентот испие макар и малку алкохол, доживува тешки симптоми, дури и трагичен исход.

Предуслов за терапија е високо ниво на здравје на клиентот, висока мотивација и систематска употреба на лекот. Дисулфирам не треба да се препишува без знаење на клиентот (зборуваме за негово додавање во храна или пијалоци), бидејќи последиците можат да бидат многу опасни.

Блокатори на опиоидни рецептори– се нови лекови кои се специјално развиени за третман на зависност од алкохол. Така, забележано е дека мозокот има специфичен ендоген опиоиден систем кој произведува супстанции слични на морфин (енкефалини и ендорфини) кои предизвикуваат еуфоричен ефект и аналгетски ефект.

Лековите со опиоидни антагонисти ги блокираат рецепторите, што помага да се спречат пријатните сензации што се јавуваат откако лицето земало дрога. Не е тајна дека алкохолот не е агонист на овие рецептори, но многу од неговите ефекти се манифестираат преку ендогениот опиоиден центар на човечкиот мозок. Истражувањата покажаа дека антагонистите на опиоидните рецептори ги блокираат ефектите на алкохолот.

Налтрексон го спречува зголемувањето на нивото на допамин што е предизвикано од консумирање алкохол. Истражувачите откриле дека овој ефект е зависен од дозата. Допаминот е директно вклучен во зајакнувачкиот ефект на алкохолот. Времетраењето на ремисија кај пациенти кои земале налтрексон како дополнителен лек беше подолго отколку кај пациентите кои земале плацебо. Мора да се запомни дека налтрексонот е ефикасен како средство против релапс доколку се користи систематски во период од 12 недели. Силно се препорачува налтрексон да се препишува на пациенти со интензивна, неконтролирана желба за алкохол (компулсивно пиење).

Терапијата со лекови треба да се комбинира со високо мотивиран клиент. Ефективноста на третманот значително се зголемува во комбинација со супортивни психотерапевтски процедури. Лекот налмефен е структурно сличен на налтрексон. Сепак, налмефен не е хепатотоксичен. Покрај тоа, налмефен е универзален антагонист на опиоидните рецептори кој може да ги блокира сите видови на опиоидни рецептори.

Акампросат– во моментов, научниците не го утврдиле точниот механизам на дејство на овој лек. Научниците открија дека лекот е во состојба да ја модулира активноста на рецепторите на глутамат и ГАБА рецепторите. Хроничното труење со алкохол предизвикува намалување на активноста на инхибиторниот ГАБА систем и зголемување на активноста на возбудливиот глутаматен систем на алкохоличарот. Овие промени остануваат непроменети долго време откако ќе престанете да пиете алкохол. Акампросатот е структурно сличен на ГАБА и е способен да ја зголеми активноста на ГАБА системот. Акампросатот го ублажува дејството на системот на глутамат со тоа што влијае на рецепторите на N-метил-Д-аспартат (NMDA), како и на калциумовите канали. Првите испитувања за користење на лекот во клиничката пракса започнаа во Франција во 1989 година. Во моментов, лекот е одобрен во многу земји во светот (повеќе од 30). Вкупниот број на третирани пациенти надминува 1 милион.

Серотонергични агенси– Односот помеѓу серотонин и алкохол е доста сложен. Се верува дека зависниците се обидуваат да го нормализираат ниското ниво на хормонот серотонин во мозокот со помош на алкохол. Документирано е дека серотонинот е вклучен во зајакнувачките ефекти на алкохолот. Згора на тоа, ниските нивоа на серотонин го стимулираат импулсивното однесување, што доведува до консумирање алкохолни пијалоци. Абнормалноста во метаболизмот на серотонин може да биде придружена со анксиозност и депресија, во тој случај алкохолот може да биде средство за самолекување. Експертите сметаат дека инхибиторите за повторно земање на серотонин се серотонергични лекови, вклучувајќи сертралин, флуоксетин, флувоксамин, циталопрам. Оваа група на лекови е развиена во 80-тите години на минатиот век за третман на депресивни нарушувања. Дејството на инхибиторите за повторно земање на серотонин е тоа што тие го блокираат повторното преземање на серотонин, што предизвикува зголемување на нивото на серотонин во синаптичката пукнатина.

Други лекови. Употребата на доксепин препорачана од некои експерти за третман на синдром на повлекување може да се нарече неприфатлива поради високиот ризик од можни компликации. Поентата е дека можна е артериска хипотензија, аритмија и токсичен делириум. Употребата на фенотијазински антипсихотици, кои ги практикуваат некои нарколози, исто така е неприфатлива, бидејќи овие лекови ја зголемуваат веројатноста за делириум, конвулзии и имаат проаритмички ефект. Факт е дека по воведувањето на фенотијазинските антипсихотици во терапевтската практика, бројот на смртни случаи од делириум се зголеми неколкукратно. Треба да се избегнува комбинирана употреба на барбитурати и средства за смирување, бидејќи е можна прекумерна седација од комбинацијата на адренергични блокатори и клонидин. Распространета грешка може да се нарече стимулација за време на состојби на повлекување на зголемено мокрење. Од физиолошка гледна точка, ваквата мерка е неоправдана, бидејќи Синдромот на повлекување е реакција на невротрансмитерските системи на намалување на количината на алкохол во крвта. Зголемената екскреција на алкохол доведува до ризик од напади и делириум. За тешка дехидрација или постојано повраќање, индицирана е терапија со течност. Како по правило, само орална рехидратација се користи за некомплицирани симптоми на повлекување.

Во нашиот центар ги користиме најефективните, легални и безбедни лекови и методи на лекување. Нашите специјалисти ќе ви помогнат да креирате индивидуален алгоритам за третман.

54. Споредете ги ефектите на налоксон и налтрексон.

И двете од овие супстанции се конкурентни антагонисти на опиоидните рецептори. Налоксон има многу краток полуживот, додека сонот на налтрек трае неколку дена

Кој антагонист на опиоидните рецептори е поактивен од другиот во ублажување на симптомите на предозирање со опиоидни аналгетици кај пациенти без зависност од дрога?

Налмефен е чист опиоиден антагонист за парентерална администрација.

56. Наведете едноставен начин за дијагностицирање на предозирање со опиоиди.

Администрација на налоксон. Тој е со кратко дејство и треба брзо да ја смени миозата предизвикана од опиоиди, но не и од други супстанции.

57. Зошто опиоидите се користат за ублажување на симптомите на повлекување? „Амирексон?

Налтрексонот е особено индициран за амбулантско откажување од опиоиди, бидејќи има долг полуживот (T / = 10 часа) и неговата единечна администрација може да ги блокира еуфоричните ефекти на опиоидите за 48 часа. Ова ги спречува обидите за нелегално добивање опиоиди и нивно користење за постигнување еуфорија.

58. Дали налоксон се администрира орално?

бр. Максималниот ефект се јавува кога се администрира парентерално, бидејќи налоксонот се уништува при неговото прво поминување низ црниот дроб.

59. Опишете го метаболизмот на налоксон.

Налоксон се метаболизира главно преку црниот дроб цитохром P4^o. Следно, метаболитите се комбинираат со глукуронска киселина.

69. Како се администрира налтрексон?

Налтрексон може да се администрира или орално или парентерално.

61. Кажете ни за можната употреба на налтрексон за одвикнување од алкохол.

Неодамна се покажа дека налтрексон ја намалува желбата за алкохол и може да се користи за лекување на хроничен алкохолизам. Ефектот на лекот веројатно делумно се должи на промените во активноста на симпатичкиот нервен систем.

62. Опишете ги ефектите на налоксон при тешка опиоидна интоксикација.

Налоксон брзо ја враќа свеста, но поради неговиот краток полуживот, пациентите со тешка опиоидна интоксикација може да се вратат во коматозна состојба во рок од 60-90 минути. Во овој случај, индицирана е употреба на средство со подолго дејство.

63. Наведете ги индикациите за употреба на налмефен.

Налмефен, дериват на налтрексон, се користи за лекување на предозирање со опиоиди.

^ Колку е времетраењето на дејството на налмефен?

tfTO супстанцијата има долг полуживот (8-10 часа) и делува доста долго.

65- Дали ефектите од антагонистите на опиоидните рецептори се појавуваат на улиците кои не примаат опиоиди?

Неџи: Овие супстанции се практично инертни, што им овозможува да се користат за дијагностицирање на предозирање со опиоиди без страв од можноста за системски ефекти.

66. Опишете ја динамиката на исчезнувањето на ефектите на опиоидите при интравенска администрација на опиоиден антагонист.

Исчезнувањето на ефектите од опиоидите се забележува во рок од 1-3 минути. Големината на зениците, дишењето и свеста се обновуваат многу брзо.

67. Дали антагонистите на опиоидните рецептори развиваат зависност?

бр. Со продолжена употреба, зависноста не се развива, а повлекувањето од овие улични супстанции без зависност од опиоиди не е придружено со никакви негативни симптоми.

68. Дали антагонистите имаат еднаква активност кај сите опиоидни рецептори?

бр. Овие супстанции, по правило, најактивно комуницираат со рецепторите на mu и влијаат на други видови рецептори во различен степен

КАРДИОВАСКУЛАРНА ФАРМАКОЛОГИЈА

СИСТЕМИ Патриша К Ентони, Џудит Кауц,

На Ендрју Пауерс и Ребека Томе

Проблемот со дебелината во комбинација со различни метаболички нарушувања е во фокусот на модерната медицинска наука и здравство, бидејќи доведува до развој на голем број сериозни болести кои го намалуваат квалитетот на животот и ја зголемуваат стапката на смртност кај работоспособното население. Така, ризикот од тип 2 дијабетес мелитус (ДМ) се зголемува 2 пати со дебелина од класа I, 5 пати со дебелина од класа II и повеќе од 10 пати со дебелина од класа III-IV. Покрај тоа, добро е познато дека повеќе од 80% од пациентите со дијабетес тип 2 имаат различен степен на дебелина. Прекумерната тежина и дебелината се исто така фактори на ризик за коронарна срцева болест. Проспективната студија Студија за фактори на ризик за исхемична срцева болест покажа дека кај пациенти со метаболички синдром, коронарната срцева болест се развивала 3-4 пати почесто, а смртноста од оваа болест била 3-5 пати поголема во споредба со пациентите без метаболички нарушувања. Опасноста од дебелина е поврзана со зголемен ризик од артериска хипертензија (АХ), исхемичен мозочен удар, синдром на апнеја при спиење, малигни тумори на одредени локализации (рак на дебелото црево, дојката и ендометриумот итн.) и остеоартритис, а исто така има негативно влијание врз психосоцијалното здравје на пациентите и нивниот квалитет на живот. Според експертите на Светската здравствена организација (СЗО), само во Европа годишно умираат 320 илјади луѓе од болести поврзани со дебелината. Докажано е дека повисоките нивоа на дебелина се поврзани со зголемена стапка на смртност, првенствено од кардиоваскуларни болести, дијабетес и некои видови на рак.

Во третманот на дебелината, примарните и патогенетски поткрепените мерки се насочени кон нормализирање на метаболичките нарушувања и намалување на телесната тежина. Во моментов, ефективноста на третманот за дебели пациенти останува исклучително ниска, бидејќи кај повеќето пациенти нивната телесна тежина се намалува многу бавно, тие заземаат пасивна позиција во фазата на стабилизирање на намалената телесна тежина. Не може, а да не се забележи песимизмот на лекарите во однос на напорите на пациентите да изгубат тежина. Посебно треба да се нагласи дека намерното губење на тежината, поврзано со намалување на крвниот притисок (БП) кај пациенти со хипертензија, доведува до подобрување на липидниот профил и намалување на инциденцата на дијабетес. Овој преглед ги испитува прашањата за терапијата со лекови за дебелина од историска перспектива.

Лековите за намалување на апетитот или за зголемување на ситоста делуваат на различни невротрансмитери на централниот нервен систем (ЦНС) (норадренергични и серотонергични).

Симпатомиметициго потиснува апетитот преку стимулирање на ослободувањето на норепинефрин и допамин од нервните завршетоци во центарот за заситеност на хипоталамусот. Други ефекти предизвикани од симпатомиметици, како што се потиснување на гастричниот секрет и зголемена потрошувачка на енергија, исто така може да придонесат за намален апетит и губење на тежината. Лековите со централно дејство како што се фентермин, диетилпропион, фендиметризин, бензфетамин и мазиндол се одобрени за третман на дебелина во САД. Покрај тоа, фентерминот е најпрепишуваниот лек. Во исто време, овие лекови не се вклучени во листата на лекови на избор за дебелина. Во современите режими на третман, назначувањето на симпатомиметици е ограничено на неколку недели поради ризикот од развој на зависност од дрога, иако постојат податоци за нивна подолга употреба (6 месеци или повеќе). Несаканите ефекти на оваа група лекови вклучуваат несоница, сува уста, запек, еуфорија, палпитации и зголемен крвен притисок. Норадренергичните лекови се контраиндицирани во присуство на тешка атеросклероза, цереброваскуларни заболувања, умерена и тешка хипертензија, тиреотоксикоза, глауком, ментална агитација или историја на зависност од дрога.

Фентерминприпаѓа на семејството на б-фенилетиламин; одобрена во 1959 година од страна на Администрацијата за храна и лекови (ФДА) за краткорочна (до 3 месеци) употреба при дебелина. Нема доволно податоци за ефикасноста и безбедноста на фентермин при долготрајна употреба, особено како монотерапија. Во моментов, во рутинската клиничка пракса за третман на дебелина, употребата на лекови од семејството на б-фенилетиламин е ограничена и не се користи за долготрајна терапија. Во контролирано клиничко испитување, третманот со фентермин во текот на 36 недели резултираше со намалување на телесната тежина за 12,2 kg во споредба со 4,8 kg во плацебо групата (стр< 0,001). По данным метаанализа, включавшего 6 рандомизированных клинических исследований длительностью от 2 до 24 нед, на фоне терапии фентермином наблюдалось дополнительное снижение массы тела в среднем на 3,6 кг по сравнению с плацебо. В двойном слепом плацебо-­контролируемом исследовании 74 пациента с контролируемым СД, АГ или дислипидемией, страдающих ожирением, были рандомизированы на прием фентермина с контролируемым высвобождением (в дозе 30 мг/сут) или плацебо. Через 12 нед лечения фентермином показано существенное уменьшение массы тела (на 9,3 ± 3,4 кг против 1,8 ± 3,1 кг, р < 0,001) и окружности талии (7,2 ± 0,5 см против 2,1 ± 0,6 см, р < 0,001) по сравнению с группой плацебо. В группе фентермина с контролируемым высвобождением клинически значимого снижения массы тела (≥ 5%) достигли 95,8% пациентов (против 20,8% в группе плацебо, p < 0,001), 62,5% уменьшили массу тела более чем на 10% от исходной (против 4,7% в группе плацебо, р < 0,001). Продемонстрировано благоприятное влияние фентермина с контролируемым высвобождением на содержание общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Существенных различий по систолическому и диастолическому АД между группами не отмечено, тогда как частота сердечных сокращений (ЧСС) значительно увеличивалась в основной группе по сравнению с плацебо (р = 0,02).

Најчести несакани дејства беа сува уста и несоница, кои беа минливи. Како заклучок, краткотрајниот третман со фентермин со контролирано ослободување резултираше со значително намалување на телесната тежина и обемот на половината и подобрувања во параметрите на липидниот профил, заедно со отсуство на сериозни несакани ефекти. Поради фактот што фентерминот е симпатомиметик, треба да се земе во предвид можноста за развој на несакани ефекти како што се несоница, сува уста, вртоглавица, палпитации, тремор на рацете, зголемен крвен притисок и пулс. Затоа се препорачува следење на крвниот притисок и отчукувањата на срцето при препишување на симпатомиметични лекови.

Диетилпропионсличен на амфетамин, но се разликува од вториот по малку изразена симпатомиметичка активност и помалку несакани ефекти. Во Соединетите Американски Држави, диетилпропион беше одобрен за третман на дебелината во 1959 година. Мета-анализата на 13 студии кои ја проценуваа ефективноста на терапијата со диетилпропион во просек од 20 недели кај дебели пациенти откри дополнителни 3,0 kg губење на тежината во споредба со плацебо. Една бразилска студија ја испитуваше ефикасноста и подносливоста на диетилпропион за 1 година од третманот. По скрининг за 2 недели, на 69 дебели пациенти (индекс на телесна маса (БМИ) 30-45 kg/m2) им беше препишана нискокалорична диета, а потоа рандомизирана на диетилпропион 100 mg/ден (37 пациенти) или плацебо (32 пациенти). за 6 месеци По ова, студијата стана отворена и диетилпропион беше препишан на сите пациенти во следните 6 месеци. По првите 6 месеци, забележано е значително намалување на телесната тежина кај групата со диетилпропион за 9,8% (просечно 9,3 кг), додека кај плацебо групата намалувањето беше 3,7% (3,1 кг), што беше статистички значајно . По 12 месеци, во групата што првично го земала лекот, намалувањето на телесната тежина изнесувало 10,6% (10,1 кг), додека во групата која се префрлила на земање диетилпропион по 6 месеци тоа е 7,0% (во просек 6,7 кг). Анализата на крвниот притисок, отчукувањата на срцето, електрокардиографскиот и психолошкиот преглед не откри значајни разлики меѓу групите. Во групата на диетилпропион, значително почесто беа забележани само такви несакани ефекти како сува уста и несоница, а потоа само во текот на првите 3 месеци.

Фентерминот и диетилпропионот се класифицирани како IV класа (како што се класифицирани од Администрацијата за лекови на САД), што укажува на низок ризик од злоупотреба на овие лекови и одговара на најголемата безбедност за пациентите.

Серотонергични лекови(фенфлурамин, дексфенфлурамин) ја зголемуваат концентрацијата на серотонин во мозокот со инхибиција на неговото повторно земање. Значително намалување на телесната тежина во текот на 1 година со најголем ефект во првите 6 месеци се должи на намалувањето на дневниот внес на енергија за 10-15%. Во 1997 година, двата од овие лекови беа повлечени од пазарот на лекови поради развојот на патологија на срцеви залистоци и пулмонална хипертензија.

Сибутраминги комбинира ефектите на инхибиторот на повторното земање на серотонин, норепинефрин и допамин. Првично, лекот беше подложен на клинички испитувања како антидепресив, при што беше откриен неговиот изразен анорексиген ефект. Сибутраминот и неговите активни метаболити го инхибираат повторното земање на серотонин и норепинефрин, а со тоа ја продолжуваат интеракцијата на овие невротрансмитери со нивните постсинаптички рецептори. Како резултат на тоа, чувството на ситост е зголемено и продолжено, што ја намалува количината на консумирана храна и, соодветно, го намалува внесот на енергија. Во исто време, лекот е слаб инхибитор за повторно земање на допамин. За разлика од фенфлурамин и дексфенфлурамин, сибутраминот не го подобрува ослободувањето на серотонин и не предизвикува валвуларни нарушувања. Покрај тоа, сибутраминот ја зголемува потрошувачката на енергија како резултат на зголемена термогенеза, што ја зголемува способноста на лекот да ја намали телесната тежина.

За третман на дебелина, сибутраминот беше одобрен за медицинска употреба во Мексико во 1997 година, по што беше регистриран во 80 земји. Мета-анализата на голем број рандомизирани, плацебо-контролирани студии за ефикасноста на сибутрамин, во која беа опфатени дебели пациенти во текот на 12 месеци, покажа намалување на телесната тежина што ја надмина плацебо групата за 4,2-4,45 kg. Според бројни студии, за време на терапија со сибутрамин во доза од 10-15 mg/ден во тек на 12 месеци, забележано е ефективно и клинички значајно намалување на телесната тежина (за 5-10%) кај повеќе од 86% од пациентите со различни степени на дебелина. Додавањето на сибутрамин во стандардна терапија без лекови доведе до значително поголемо намалување на телесната тежина (за 11,3 кг во првите 6 месеци од третманот) отколку само промената на начинот на живот. Во исто време, складиштето на висцералните масти беше поволно намалено. За време на терапијата со сибутрамин, липидниот спектар на крвната плазма се подобри со поместување кон антиатерогена насока (нивото на триглицеридите се намали и холестеролот со висока густина (HDL) се зголеми), а концентрацијата на гликоза во крвната плазма на гладно и нивото на инсулин се намалија . Во исто време, во мета-анализа која опфати 10 студии со вкупно 1213 учесници кои земале сибутрамин или плацебо во период од 6-12 месеци, не беше пронајдена врска помеѓу третманот со сибутрамин и намалувањето на вкупниот холестерол по прилагодувањето за губење на тежината. . Општо земено, сибутраминот беше добро толериран од пациентите. Несаканите ефекти забележани со сибутрамин вклучуваат сува уста, главоболка, несоница и запек. Најзначајните несакани реакции на лекот беа зголемен крвен притисок и отчукувањата на срцето. Така, за време на третманот со сибутрамин, забележано е намалување на ефективноста на антихипертензивната терапија.

Во почетните фази на широко распространета употреба, сибутраминот беше причина за многу дискусии и административни одлуки во голем број земји поради сомневањата за развој на тешки компликации, главно од кардиоваскуларниот систем. Во 2002 година, беше лансирана студијата SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial), која вклучува 10.742 пациенти во 300 медицински центри лоцирани во 16 земји. Целта на студијата беше да се процени рамнотежата на ефикасноста/безбедноста на сибутрамин кај лица со висок ризик дебелина (97% имале кардиоваскуларни болести, 88% имале хипертензија и 84% имале дијабетес тип 2). Беше докажано дека кај луѓе со кардиоваскуларни заболувања, долгорочниот (5 години) третман со сибутрамин придонесе за значително зголемување на ризикот од нефатален миокарден инфаркт (за 16%) и нефатален мозочен удар. Сепак, просечната разлика помеѓу телесната тежина на пациентите кои примаат сибутрамин и плацебо беше само 2,5%. Овој сооднос придобивка/ризик беше неприфатлив и Европската агенција за лекови (EMEA) препорача суспензија на прометот на сибутрамин во Европската унија. Во октомври 2010 година, Абот Лаборатории го повлече оригиналниот лек сибутрамин од пазарите во САД и Европската унија поради зголемен ризик од миокарден инфаркт и мозочен удар.

Други лекови со анорексиген ефект

Канабиноидни антагонисти на рецепторот CB 1

Во моментов, многу внимание се посветува на ендоканабиноидниот систем, кој зазема клучно место во патогенезата на морбидната дебелина. Откриена е блиска врска помеѓу рецепторите на ендоканабиноидниот систем и биолошки активните супстанции на висцералното масно ткиво. Регулаторната улога на ендоканабиноидниот систем во контролата на апетитот, како и метаболизмот на гликозата и липидите, е докажана.

Римонабант- првиот претставник на нова класа на лекови - блокатори на канабиноидни рецептори од првиот тип (CB 1). Со селективно врзување на централните и периферните CB1 рецептори, римонабантот го модулира хиперактивниот ендоканабиноиден систем. Резултатите од програмата RIO, која вклучуваше 4 двојно слепи, плацебо контролирани студии од фаза III, во кои беа вклучени повеќе од 6 илјади пациенти со прекумерна тежина или дебели, беа слични: земањето римонабант 1-2 години доведе до статистички значајно намалување на телесната тежина, како и значајна мобилизација на абдоминалното масно ткиво, што се манифестираше со прилично изразено намалување на обемот на половината. Покрај тоа, кај пациенти со прекумерна тежина или дебелина со и без дијабетес тип 2, забележан е позитивен ефект на римонабант врз кардиометаболните фактори на ризик, особено нивото на триглицериди, HDL холестерол, Ц-реактивен протеин, нивоа на крвен притисок, отпорност на инсулин, заедно со добра подносливост на лекот. Сепак, поновите извештаи покажуваат дека употребата на римонабант е поврзана со зголемен ризик од психијатриски нарушувања, вклучувајќи анксиозност, депресија и самоубиствени идеи. Така, според четири студии, несакани психијатриски настани биле забележани кај 26% од учесниците во групата со римонабант во споредба со 14% од пациентите во плацебо групата, а ризикот од развој на депресивни растројства бил 2,5 пати поголем отколку во плацебо групата. Според експертите, појавата на симптоми на ментални нарушувања при употреба на модификатори (антагонисти или реверзибилни агонисти) на канабиноидните рецептори е сосема очекувана од општа биолошка гледна точка, бидејќи ендоканабиноидите се важни модулатори во патолошки состојби како што се анксиозност, депресија, посттрауматски стресни нарушувања и фобии. Стапката на самоубиство, вклучувајќи ги и самоубиствените идеи, исто така беше повисока: коефициент на шанси = 2,0 (1,2 до 3,4) со разлика во ризикот од 0,34 (0,14 до 0,54) во споредба со плацебо. Во исто време, невролошки и гастроинтестинални нарушувања се појавуваат во форма на вртоглавица, гадење и дијареа. На крајот, во јуни 2007 година, производителот на комерцијалниот фармацевтски производ римонабант ја повлече својата апликација за лиценцирање во САД по препораката на ФДА да не биде одобрен за продажба во земјата поради потребата од понатамошно истражување на несакани ефекти, а во ноември 2008 година, EMEA го повлече своето одобрување во Европа за римонабант.

Антидепресиви

Постојат два лека кои ја намалуваат телесната тежина, кои може да се користат за лекување на дебелината само за посебни индикации. Еден од нив е флуоксетин- селективен инхибитор за повторно земање на серотонин, селективно го блокира повторното преземање на серотонин (5-HT) во синапсите на невроните на ЦНС, го намалува апетитот, што може да доведе до губење на тежината. Ја намалува телесната тежина во доза од 20-40 mg/ден во кратки опсервациски плацебо-контролирани студии (во просек 5%). Значително намалување на телесната тежина е забележано во студиите со употреба на флуоксетин во доза од 60 mg/ден во тек на 6-8 недели, со максимални ефекти постигнати на 12-20 недели и се зголемуваат потоа. Со долготрајна употреба на лекот (за 52 недели), немаше значителна разлика во ефектот врз телесната тежина помеѓу флуоксетин и плацебо групите. Во исто време, 8 месеци комбинирана терапија со флуоксетин и дексфенфлурамин резултираше со значително поголемо губење на тежината во споредба со плацебо (13,4 наспроти 6,2 кг во плацебо групата). Постојат извештаи за употреба на комбинацијата флуоксетин/фентермин во клиничката пракса, но нема докази за нејзината ефикасност и безбедност при долготраен третман. Индикации за употреба на флуоксетин вклучуваат булимија нервоза, депресија предизвикана од диета и присуство на депресивни или анксиозно-депресивни нарушувања кај дебели пациенти. Несаканите ефекти на флуоксетин вклучуваат главоболка, слабост, гадење, дијареа, поспаност, несоница, нервоза, потење и тремор.

Друг лек е антидепресив бупропион, намалување на зависноста од никотин кај пушачите. Неговото главно фармаколошко дејство е селективна инхибиција на повторното земање на норепинефрин и допамин. Селективно се зема од допаминскиот транспортер (DAT), но главниот терапевтски ефект е предизвикан од инхибиција на повторното земање на норепинефрин. Исто така, делува како антагонист на никотинските ацетилхолински рецептори. Ова поттикна клиничко испитување за да се оцени потенцијалот на формулација на бупропион со бавно ослободување за третман на дебелина.

Првично развиен и продаден како антидепресив, бупропион наскоро се покажа ефикасен во лекувањето на зависноста од никотин. Голем број на студии покажаа дека бупропион во доза од 100-300 mg/ден предизвикува благо намалување на телесната тежина (околу 5%). Мета-анализа на лекови против дебелина која вклучуваше три плацебо и двојно слепи студии за бупропион ја покажа ефективноста на бупропион 400 mg/ден за третман на дебелината. Така, во период од 6-12 месеци, просечното намалување на телесната тежина во групата која земала бупропион беше значително поголемо (4,4 кг) отколку во групата која земала плацебо (1,7 кг). Дополнително, статистички идентични резултати на губење на тежината беа забележани при земање на бупропион и други лекови за нејзино намалување, како што се сибутрамин, орлистат и диетилпропион. Сепак, и покрај изразеното намалување на телесната тежина, употребата на бупропион доведе до зголемување на инциденцата на хипертензија. Индикации за земање бупропион се депресија поради дебелина и ситуација кога дебел пациент кој долго време пуши има намера да се откаже од пушењето.

Подолу е претставена проценка на ефикасноста на комбинацијата на бупропион со зонисамид и бупропион со налтрексон.

Лекови кои ја намалуваат апсорпцијата на хранливи материи

Орлистат- првиот и денес единствен лек со периферно дејство што се користи во клиничката пракса за третман на дебелина од 1998 година. Орлистат е синтетички дериват на липстатин, отпаден производ од мувлосана габа Streptomyces toxicini, кој ги инхибира гастричните и панкреасните липази. Гастроинтестиналните липази се клучни ензими вклучени во хидролизата на триглицеридите во исхраната, ослободувајќи масни киселини и моноглицериди, кои потоа се апсорбираат преку цревната слузница. Поради структурната сличност на орлистат со триглицеридите, лекот комуницира со активното место на ензимот, ковалентно врзувајќи се за неговиот остаток од серин. Врзувањето е полека реверзибилно, но под физиолошки услови инхибиторниот ефект на лекот за време на минување низ гастроинтестиналниот тракт (ГИТ) останува непроменет. Како резултат на тоа, околу една третина од триглицеридите во храната не се вари или апсорбираат, што ви овозможува да создадете дополнителен калориски дефицит во споредба само со диетата. Сепак, орлистат не влијае на метаболизмот на јаглени хидрати, протеини и фосфолипиди. Така, орлистат има локален механизам на дејство кој е ограничен на гастроинтестиналниот тракт. Помалку од 1% од орлистат кој влегува во гастроинтестиналниот тракт се апсорбира, така што нема системски ефект врз липазите. Околу 97% од администрираната доза на лекот се излачува со измет, каде што 87% беше орлистат непроменет. Ефективноста на орлистат е оптимална кога се зема за време или во рок од 1 час по оброк кој содржи помалку од 30% калории од масти. Орлистат се зема 3 пати на ден, 120 mg со оброци или во рок од 1 час после тоа.

Ефективноста на орлистат во намалувањето на телесната тежина е докажана во голем број рандомизирани клинички испитувања. Студијата на Сјостром и соработниците на 743 дебели пациенти која ја испитувала ефикасноста на орлистат открила губење на тежината и последователно одржување на тежината. Истражувањата покажаа дека со употребата на орлистат, не само што има општо намалување на масата на масното ткиво, туку и намалување на масата на висцерално-абдоминална маст. Ова помага да се зголеми чувствителноста на инсулин и да се намали хиперинсулинемијата, која е моќна превенција од развојот на дијабетес тип 2. Во 4-годишната, двојно слепа, плацебо-контролирана XEDOS студија (XENical во превенцијата на дијабетес кај дебели субјекти), која опфати 3305 дебели пациенти (BMI ≥ 30 kg/m2) и нормални (79%) или оштетени (21 %) толеранција на гликоза, беше проучувана ефективноста на орлистат во комбинација со модификација на животниот стил во превенција на дијабетес тип 2. Докажаната комбинација на орлистат со модификација на животниот стил доведе до намалување на телесната тежина за 5,8 kg наспроти 3,0 kg во плацебо групата и значително намалување на ризикот од развој на дијабетес тип 2 (6,2 наспроти 9% во плацебо групата). Во исто време, кумулативната инциденца на дијабетес тип 2 во главната група беше 37,3% пониска отколку во контролната група. Во неколку двојно слепи, плацебо контролирани студии, времетраењето на употребата на орлистат беше 2 години. По 12 месеци третман, забележано е значително намалување на телесната тежина од 2,89 kg (приспособено за промени во телесната тежина во контролната група). Најголемото намалување на телесната тежина беше забележано во текот на првите 6 месеци од третманот, а потоа остана стабилно и помалку отколку во контролната група за време на понатамошната администрација на лекот.

Диетите со многу ниска енергија (VLED; 400-800 kcal/ден) со значителни количини на протеини може да предизвикаат значително губење на тежината на краток рок, но податоците за долгорочно одржување генерално се разочарувачки. Во овој поглед, многу е важно колку долго орлистат спречува зголемување на телесната тежина откако е на ONED кај пациенти со дебелина и метаболички фактори на ризик. Во клиничко испитување на пациенти чие основно губење на тежината е постигнато со ONED, рандомизирани да примаат орлистат или плацебо во текот на 3 години. Намалувањето на телесната тежина по 8 недели усогласеност со ONED беше 14,3 ± 2,0 kg во групата со орлистат и 14,5 ± 2,1 kg во плацебо групата. Зголемувањето на телесната тежина во текот на 36 месеци по завршувањето на ONED беше значително помало во групата со орлистат (4,6 ± 8,6 наспроти 7,0 ± 7,1 kg; стр.< 0,02). Поддержание массы тела сопровождалось существенным улучшением ряда метаболических параметров. Так, ретроспективный анализ показал, что лечение орлистатом приводило к снижению уровня триглицеридов и общего ХС в плазме крови, улучшению толерантности к глюкозе, снижению систолического и диастолического АД.

Третманот на дебелината кај децата и адолесцентите е сложена задача, промените во животниот стил во многу случаи не доведуваат до клинички значително намалување на телесната тежина, особено кај адолесцентите. Според експертите, не повеќе од 4-5% од децата можат да постигнат значително губење на тежината без фармаколошка поддршка. Затоа, во последните годиниСе спроведуваат и продолжуваат да се спроведуваат студии за ефикасноста и безбедноста на употребата на лекови во оваа возрасна група. Неколку студии ја процениле ефикасноста на орлистат кај адолесцентите. Во двојно слепа, плацебо-контролирана студија на 539 дебели адолесценти на возраст од 12-16 години, по 1 година од третманот, БМИ се намалил за 0,55 кг/м2 во групата со орлистат и се зголемил за 0,31 кг/м2 во плацебо групата. p = 0,001). Промената на обемот на половината беше следна: намалување во главната група и зголемување на плацебо групата. Меѓутоа, во друга двојно слепа, рандомизирана, плацебо-контролирана студија на 40 адолесценти, 6-месечниот орлистат немаше значаен ефект врз БМИ. Затоа, потребни се дополнителни истражувања во оваа насока.

Несаканите ефекти на орлистат се ограничени на гастроинтестинални симптоми и се јавуваат кај приближно 15-30% од пациентите. Несаканите ефекти на орлистат вклучуваат мрсен анален исцедок, мрсна столица, зголемено движење на дебелото црево, нагон за дефекација и надуеност. Типично, овие феномени се со благ или умерен карактер, нивната фреквенција се намалува како што се зголемува времетраењето на третманот, но во скоро 9% од случаите тие стануваат причина за прекин на орлистат. 7% од пациентите кои примале орлистат пријавиле симптоми на фекална инконтиненција, во споредба со 1% во плацебо групата. Употребата на орлистат може да ја наруши апсорпцијата на витамини растворливи во масти (А, Д, Е и К) и б-каротин, и затоа се препорачува профилактички витамински додатоци. Системските несакани реакции на орлистат се исклучително ретки поради недостаток на системска апсорпција.

Зголемениот внес на масти во дебелото црево ја зголеми загриженоста за зголемен ризик од рак на дебелото црево. Потребни се дополнителни истражувања во оваа насока. Дополнително, инхибиторите на липаза може да ја зголемат апсорпцијата на оксалатите и да го зголемат ризикот од нефролитијаза и бубрежна инсуфициенција.

Изгледите за терапија со лекови за дебелина

Прамлинтид- синтетички аналог на панкреасниот хормон амилин, првично синтетизиран како лек за третман на дијабетес тип 1 и тип 2. Во САД, лекот е одобрен за употреба како дополнителна терапија на инсулинот. Прамлинтид се администрира субкутано пред јадење. Лекот го потиснува производството на глукагон зависно од гликоза и примарно ги намалува гликемиските флуктуации после јадење. Последователно, беше воспоставена врска со намален апетит, внес на храна и брза ситост поврзана со гастроинтестиналниот мотилитет. Во моментов се проучува како потенцијален лек за третман на дебелина. 16-неделно рандомизирано клиничко испитување со зголемување на дозата покажа значително поголемо намалување на телесната тежина во групата прамлинтид од 240 mcg за 3,7% во споредба со плацебо (стр< 0,001); доля пациентов с уменьшением массы тела ≥ 5% составила 31% пациентов (p < 0,001) . В клиническом исследовании , включавшем 411 пациентов с ожирением, рандомизированных на прием прамлинтида (6 подгрупп в дозах 120, 240 и 360 мкг 2 и 3 раза в сутки) или плацебо в течение 4 мес, и далее продленном до 1 года. Уменьшение массы тела восстанавливалось в группе плацебо, но сохранялось во всех группах прамлинтида, кроме лиц, получавших препарат в дозе 120 мг 2 раза в сутки. Наиболее частым побочным эффектом была тошнота.

Пептидни аналози слични на глукагон

Во моментов, новите терапевтски пристапи во третманот на дебелината се исто така поврзани со модулирање на активноста на нивото на пептид сличен на глукагон (GLP-1) преку администрација на GLP-1 аналози и миметици (exenatide, liraglutide, CJC-1131). , развиен и одобрен за третман на дијабетес тип 2. Оваа класа на лекови се карактеризира со двоен механизам на дејство, имено ефект врз гастроинтестиналниот тракт и мозокот. Така, од гастроинтестиналниот тракт до мозокот се испраќаат сигнали кои го стимулираат лачењето на лептин, клучен посредник помеѓу масното ткиво и хипоталамо-хипофизниот систем, што доведува до намалување на апетитот, потрошувачката на енергија и брзината на празнење на желудникот. Студиите на животински модели и здрави волонтери покажаа дека GLP-1 е еден од важните регулатори на количината на консумирана храна, го зголемува чувството на ситост и го намалува чувството на глад. Главната придобивка од долготрајната употреба на лираглутид и егзенатид е намалување на гликираниот хемоглобин (HbA1C) и нивото на систолниот крвен притисок.

Лираглутид- аналог на човечки GLP-1, произведен со биотехнологија на рекомбинантна деоксирибонуклеинска киселина со користење на сој на Saccharomyces cerevisiae, кој има 97% хомологија со човечки GLP-1, кој ги врзува и активира GLP-1 рецепторите кај луѓето. Рецепторот GLP-1 служи како цел за мајчин GLP-1, ендогениот хормон инкретин, кој предизвикува стимулација на гликоза-зависната секреција на инсулин во б-клетките на панкреасот. Двојно слепа, плацебо-контролирана студија на 564 дебели пациенти со висок ризик од развој на дијабетес го спореди лираглутид со инхибиторот на липаза орлистат. Времетраењето на студијата беше 20 недели. Утврдено е дека дневен внес на лираглутид во доза од 1,2; 1,8; 2,4 и 3,0 mg резултираа со просечно намалување на телесната тежина од 4-8 kg (p = 0,003), 5,5; 6,3 и 7,2 кг (стр< 0,0001 для дозирований 1,8–3,0 мг) соответственно. При этом в группе плацебо уменьшение массы тела составило 2,8 кг, а в группе орлистата - 4,1 кг. Лечение лираглутидом в наиболее высокой дозе приводило к уменьшению массы тела на ≥ 5% у 75% пациентов и на ≥ 10% - у более 25% обследованных больных. Кроме того, выявлено благоприятное действие лираглутида на уровень ХС ЛПНП в плазме крови и систолическое АД. В целом отмечена хорошая переносимость лираглутида, в то же время 10% пациентов были исключены из исследования вследствие развития побочных действий. Побочные эффекты лираглутида отмечались в основном со стороны ЖКТ, и большинство из них были оценены как умеренные. Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе лираглутида были тошнота и рвота. Индивидуальная непереносимость отмечена у 20–50% пациентов, зависела от дозы препарата и проявлялась тошнотой. Ощущение подташнивания при приеме препарата наиболее часто отмечали в самом начале применения.

Ексенатиде синтетички пептид чија амино киселинска секвенца е 53% идентична со онаа на човечкиот хормон, GLP-1 инкретин, кој му овозможува на exenatide да дејствува како моќен агонист на GLP-1 рецепторите кај луѓето. Употребата на exenatide кај пациенти со дијабетес тип 2 и прекумерна тежина или дебелина, исто така, доведува до прогресивно и постојано намалување на телесната тежина. Во сите клинички студии, употребата на exenatide доведе до значително прогресивно намалување на телесната тежина на пациентите, што беше забележано по 2-4 недели од третманот кај повеќето пациенти со прекумерна тежина. Набљудуваниот ефект беше задржан во текот на 2-годишен период на третман во отворени студии, кои беа продолжение на плацебо-контролирани студии од фаза III. Утврдено е дозно зависно дејство на exenatide врз телесната тежина. Кај индивидуи кои целосно го завршиле 2-годишниот период на студирање, терапијата со егзенатид во доза од 10 mcg 2 пати на ден овозможила да се постигне намалување на телесната тежина за 1,6; 2,4 и 4,7 кг по 12; 30 и 104 недели од третманот, соодветно. Губење на тежината е забележано кај 81% од пациентите со дијабетес тип 2 кои примале exenatide 2 години, и покрај фактот што протоколот на студијата не бара конкретно диета или програма за вежбање.

Според резултатите од систематски преглед и мета-анализа, пациентите кои примале агонисти на рецепторот GLP-1 покажале позначително намалување на телесната тежина, како и нормализирање на крвниот притисок и нивото на холестерол, без оглед на присуството на дијабетес тип 2. Мета-анализата опфати 25 рандомизирани контролирани испитувања (вкупно 10.560 учесници) во кои пациентите примале GLP-1 агонисти (лираглутид или егзенатид) најмалку 20 недели. Намалување на телесната тежина е забележано кај пациенти без дијабетес (пондерирана средна разлика -3,2 kg; 95% CI -4,3 до -2,1) и со дијабетес (пондерирана средна разлика -2,8 kg; 95% CI -3,4 до -2,3). Покрај тоа, најголемото намалување на телесната тежина беше поврзано со повисоки дози на агонисти на GLP-1. Анализа на подгрупа на пациенти кои примаат exenatide двапати дневно (-2,8 kg; 95% CI -2,9 до -2,7 kg), exenatide еднаш неделно (-2,8 kg; 95% CI - 5,2 до -0,3 kg) или лираглутид (-2,2 kg; 95 % CI -3,5 до -0,9 kg), откри значително намалување на телесната тежина. Дополнителните анализи покажаа дека агонистите на GLP-1 го подобруваат систолниот и дијастолниот крвен притисок, нивото на холестерол и контролата на гликемијата. Авторите заклучија дека агонистите на GLP-1 кои се користат кај дебели пациенти, со или без дијабетес, водат до клинички значајни придобивки во однос на губење на тежината. Исто така, може да се забележи дополнителен позитивен ефект врз крвниот притисок и нивото на вкупниот холестерол.

Ефикасност таранабанта - инверзен агонист на канабиноидните CB 1 рецептори, кој го намалува апетитот и ја зголемува потрошувачката на енергија, е проучен кај дебели пациенти. Рандомизирано клиничко испитување покажа намалување на телесната тежина зависно од дозата во текот на 12 недели од земањето на лекот. Објавени се податоци од четири клинички испитувања во фаза III, од кои две ги проценуваа придобивките/ризиците од лекот во ниски и високи дози, а едно ја оценуваше ефикасноста на терапијата кај пациенти со дијабетес тип 2. По 1 година терапија со таранабант во доза од 0,5; 1 и 2 mg имаше намалување на телесната тежина во просек за 5,0; 5,2 и 6,4 kg, соодветно, во споредба со 1,4 kg во плацебо групата (сите стр.< 0,001) . Уменьшение массы тела на ≥ 5 и ≥ 10% достигнуто у большего количества пациентов в группах активной терапии по сравнению с плацебо (р < 0,001 для всех доз). Частота побочных эффектов в группах таранабанта была выше, чем в группе плацебо . В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании применялись более высокие дозы (2, 4 и 6 мг) в течение 104 нед. На основе анализа польза/риск терапия в дозе 6 мг была остановлена в течение 1-го года (пациенты с дозы 6 мг были переведены на 2 мг или плацебо) и в дозе 4 мг - в течение 2-го года (доза снижена с 4 до 2 мг). На 52 нед терапии среднее уменьшение массы тела составило 2,6; 6,6 и 8,1 кг соответственно в группах плацебо и таранабанта в дозе 2 и 4 мг (обе дозы р < 0,001 по сравнению с плацебо). У лиц, полностью завершивших 2-летний период лечения, изменения массы тела по сравнению с исходными данными были следующими: –1,4; –6,4 и –7,6 кг соответственно в группах плацебо и таранабанта в дозе 2 и 4 мг (обе дозы р < 0,001 по сравнению с плацебо). Продемонстрировано, что побочные эффекты значительно повышаются с увеличением дозы, особенно психические нарушения (депрессия, депрессивное настроение, тревога, суицидальные мысли, гнев и агрессия) . Таким образом, данные III фазы исследования показали, что и эффективность, и побочные эффекты ассоциировались с дозированием препарата, причем высокие дозы были более эффективны, но и побочных эффектов было больше. Эти данные послужили основой для прекращения клинических испытаний таранабанта для лечения ожирения.

Лоркасерин- моќен и селективен агонист на серотонин 5-HT 2C рецепторисо голем број својства слични на фенфлурамин, делувајќи на рецепторите на серотонин 5-HT 2B и поврзани со срцеви мани. Клиничките студии покажаа значителна ефикасност на лоркасерин во намалувањето на телесната тежина во споредба со плацебо, заедно со добар безбедносен профил. Во две фази III клинички испитувања, BLOOM (Модификација на однесувањето и Lorcaserin за управување со прекумерна тежина и дебелина) и BLOSSOM (Модификација на однесувањето и Лоркасерин втора студија за управување со дебелината), 6380 пациенти со БМИ од 27-45 kg/m2 беа рандомизирани за да добијат 10 мг лоркасерин 2 пати на ден или плацебо. Времетраењето на студијата беше 52 недели. Поголемо намалување на телесната тежина беше докажано со терапија со лоркасерин во споредба со плацебо. Анализата на здружените податоци од студиите покажа дека на 52 недели од терапијата има намалување на телесната тежина од 5,8% во групата која користела лоркасерин и 2,5% во плацебо групата (стр< 0,0001) . В исследовании BLOOM среднее уменьшение массы тела через 1 год терапии составило 5,8 ± 0,2 кг в основной группе и 2,2 ± 0,1 кг в группе плацебо (p < 0,001) и удерживалось в течение 2 лет у 67,9% пациентов основной группы и 50,3% группы плацебо (р < 0,001). Уменьшение массы тела достигало более 5% от исходного уровня у 47,1 и 22,6% пациентов основной группы и плацебо соответственно . Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, головокружение и тошнота, существенно не отличавшиеся между группами.

Во 2010 година, лекот беше отфрлен од ФДА поради загриженост за безбедноста, особено, туморите беа снимени за време на експериментите на животински модели. Сепак, според новите податоци, ризикот од рак кај поединци кои го користат лекот е занемарлив. Но, ризикот од развој на хипертензија и други несакани реакции од кардиоваскуларниот систем останува. Во мај 2012 година, панел на ФДА препорача одобрување на лекот за слабеење лоркасерин, и покрај постојаната загриженост за кардиоваскуларната безбедност на лекот. Доколку ФДА го одобри лекот, тоа ќе биде првиот нов лек за слабеење достапен на американскиот пазар во последните 10 години.

Тезофензин- инхибитор на невронското повторно земање на медијаторите на серотонин, допамин и норепинефрин во мозочните структури одговорни за апетитот. Неговиот ефект се постигнува со потиснување на чувството на глад и брза ситост при јадење. Тезофензин првично беше развиен за лекување на Паркинсонова и Алцхајмерова болест, но студијата ја утврди способноста на лекот да ја намали телесната тежина. Покрај тоа, овој ефект беше зависен од дозата. Така, просечната промена на телесната тежина кај дебели пациенти за време на 14-неделна терапија со тезофензин во доза од 0,125; 0,25; 0,5 и 1,0 mg беше 2,1; 8.2; 14,1 и 20,9% соодветно. Севкупно, 32,1% од пациентите доживеале најмалку 5% намалување на телесната тежина за време на терапијата со тезофензин (стр< 0,001 в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг по сравнению с плацебо). Из нежелательных явлений отмечено увеличение ЧСС с повышением дозы препарата. Изменений АД в основной группе не выявлено. Еще одним доказательством было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование , включавшее 203 пациента с ожирением, средняя масса тела которых составляла чуть более 100 кг. Всем больным назначалась диета, а также прием тезофензина в одной из 3-х дозирований либо плацебо. Период наблюдения составил 6 мес. У пациентов, принимавших тезофензин в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг, отмечалось уменьшение массы тела соответственно на 6,7; 11,3 и 12,8 кг, что достоверно превышало данные группы плацебо (p < 0,0001). Доля больных, достигших уменьшения массы тела на ≥ 5 кг составила 59, 87 и 91% на фоне терапии тезофензином в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг соответственно по сравнению с 29% в контрольной группе. Применение тезофензина сопровождалось существенным увеличением ЧСС во всех исследуемых группах, а в группе лиц, получавших наиболее высокую дозу препарата, - повышением АД и высокой частотой изменения настроения . В связи с этим в III фазе клинических испытаний, согласованной с FDA, изучается эффективность и безопасность тезофензина в двух дозах 0,5 и 0,25 мг.

Цетилстат- инхибитор на панкреасната липаза, ензим кој ги разградува триглицеридите во цревата. Инактивираните ензими не се способни да ги хидролизираат триглицеридите на маснотиите во исхраната во апсорпбилни слободни масни киселини и моноглицериди. Овој лек е сличен на орлистат одобрен од FDA, но поради неговата различна молекуларна структура, се очекува подобро да се толерира и да има помалку несакани ефекти. Клиничките испитувања во фаза I кај дебели пациенти беа завршени во 2006 година. Третманот со цетилстат во 3 дози (60, 120 и 240 mg) за 12 недели резултираше со значително поголемо губење на тежината отколку во плацебо групата. Дополнително, процентот на пациенти кои постигнале најмалку 5% намалување на почетната телесна тежина бил поголем во сите 3 групи на третмани отколку во плацебо групата. Во клиничкото испитување фаза II беа вклучени 612 дебели пациенти со дијабетес, рандомизирани да примаат цетилстат или плацебо. Времетраењето на студијата беше 12 недели. Беше докажано дека третманот со цетилстат во доза од 80 и 120 mg доведе до значително намалување на телесната тежина во споредба со плацебо (3,85 и 4,32 наспроти 2,86 kg, соодветно). Во исто време, намалувањето на телесната тежина беше слично на резултатите од терапијата со орлистат (3,78 кг). Цетилистат беше добро толериран и имаше помала инциденца на откажување од лекот поради несакани ефекти. Така, бројот на негативни ефекти врз гастроинтестиналниот тракт беше 12% за орлистат и 1-3% за цетилстат. Сепак, причините за овие разлики се нејасни. Фаза III клинички испитувања на celestate во моментов се во тек во Јапонија.

Налтрексон- антагонист со долго дејство на опиоидните рецептори со висок афинитет за вториот. Лекот се користи за лекување на зависност од опиоиди и алкохол, меѓутоа, во групата за третман за време на терапијата, забележано е намалување на потрошувачката на храна, што доведе до намалување на телесната тежина. Се претпоставува дека опиоидните рецептори во централниот нервен систем се поврзани со активирањето на однесувањето во исхраната. Експериментално е утврдено дека администрацијата на налоксон кај стаорци доведува до краткорочно намалување на потрошувачката на храна преку блокада на б-ендорфин. Во клиничките студии со употреба на налтрексон (аналог на налоксон), беа забележани диференцијални ефекти врз губењето на тежината кај лица со прекумерна и недоволна тежина.

Комбинирана терапија

Комбинација на бупропион/налтрексон(двата лека со продолжено ослободување на активната супстанција (одржливо ослободување - SR) - лек Contrave). Овој лек беше воведен откако беше откриено дека налтрексонот ја блокира б-ендорфин-посредуваната инхибиција на проопиомеланокортин (POMC), прохормон кој го поддржува лачењето на а-меланоцит-стимулирачкиот хормон (a-MSH), додека бупропионот (преку допаминските рецептори) го активира POMC неврони и го подобрува лачењето на анорексигениот невропептид a-MSH во хипоталамусот. Комбинацијата на бупропион и налтрексон делува на процесите на мотивација за јадење (допамински ефект) и задоволството/вкусноста на храната (опиоиден ефект). Клиничката студија која ја оценуваше ефикасноста на различни дози на комбинацијата налтрексон/бупропион покажа дека зголемувањето на дозата на налтрексон не доведе до поголемо губење на тежината. Сепак, во текот на 24 недели од терапијата, намалувањето на телесната тежина беше задржано. Беше докажано дека комбинираната терапија со налтрексон СР/бупропион СР во тек на 24 недели резултираше со значително подобрување на симптомите на депресија, губење на тежината и подобрена контрола на исхраната кај жени со прекумерна тежина и дебели жени со депресија.

Рандомизираната контролирана студија COR-1 (Contrave Obesity Research 1) опфати 1742 пациенти со БМИ од 30-45 kg/m2 и блага дебелина или BMI од 27-45 kg/m2 и висок LDL холестерол или висок крвен притисок. Во согласност со дизајнот на студијата, на пациентите им беше препишана нискокалорична диета и вежбање и 1 од 3 режими на третман:

1) налтрексон со продолжено ослободување на активната супстанција SR во доза од 32 mg/ден + бупропион SR во доза од 360 mg/ден во една таблета со фиксни дози на лекови (група NB32);

2) налтрексон SR во доза од 16 mg/ден + бупропион SR 360 mg/ден во една таблета со фиксни дози на лекови (група NB16);

3) плацебо група.

Времетраењето на студијата беше 56 недели. Просечната телесна тежина на пациентите пред студијата била околу 100 kg (220 lb). По третманот, забележано е намалување на телесната тежина од 1,4 kg во плацебо групата, 4,9 kg во групата NB16 и 6,1 kg во групата NB32. Процентот на пациенти кои постигнале губење на тежината од 5% или повеќе исто така бил различен за секоја група: 48% во групата NB32, 39% во групата NB16 и 16% во плацебо групата. Поголемиот дел од пациентите во групата NB32 (25%) и NB16 групата (20%) изгубиле повеќе од 10% од нивната телесна тежина во споредба со плацебо групата (7%). Во исто време, намалувањето на телесната тежина од 5 на 10% придонесе за подобра контрола на нивото на гликоза во крвната плазма, намалување на нивото на холестерол во крвната плазма и ризик од развој на хипертензија.

Двојно слепа, плацебо контролирана студија за COR-дијабетес опфати 505 пациенти со прекумерна тежина или дебели со дијабетес тип 2 (ниво на HbA 1C од 7 до 10%, просечно 8%) рандомизирани на комбинирана терапија со налтрексон SR 360 mg или плацебо. Времетраењето на студијата беше 56 недели. Имаше значително намалување на телесната тежина во групата со комбинирана терапија со налтрексон/бупропион (5 наспроти 1,8%, стр.< 0,001). При этом уменьшение массы тела ≥ 5% отмечено у 44,5% пациентов в основной группе по сравнению с 18,9% в группе плацебо. Показано улучшение контроля гликемии в группе комбинированной терапии по сравнению с группой плацебо. При этом целевой уровень HbA1C < 7% достигнут более чем у 44% пациентов в группе комбинированной терапии по сравнению с 26% в группе плацебо (p < 0,001). Авторы заключили, что в целом изучаемая комбинация препаратов хорошо переносилась. Наиболее частым побочным эффектом была тошнота.

Меѓутоа, во февруари 2011 година, ФДА ја суспендираше продажбата на лекот, објаснувајќи ја оваа одлука со потребата од дополнително истражување за неговите несакани ефекти.

Комбинација на бупропион/зонисамид. Комбинацијата на бупропион со антиепилептичниот лек зонисамид беше евалуирана во три клинички испитувања во фаза II. Зонисамид има повеќекомпонентен механизам на дејство: има инхибиторен ефект врз напонските канали на натриум и калциумовите канали од типот Т, го подобрува ослободувањето на гама-аминобутерна киселина и го инхибира ослободувањето на глутамат. Постои тенденција за губење на тежината со третман со зонисамид. Во рандомизирано клиничко испитување, пациентите кои примале комбинирана терапија со бупропион и зонисамид во текот на 24 недели доживеале поголемо губење на тежината (9,2%) од оние во групите за монотерапија со бупропион, зонисамид и плацебо (6,6%, 3,6% и 0,4). % соодветно). Слични резултати беа добиени во рандомизирано, отворено испитување. Најчести несакани ефекти биле главоболка, гадење и несоница. Имаше поголемо намалување на телесната тежина за време на комбинирана терапија со бупропион/зонисамид отколку со комбинирана терапија со бупропион/налтрексон во истиот период на набљудување.

Комбинирана терапија со фентермин и фенфлурамин. 28-неделно рандомизирано клиничко испитување кое ја оценуваше ефикасноста на оваа комбинација кај дебели пациенти откри значително намалување на телесната тежина во споредба со плацебо (15,5 наспроти 4,9%, стр.< 0,001). Однако в 1997 г. фенфлюрамин был отозван с рынка США в связи с появлением данных о формировании легочной гипертензии и клапанных пороков сердца на фоне применения указанным препаратом .

Комбинација фентермин/топирамат. Топирамат е агонист на гама-аминобутерна киселина и е антиепилептичен лек тестиран како монотерапија за губење на тежината. Намалувањето на апетитот предизвикано од оваа дрога се смета дека е поврзано со рецепторите на глутамат од подтипот на каинат/АМПК, натриумовите канали на напон и активноста на гама-аминобутерната киселина. Сепак, не е познат точниот механизам на дејство на топирамат при губење на тежината. Голем број рандомизирани клинички испитувања покажаа дека, во споредба со плацебо, монотерапијата со топирамат резултираше со значително намалување на телесната тежина во текот на периодот на студијата. Загриженоста за несаканите ефекти на ЦНС и периферниот нервен систем доведе до фаза III на испитувања на топирамат, кои беа прекинати поради високата инциденца на несакани дејства. Претпоставките за подобра подносливост на топирамат со продолжено ослободување не беа потврдени.

Постојат докази дека комбинацијата на топирамат со контролирано ослободување и фентермин со мала доза е ефикасна во третманот на дебелината. Во рандомизирано клиничко испитување, 28-неделната терапија со комбинацијата фентермин/топирамат резултираше со намалување на телесната тежина за 9,2% во споредба со 6,4% само за топирамат, фентермин и плацебо; 6,1 и 1,7% соодветно. Евалуацијата на подносливоста и безбедноста на комбинираната терапија (студии EQUATE, EQUIP, CONQUER) овозможи да се утврдат несакани ефекти како што се зголемен пулс, ментални нарушувања (депресија, самоубиствени мисли, нарушена меморија и концентрација), како и вродени аномалии. Врз основа на податоците за подносливост и безбедност, во есента 2010 година, ФДА го одби одобрувањето на комбинацијата на психостимуланс фентермин и антиконвулзивниот топирамат (Qnexa).

Комбинации на прамлинтид. Неврохормоналната контрола на телесната тежина вклучува сложена интеракција помеѓу лептин и амилин. Експериментално беше утврдено дека кај дебели глодари, третманот со амилин и лептин бил придружен со значително намалување на телесната тежина поради намалување на масата на масното ткиво. Овие податоци послужија како основа за појава на нов комбиниран лек, вклучувајќи прамлинтид (аналог на природниот хормон амилин) и метрелептин (аналог на човечкиот хормон лептин), синтетизиран од адипоцити, важен регулатор на енергетскиот метаболизам вклучен во контрола на телесната тежина. Мали клинички студии покажаа дека комбинираната терапија на прамлинтид со метрелептин била поефикасна во намалувањето на телесната тежина отколку монотерапијата со која било самостојно. Така, по 20 недели од третманот, намалувањето на телесната тежина за време на комбинираната терапија со прамлинтид/метрелептин беше 12,7 ± 0,9% во споредба со 8,4 ± 0,9% во групата прамлинтид (стр.< 0,001) и 8,2 ± 1,3% в группе метрелептина (p < 0,01) . Поэтому комбинацию прамлинтида с метрелептином стали рассматривать как новый интегрированный нейрогормональный подход в фармакотерапии ожирения. Однако в августе 2011 г. на этапе II фазы клинических испытаний было объявлено о прекращении испытаний комбинированного препарата прамлинтид/метрелептин для лечения ожирения.

Постојат клинички податоци кои ги проценуваат ефектите на прамлинтид во комбинација со сибутрамин и фентермин. Во отворена студија која опфати дебели пациенти, намалувањето на телесната тежина за време на 24-неделна комбинирана терапија на прамлинтид со сибутрамин беше 11,1 ± 1,1%, во групата која примаше прамлинтид со фентермин - 11,3 ± 0,9%, монотерапија со прамлинтид - 3,7 ± 0,7%. и 2,2 ± 0,7% во плацебо групата (стр< 0,001). Общими побочными эффектами комбинированной терапии были тошнота и учащенное сердцебиение. Отмечено значительное повышение ЧСС и АД на фоне комбинированной терапии прамлинтид/сибутрамин (3,1 ± 1,2 уд./мин, p < 0,05; 2,7 ± 0,9 мм рт. ст., p < 0,01) и прамлинтид/­фентермин (4,5 ± 1,3 уд./мин, p < 0,01; 3,5 ± 1,2 мм рт. ст., p < 0,001). В настоящее время изучается эффективность комбинированной терапии прамлинтидом с агонистом рецепторов ГПП-1 - эксе­натидом для лечения ожирения у пациентов с СД и без этого заболевания .

Заклучок

Како и многу други здравствени проблеми на национално и глобално ниво, превенцијата и лекувањето на дебелината се далеку од решени, што е детерминирано како од многу почетни фактори и состојби, така и од повеќекомпонентната природа на самата задача. Основата на лекувањето е строго придржување кон животниот стил, зголемена физичка активност и промени во навиките во исхраната. Иако анорексигенските лекови се главните фармакотерапевтски агенси за третман на дебелината, мора да се запомни дека механизмот на дејство на овие лекови често доведува до потенцијално негативни несакани ефекти. Кога се планира терапија со лекови, таа треба да се заснова на индивидуална проценка на пациентот за придобивките/ризиците од употребата на анорексигени лекови. Во моментов, само орлистат е одобрен за долготраен третман на дебелината. Во исто време, приоритет е развојот на нови лекови кои влијаат на различни нарушувања во системот на регулирање на енергетскиот метаболизам и овозможуваат не само да се намали телесната тежина, туку и да се спротивстави на развојот на релапси на болеста.

Списокот на референци е во редакцијата.

Историјата на блокаторите на опијатните рецептори датира од средината на 20 век, кога биле синтетизирани првите алилни деривати на деривати на опиум. Како резултат на експериментални тестови на добиените соединенија, се покажа дека замената на метил групата кај азотен атом на јадрото на морфинан (сл. 1) со помасивни јаглеводородни радикали е придружена со значително зголемување на афинитетот (афинитет ) на таква модифицирана молекула за опијатни рецептори на мозокот.

Ориз. 1.Замена на метил групата (-CH 3) во азотен атом на морфинанското јадро на опиоидите со јаглеводородни радикали (-R 3)

Познато е дека за нормално поминување на нервниот импулс низ синапсата, неопходно е молекулите на лигандите (супстанции способни за интеракција со соодветните рецептори, во овој случај опиоиди), по интеракција со рецепторите на постсинаптичката мембрана. брзо отстранети од синаптичката пукнатина или ензимски уништени во неа со цел да се ослободи простор за нивната следна серија. Зголемениот афинитет на овие модифицирани опиоиди доведе до фактот дека тие останаа подолго од вообичаеното кај рецепторите за опијати, беа отстранети од синаптичката пукнатина побавно и, следствено, го нарушија преносот на нервните импулси во синапсите на ендогениот опиоиден систем, кои се поврзано со контролата на перцепцијата на стимули за болка и формирање на емоции. Така, синтетизираните соединенија се здобија со својства на антагонисти на опиум.

Во процесот на хемиска трансформација на „чисти“ агонисти на опиум (наркотици) се добиваа супстанци со средно својства, т.н. агонисти-антагонисти, како и „чисти“ антагонисти на опиум, кои треба да се сметаат за пример за класична транзиција на количината (афинитет кон рецепторите) во квалитет (агонизам-антагонизам, сл. 2). Покрај тоа, само „чистите“ опијатни антагонисти, имено налоксон и налтрексон, со право можат да се наречат блокатори на опијатните рецептори.

Ориз. 2.Промени во својствата на опиоидите (од агонистички во антагонистички) како што се зголемува нивниот афинитет за рецепторите за опијати

Повеќе од половина век клиничка употреба на блокатори на опијатни рецептори, светската медицинска заедница ги помина сите фази на добро познатата еволуција на ставовите за секој нов лек: „ентузијазам → разочарување → заслужено место во секојдневната практика“. Најјасната идеја за оваа еволуција ја дава динамиката на бројот на публикации посветени на блокаторите на рецепторите на опијати во медицинските списанија ширум светот (сл. 3), според информацискиот систем на Националната медицинска библиотека на Обединетите нации Држави на Америка „MedLine“.

Ориз. 3.Динамика на бројот на публикации што ги содржат зборовите „налоксон“ или „налтрексон“ во насловот според резултатите од пребарувањето во информацискиот систем MedLine

Јасно е забележливо дека врвот на интересот за налоксон помина во 80-тите години на 20 век, додека бројот на публикации посветени на проучувањето на налтрексонот континуирано се зголемува во последните триесет и пет години, т.е. од моментот на неговото синтеза до сегашноста.

Областите на клиничка употреба на налоксон и налтрексон се одредуваат според карактеристиките на нивната фармакокинетика.

Налоксон е лек со кратко дејство. Неговиот полуживот од телото се мери во десетици минути, а поради интензивната биотрансформација во црниот дроб, лекот е неефикасен кога се зема орално, па затоа се препишува исклучиво парентерално (интрамускулно или интравенозно).

За разлика од налоксон, налтрексонот е ефикасен кога се зема орално. Со овој начин на администрација, неговиот ефект започнува во рок од 1-2 часа и трае до 24-48 часа. Ваквиот долготраен ефект кога се зема орално се должи на фактот дека главниот метаболит на налтрексон - 6-бета-налтрексол - исто така има својства на блокатор на опијатни рецептори, додека неговиот полуживот (околу 13 часа) е приближно 3 пати подолго од полуживотот на самиот налтрексон (околу 4 часа).

Поради овие околности, налоксонот се користи главно за третман на акутно труење со опиоиди, а налтрексонот се користи како дел од комплексната антирелапсна терапија за состојби на зависност. Сепак, овој дел од „сферите на влијание“, како што ќе биде прикажан подолу, е многу условен.

Налоксон во дијагноза и третман на состојби на опиоидна зависност

Третманот на акутно труење не е единствената област на примена на налоксон. На пример, налоксон се користи за да се утврди присуството и сериозноста на зависноста од опиоиди. Поради можни болни симптоми на повлекување кај пациентот, налоксон се користи за оваа индикација, главно во случај на несвесен пациент. Во овој случај, истовремено може да се постигнат дијагностички цели (одредување на видот на психоактивна супстанција што предизвика кома) и терапевтски цели (итна помош) на препишување на овој лек. Дополнително, се прави тест за налоксон пред да се започне долгорочен антирецидив третман со налтрексон.

Налоксон во доза од 0,2-0,4 mg се администрира интравенски во тек на 5 минути, субкутано или интрамускулно, по што пациентот внимателно се набљудува, обидувајќи се да открие рани знацисиндром на повлекување: проширени зеници, тахипнеа, лакримација, ринореја и потење. Доколку нема одговор на налоксон во рок од 15-30 минути, лекот повторно се администрира интравенски во доза од 0,4 mg или субкутано во доза од 0,4-0,8 mg и пациентот повторно се следи. Ако нема одговор на налоксон при повторна администрација, ова укажува на отсуство на физичка зависност од опиоиди во времето на оваа студија. Треба да се запомни дека тестот за налоксон може да биде негативен, вклучително и кај пациенти со зависност од опијати кои се во ремисија.

Конвенционални (орални) дозирани форми на налтрексон во клиничката пракса

Налтрексон е еден од ретките лекови што првично беше создаден за лекување на зависност од опиоиди. Лекот има висок афинитет кон μ-опиоидните рецептори, се зема орално и нема психоактивни својства, што го минимизира ризикот од злоупотреба.

Третманот на опиоидната зависност со налтрексон започнува веднаш по завршувањето на детоксикацијата и тестот за налоксон (види погоре) во дози од 50 mg - за дневна орална администрација, 100 mg - за орална администрација секој втор ден, или 150 mg - за орална администрација на секои 2 денови .

Налтрексонот добро се поднесува од пациентите. Литературата ја забележува неговата способност да има умерен стимулирачки ефект врз пациентите зависни од опиоиди и да има корисен ефект врз нарушувањата на абуличниот и астеничниот опсег. Меѓутоа, кај некои пациенти, за време на периодот на адаптација на налтрексон, нивото на анксиозност се зголемува и раздразливоста се зголемува. Појавата на дисфорични реакции при повторна администрација на налоксон се смета како маркер за нецелосен третман на синдромот на повлекување. Инциденцата на други несакани ефекти (гадење, абдоминална болка и главоболка) е релативно мала. Најсериозниот несакан ефект е хепатотоксичниот ефект на налтрексон, кој сепак се забележува само кога се користат многу високи дози (1400-2100 mg неделно).

Треба да се напомене дека налтрексон беше официјално одобрен во САД како третман за зависност од опиум врз основа на податоците за неговите фармаколошки својства и во отсуство на директни убедливи докази за неговата клиничка ефикасност. Главниот проблем што ја ограничува ефикасноста на налтрексон е ниската усогласеност и високите стапки на релапс по прекинот на неговата употреба. Употребата на специјална награда за земање на лекот, употребата на налтрексон во комбинација со психотерапија и советување, семејна терапија, како и во ситуации на контрола врз пациентот од страна на органите на прогонот (условно ослободен) значително ја зголеми усогласеноста и ефективноста на терапија со налтрексон.

Сепак, улогата на налтрексон во лекувањето на состојбите на зависност не е ограничена само на зависноста од опиоиди. И покрај фактот дека етанолот, за разлика од опиоидите, самиот не комуницира со рецепторите за опијати, неговата употреба во клиниките за зависност од алкохол е патогенетски оправдана. Прилично голем број експериментални студии покажаа дека ендогениот опиоиден систем е тесно поврзан со допаминергичниот систем и, заедно со вториот, е директно вклучен во формирањето на зависност од алкохол. Заклучокот е дека кога алкохолот влегува во телото, под дејство на алкохол дехидрогеназа, се распаѓа на голем број метаболити, од кои главен е ацеталдехид. Во исто време, алкохолот предизвикува ослободување на слободен допамин од депото. Како резултат на кондензација на ацеталдехид и допамин, се формираат голем број ендогени соединенија со непептидна структура: тетрахидропапавералин, салсолинол, тетрахидро-β-карболин. Овие производи на кондензација на алкохол и допамин се способни за интеракција со опијатните рецептори во мозокот и на тој начин покажуваат својства слични на морфиум. Според современите идеи, затоа налтрексонот, како блокатор на опијатните рецептори, ги намалува еуфоричните и зајакнувачки ефекти на етанолот.

Спроведени се значителен број двојно слепи, рандомизирани, плацебо-контролирани клинички студии за ефикасноста на лекот во зависност од алкохол, чии податоци се двосмислени. Одредена недоследност во резултатите е поврзана со релативно краткиот период на истражување (12 недели). Но, дури и подолгите (иако мали) студии не даваат доволно јасност за конечното решение на прашањето. Повеќето автори сè уште забележуваат мало зголемување на случаите на целосна апстиненција за време на лекувањето со лекови или, во секој случај, намалување на бројот на релапси по дефекти (единечна консумација на алкохол), како и намалување на количината на алкохол консумирана кај луѓе кои продолжи да го пие. Резултатите од цитираните студии ја покажуваат важноста од комбинирање на налтрексон терапија со редовно советување на пациентите и со когнитивно-бихејвиорална (или друга) психотерапија. Заедно со широко распространетиот „американски метод“ на континуиран третман со налтрексон, постои метод на фински научници заснован на теоријата на истребување на И.П. Павлов. Според оваа техника, пациентот зема налтрексон само неколку часа пред предвидената употреба на алкохол. Авторите веруваат дека во овие случаи, налтрексонот го блокира еуфоригенскиот ефект на алкохолот и постепено го „гасне“ неговиот зајакнувачки ефект, што пак ја намалува фреквенцијата на внесување алкохол и неговата количина кога се консумира. Надвор од ситуации кои вклучуваат консумирање алкохол, пациентот, според оваа техника, не зема налтрексон.

Како и во третманот на зависност од опијати, налтрексон се препишува орално еднаш дневно за зависници од алкохол во доза од 50 mg (иако некои податоци укажуваат на потребата од земање најмалку 100 mg на ден). Постојат докази дека во третманот на зависност од алкохол, налтрексонот е ефикасен само кога нивото на усогласеност е најмалку 70-90% (дневната употреба се смета за 100% усогласеност). Покрај тоа, неодамна беше докажано дека овој лек е најефективен кај пациенти со одреден подтип на опијатни μ-рецептори, што се одредува со генетска анализа на алели на соодветните гени кои го кодираат овој рецептор.

Во моментов, се спроведуваат студии за таканаречената комбинирана терапија (на пример, фармакотерапија и бихејвиорална психотерапија) за зависност од алкохол, што овозможува да се разјаснат можностите на фармакотерапијата воопшто, како и разни комбинации на лекови. Така, во двојно слепа, рандомизирана, плацебо-контролирана студија која траеше 4 години и опфати 1.383 пациенти со зависност од алкохол, беше испитана ефективноста на налтрексон, акампросат, стандардна когнитивна бихејвиорална терапија (КБТ) и комбинации. Налтрексонот е поефикасен од плацебо само во отсуство на КБТ. Во случајот со КБТ, сите други лекови и нивните комбинации не се разликуваа по ефективноста едни од други, очигледно поради фактот што КБТ го „засени“ ефектот на лековите. Во исто време, налтрексонот го намали ризикот од обилно пиење во споредба со плацебо, ја намали патолошката желба за алкохол, а исто така го намали и бројот на денови на обилно пиење. Квалитетот на животот на пациентите кои примаат КБТ беше подобар од оној на сите други опции за третман.

Постојат докази дека налтрексонот може да биде ефикасен и за други зависности, имено, зависност од никотин и зависност од γ-хидроксибутерна киселина (GHB). Налтрексонот е исто така познат по тоа што дава олеснување за оние кои страдаат од клептоманија.

Треба да се забележи дека потенцијалната употреба на налтрексон не е ограничена на состојби на зависност. Активно се проучуваат можностите за лекување на девијантна хиперсексуалност кај адолесцентите, мултиплекс склероза и аутизам со налтрексон.

Продолжен налтрексон како средство за решавање на проблемите со усогласеноста. Вивитрол

Како што веќе беше споменато, главната причина за намалувањето на ефективноста на третманот на состојбите на зависност со налтрексон е ниската усогласеност и високата стапка на релапс на болеста по прекинот на лекот. Три независни студии спроведени во 2000, 2001 и 2002 година, соодветно (Слика 4), покажаа дека бројот на пациенти кои остануваат на нивниот пропишан орален налтрексон брзо се намалува со текот на времето. Покрај тоа, околу 50% од вкупниот број на пациенти на кои им бил препишан налтрексон никогаш не го продолжуваат својот рецепт, и покрај тоа што лекот се обезбедува бесплатно.

Ориз. 4.Динамика на пациенти кои престануваат да земаат таблети налтрексон користејќи го примерот на зависници од алкохол [цит. од Харис К. М. и сор. // Психијатриски услуги. - 2004. - Ред. 55. - стр. 221]

Еден од методите за зголемување на усогласеноста е употребата на депо форми на налтрексон, кои не бараат дневна администрација на лекот.

Пример за таква депо форма е налтрексон во форма на таблети за имплантација (Prodetoxone), произведен во Русија, кој е комбинација на налтрексон во доза од 1000 mg и триамцинолон за да се спречи воспаление на местото на имплантација.

Сепак, имплантација на цврста дозирна форма е, иако мала, операција која бара соодветни услови и квалификуван персонал.

Многу попогодни за ракување се течните медицински депо форми кои овозможуваат конвенционална администрација на инјектирање.

Денес, најчестата инекции депо форма на налтрексон е лекот Вивитрол. Една вијала со вивитрол содржи 380 mg налтрексон во форма на микросфери (приближно 100 микрони во дијаметар). Микросферите се полимерна полилактидеко-гликолид (PLG) матрица која полека се апсорбира во мускулното ткиво со активен лек вграден во него. По администрацијата на Вивитрол, налтрексонот се ослободува од микросферите, достигнувајќи максимални концентрации во рок од 3 дена (Слика 5). Последователно, поради дифузија и ресорпција на полимерната матрица, налтрексонот се ослободува повеќе од 30 дена.

Ориз. 5.Динамика на концентрацијата на налтрексон во крвната плазма на пациентот кога се зема орално и кога се администрира Вивитрол [цит. според Dunbar J. L. et al. // Алкохолизам, клинички и експериментални истражувања. - 2006. - Ред. 30, бр. 3. - стр. 480–490]

Поради фактот што концентрацијата на лекот во крвната плазма останува речиси константна во текот на подолг временски период, фармаколошките ефекти на Вивитрол значително се разликуваат од оние на оралната форма на налтрексон. Ефективноста на лекот за третман на зависност од алкохол во постигнување и стабилизирање на ремисија е докажана во двојно слепи рандомизирани студии. Се покажа дека по шест месеци комбинирана психосоцијална терапија со Вивитрол, бројот на „пијани“ денови се намалил за 22,8 пати во споредба со почетното ниво и бил за 90% помалку отколку со комбинирана психосоцијална терапија со плацебо (сл. 6).

Ориз. 6.Бројот на „пијани“ денови пред почетокот на терапијата и по шест месеци психосоцијална терапија со плацебо и Вивитрол [цит. според O'Malley S. S. et al. // Весник за клиничка психофармакологија. - 2007. - Ред. 279, бр. 5. - стр. 507–512]

Забелешка:
* - психосоцијалната терапија беше спроведена според моделот BRENDA.

Удобен режим за користење на Вивитрол е еднаш на секои 4 недели. - помага да се реши проблемот со усогласеноста. Според резултатите од посебна студија, 60% од пациентите успеале успешно да ја завршат 24-неделната (168 дена) програма за третман со Вивитрол. Така, стапката на усогласеност за третман со Вивитрол е по ред поголема од соодветната стапка за третман со орален налтрексон (види Сл. 4).

Истражувањата покажаа дека Вивитрол генерално добро се поднесува. За разлика од оралниот налтрексон, не се опишани токсични ефекти врз црниот дроб за Вивитрол, што веројатно се должи на помалата синтеза на деривати, вклучително и 6-бета-налтрексол, поради намалениот метаболизам на првиот премин во црниот дроб, како и фактот дека вкупната месечна доза на лекот при препишување на Вивитрол (380 mg) е речиси 4 пати помала отколку кога се препишува орален налтрексон (50 mg/ден × 30 дена = 1500 mg). Затоа, Вивитрол може да се користи кај пациенти со лесна и умерено тешка дисфункција на црниот дроб (класа А и Б на Чајлд-Пуг). Најчестите несакани дејства во клиничките студии беа гадење, локални реакции и главоболка. Бидејќи метаболизмот на Вивитрол се јавува без учество на цитохром P-450, не се очекува влијание на индукторите и инхибиторите на системот на цитохром врз метаболизмот на Вивитрол, што значително го намалува ризикот од интеракција со други лекови.

Анализата на изворите цитирани во овој преглед покажува дека процесот на создавање на нови блокатори на опијатните рецептори и развивање на нивните нови дозирани форми е развиен во насока на зголемување на селективноста, намалување на бројот и сериозноста на несаканите ефекти, како и зголемување на времетраењето на дејство и леснотија на користење. Главната цел на овие напори беше да се зголеми придржувањето на пациентите со зависност од психоактивни супстанци (првенствено опиоиди и алкохол) кон терапијата и, во крајна линија, да се подобри квалитетот на животот на оваа категорија пациенти.

Врз основа на севкупноста на неговите својства, лекот Вивитрол треба да се смета за врв на оваа еволуција денес.

Литература

1. Блумберг Х., Дејтон Х. Б., Волф П. С.Контраакција на аналгетици со наркотични антагонисти од наркотичниот антагонист Налоксон // Зборник на трудови на Друштвото за експериментална биологија и медицина. - 1966. - Ред. 123, бр. 3. - стр. 755–758.
2. Фолдес Ф. Ф., Дејвидсон Г. М., Данкалф Д., Кувабара С., Сикер Е. С.Респираторните, циркулаторните и аналгетските ефекти на налоксон-наркотичните мешавини кај анестезирани субјекти // Canadian Anaesthetists' Society Journal. - 1965. - Ред. 12, бр. 6. - стр. 608–621.
3. Јасински Д.Р., Мартин В.Р., Хаерцен Ц.А.Човечка фармакологија и потенцијал за злоупотреба на N-алилнороксиморфон (налоксон) // Журнал за фармакологија и експериментална терапија. - 1967. - Ред. 157, бр. 2. - стр. 420–426.
4. Остерлиц Х.В., Ват А.Ј.Кинетичките параметри на наркотичните агонисти и антагонисти, со посебен осврт на N-алилнороксиморфон (налоксон) // Британски весник за фармакологија и хемотерапија. - 1968. - Ред. 33, бр. 2. - стр. 266–276.
5. Смитс С. Е., Такемори А. Е.Квантитативни студии за антагонизмот со налоксон на некои наркотични и наркотични антагонисти аналгетици // Британски журнал за фармакологија. - 1970. - Ред. 39, бр. 3. - стр. 627–638.
6. Такемори А. Е., Купферберг Х. Ј., Милер Ј.В.Квантитативни студии за антагонизмот на морфинот со налорфин и налоксон // Журнал за фармакологија и експериментална терапија. - 1969. - Ред. 169, бр. 1. - стр. 39–45.
7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov.
8. Минко А.И., Лински И.В.Наркологија. - 2. ed., rev. и дополнителни - М.: Ексмо, 2004. - 736 стр.
9. Крупицки Е.М., Иљук Р.Д., Еришев О.Ф., Цои-Подосенин М.В.Современи фармаколошки методи за стабилизирање на ремисиите и спречување на релапси во зависност од дрога // Преглед на психијатрија и медицинска психологија именувана по. В. М. Бехтерева. - 2009. - бр. 1. - стр. 12–28.
10. Lee M. C. и сор.Времетраење на зафаќање на опијатни рецептори од налтрексон // Журнал за нуклеарна медицина. - 1988. - Ред. 29. - P. 1207–1211.
11. О'Брајан Ц.П., Гринштајн Р., Минц Ј., Вуди Г. Е.Клиничко искуство со налтрексон // Американски весник за злоупотреба на дрога и алкохол. - 1975. - Ред. 2. - P. 365–377.
12. Сиволап Ју П., Савченков В.А., Јанушкевич М.В., Вандиш М.В.Да се ​​процени улогата на различни класи на лекови во третманот на зависност од опиоид [Електронски ресурс] // Психијатрија и психофармакотерапија. - 2004. - Т. 6, бр. 3. - Режим на пристап: http://www.consilium-medicum.com.
13. Литвинцев С.В.Организација на помош за лекување од дрога во вооружените сили на Руската Федерација во сегашната фаза // Прашања за наркологија. - 2002. - бр. 1. - стр. 3–7.
14. О'Брајан К.П.Неодамнешни случувања во фармакотерапијата за злоупотреба на супстанции // Весник за консалтинг и клиничка психологија. - 1996. - Ред. 64, бр. 4. - стр. 677–686.
15. Клебер Х.Д., Костен Т.Р.Индукција на налтрексон: психолошки и фармаколошки стратегии // Журнал за клиничка психијатрија. - 1984. - Ред. 45. - стр. 29–38.
16. Грабовски Ј.Ефекти од непредвиденото плаќање врз усогласеноста со режимот на налтрексон // Американски весник за злоупотреба на дрога и алкохол. - 1979. - Ред. 6, бр. 3. - стр. 355–365.
17. Мејер Р. Е. и сор.Стимулот за хероин. - Њујорк, 1979. - R. 23–38, 93–118, 215–245.
18. Callahan E. J., Rawson R. A., McCleave B. et al.Третман на зависност од хероин: само налтрексон и со терапија за однесување // Меѓународен весник за зависност. - 1980. - Ред. 15, бр. 6. - стр. 795–807.
19. Cornish J. W., Metzger D., Woody G. E. и сор.Фармакотерапија со налтрексон за федерални пробационери зависни од опиоиди // Весник за третман на злоупотреба на супстанции. - 1997. - Ред. 14, бр. 6. - стр. 529–534.
20. Тренент Ф. С., Росон Р. А., Коен А. И., Ман А.Клиничко искуство со налтрексон кај зависници од опиоиди во предградијата // Журнал за клиничка психијатрија. - 1984. - Ред. 45, бр. 9. - стр. 42–45.
21. Анохина И.П.Основни биолошки механизми на зависност од алкохол и дрога // Водич за наркологија. - М., 2002. - Т. 1. - стр. 33–41.
22. Антон Р.Ф., Свифт Р.М.Тековни фрамакотерапии на алкохолизам: перспектива на САД // Американски весник за зависност. - 2003. - Ред. 12. - стр. 53–68.
23. O'Malley S. S., Jaffe A. J., Chang G. и сор.Налтрексон и терапија со вештини за копирање за зависност од алкохол: контролирана студија // Општа психијатрија. - 1992. - Ред. 49. - P. 881–887.
24. Волпичели Ј.Р., Алтерман А.И., Хајашида М., О'Брајан Ц.П.Налтрексон во третман на зависност од алкохол // Општа психијатрија. - 1992. - Ред. 49. - P. 876–880.
25. Anton R. F., O'Malley S. S., Ciraulo D. A. и сор.Комбинирани фармакотерапии и интервенции во однесувањето за зависност од алкохол: студијата COMBINE: рандомизирано контролирано испитување // JAMA. - 2006. - Ред. 295. - P. 2003–2017.
26. Кармен Б., Анџелес М., Ана М., Марија А. Џ.Ефикасност и безбедност на налтрексон и акампросат во третманот на зависност од алкохол: систематски преглед // Зависност. - 2004. - Ред. 99. - стр. 811–828.
27. Синклер Џ.Д.Доказ за употребата на налтрексон и различни начини на негова употреба во третманот на алкохолизам // Алкохол и алкохолизам. - 2001. - Ред. 36. - Стр. 2–10.
28. Волпичели Ј.Р., Рајнс К. Ц., Рајнс К. Ц. и сор.Зависност од алкохол од налтрексон. Улога на субјективна усогласеност // Архива на психијатријата. - 1997. - Ред. 54. - P. 737–742.
29. Антон Р., Орози Г., О'Мали С. и сор.Евалуација на опиоидниот рецептор (OPRM1) како предиктор на одговорот на налтрексон за третман на зависност од алкохол: резултати од комбинираните фармакотерапии и интервенции во однесувањето за зависност од алкохол (COMBINE) // Архива на психијатријата. - 2008. - Ред. 65, бр. 2. - стр. 135–144.
30. Бајарс Ј.А., Фрост-Пинеда К., Џејкобс В.С., Голд М.С.Налтрексон ги зголемува ефектите на никотинската заместителна терапија кај пушачите // Весник за болести на зависност. - 2005. - Ред. 24, бр. 2. - стр. 49–60.
31. Капуто Ф., Вињоли Т., Лоренцини Ф., Чиуфоли Е., Ре А. Д., Стефанини.Потиснување на желбата за гама-хидроксибутерна киселина со администрација на налтрексон: три извештаи за случаи // Клиничка неврофармакологија. - 2005. - Ред. 28, бр. 2. - стр. 87–89.
32. Грант Ј.Е.Исходна студија на пациенти со клептоманија третирани со налтрексон: преглед на табелата // Клиничка неврофармакологија. - 2005. - Ред. 28, бр. 1. - стр. 11–14.
33. Рајбек Р.С.Налтрексон во третманот на адолесцентни сексуални престапници // Весник за клиничка психијатрија. - 2004. - Ред. 65, бр. 7. - стр. 982–986.
34. Агравал Ј.П.Терапија со налтрексон со мала доза кај мултиплекс склероза // Медицински хипотези. - 2005. - Ред. 64, бр. 4. - стр. 721–724.
35. Ремшмит Х.Аутизам. Клинички манифестации, причини и третман [Електронски ресурс]. - Режим на пристап: http://www.autism.ru/read.asp?id=151&vol=21.
36. http://www.hippocrat.info/prodetokson.htm [Електронски ресурс].
37. Bartus R. T., Emerich D. F., Hotz J. et al.Вивитрекс, формулација на налтрексон со инекции со продолжено ослободување, обезбедува фармакокинетски и фармакодинамски докази за ефикасност за 1 месец кај стаорци // Невропсихофармакологија. - 2003. - Ред. 28. - P. 1973–1982.
38. Џонсон Б. А., Аит-Дауд Н., Обин Х. Ј. и сор.Пилот евалуација на безбедноста и подносливоста на повторена администрација на налтрексон со долго дејство инекции (Vivitrex) кај пациенти со зависност од алкохол // Алкохолизам, клиничко и експериментално истражување. - 2004. - Ред. 28. - P. 1356–1361.
39. Garbutt J. C., Kranzler H. R., O'Malley S. S. и сор.Ефикасност и толеранција на долго-дејствувачки инекции налтрексон за зависност од алкохол: рандомизирано контролирано испитување // JAMA. - 2005. - Ред. 293. - P. 1617–1625.
40. Волпичели Ј.Р., Петтинати Х.М., Меклелан А.Т., О'Брајан Ц.П.Комбинирање на лекови и психосоцијални третмани за зависности. Пристапот BRENDA. - Guilford Press, 2001. - 208 стр.

2.1. Надразнувачи

Б. Лекови кои влијаат на еферентната инервација (Поглавја 3, 4)

Поглавје 3 лекови кои влијаат на холинергичните синапси

1. Лекови кои влијаат на m- и n-холинергичните рецептори

3.1.2. Блокирање агенти

3.2. Антихолинестеразни лекови

3.3. Значи да се влијае

3.3.1. Лекови кои ги стимулираат м-холинергичните рецептори (м-холиномиметици или мускариномиметици)

3.3.2. Лекови кои ги блокираат м-холинергичните рецептори (м-холинергични блокатори или лекови слични на атропин)

3.4. Значи да се влијае

3.4.1. Лекови кои ја стимулираат чувствителноста на никотин

3.4.2. Средства кои ги блокираат холинергичните рецептори чувствителни на никотин и/или поврзаните јонски канали

Поглавје 4 лекови кои влијаат на адренергичните синапси

4.1. Лекови кои ги стимулираат адренергичните рецептори (адренергични агонисти)

4.1.1. Стимуланти

4.2. Лекови кои ги блокираат адренергичните рецептори (адренергични блокатори)

4.3. Пресинаптички агенси

4.3.1. Симпатомиметици (адренергични агонисти со индиректно дејство)

4.3.2. Симпатолитици (лекови кои го инхибираат преносот на побудување од завршетоците на адренергичните влакна)

Лекови кои ги регулираат функциите на централниот нервен систем (поглавја 5-12)

Поглавје 5 Анестезија (општи анестетици)

5.1. Средства за инхалациона анестезија

5.1.1. Течни испарливи материи

5.1.2. Гасовити материи

5.2. Средства за неинхалациона анестезија

5.3. Комбинирана употреба на анестезија

5.4. Комбинирана употреба на анестезија со лекови од други фармаколошки групи

Поглавје 6 етил алкохол

Поглавје 7 апчиња за спиење

I. Хипнотици - агонисти на бензодиазепински рецептори

II. Апчиња за спиење од наркотичен тип

7.1. Агонисти на бензодиазепински рецептори

7.2. Апчиња за спиење од наркотичен тип

Поглавје 8 лекови против болки (аналгетици)

8.1. Опиоидни (наркотични) аналгетици и нивните антагонисти

8.2. Не-опиоидни лекови со централно дејство со аналгетско дејство

I. Неопиоидни (ненаркотични) аналгетици со централно дејство (деривати на пара-аминофенол)

II. Лекови од различни фармаколошки групи со аналгетска компонента на дејство

Поглавје 9 антиепилептични лекови

I. Генерализирани форми на епилепсија

Поглавје 10 Антипаркинсонски лекови

Поглавје 11 психотропни лекови

11.1. Антипсихотици (невролептици)1

11.2. Антидепресиви

II. Инхибитори на моноамин оксидаза (МАО).

11.3. Третмани за манија

11.3.1. Соли на литиум

11.4. Анксиолитици1 (смирувачи)2

11.5. Седативи

11.6. Психостимуланси

11.7. Ноотропици 1

Поглавје 12 Аналептици

Лекови кои ги регулираат функциите на извршните органи и системи (поглавја 13-19) поглавје 13 лекови кои влијаат на функциите на респираторните органи

13.1. Стимуланти за дишење

13.2. Антитусици

13.3. Експекторанси

13.4. Лекови кои се користат за бронхоспазам

13.5. Лекови кои се користат за акутна респираторна инсуфициенција

Поглавје 14 лекови кои влијаат на кардиоваскуларниот систем

14.1. Кардиотонични лекови

14.1.1. Срцеви гликозиди

14.1.2. Кардиотонични лекови со негликозидна структура

14.2. Лекови кои се користат за нарушувања на срцевиот ритам (антиаритмици)

I. Лекови кои примарно ги блокираат јонските канали на кардиомиоцитите (системот на спроводливост на срцето и контрактилниот миокард)

II. Лекови кои примарно влијаат на рецепторите на еферентната инервација на срцето

14.2.1. Средства кои примарно ги блокираат јонските канали на кардиомиоцитите (системот на спроводливост на срцето и контрактилниот миокард)

14.2.2. Лекови чие антиаритмичко дејство е поврзано со нивниот доминантен ефект врз рецепторите на еферентната инервација на срцето

14.2.3. Различни лекови со антиаритмична активност

14.3. Лекови кои се користат за коронарна циркулаторна инсуфициенција

14.3.1. Лекови кои се користат во третман на ангина (антиангинални лекови)

14.3.1.1. Средства кои ја намалуваат побарувачката на миокарден кислород и го подобруваат неговото снабдување со крв

14.3.1.2. Лекови кои ја намалуваат побарувачката на миокарден кислород

14.3.1.3. Средства кои ја зголемуваат испораката на кислород до миокардот

14.3.1.4. Кардиопротективни лекови

14.3.2. Различни лекови кои се користат во третманот на ангина пекторис

14.3.3. Лекови кои се користат за миокарден инфаркт

14.4. Лекови кои се користат за цереброваскуларни несреќи

14.5. Антихипертензивни лекови (антихипертензивни лекови)

I. Лекови кои го намалуваат стимулирачкиот ефект на адренергичната инервација врз кардиоваскуларниот систем (невротропни лекови)

II. Лекови кои влијаат на системската хуморална регулација на крвниот притисок

III. Миотропни лекови (миотропни лекови)

14.5.1. Невротропни антихипертензивни лекови

14.5.2. Лекови кои влијаат на системската хуморална регулација на крвниот притисок

14.5.2.1. Лекови кои влијаат на системот ренин-ангиотензин

14.5.2.2. Инхибитори на вазопептидаза

14.5.3. Миотропни лекови (миотропни лекови)

14.5.3.1. Средства кои влијаат на јонските канали

14.5.3.2. Донори на азотен оксид

14.5.3.3. Разни миотропни лекови1

14.5.4. Лекови кои влијаат на метаболизмот на вода-сол (диуретици)

14.6. Хипертензивни лекови (лекови кои се користат во третман на артериска хипотензија)

14.7. Венотропни (флеботропни) лекови

14.7.1. Венодилатациони агенси

14.7.2. Веноконстрикторни (венотонични) и венопротективни лекови

14.7.3. Употреба на веноконстрикторни (венотонични) и венопротективни лекови

14.7.4. Веносклеротерапија

14.7.5. Локален третман за проширени вени на долните екстремитети

14.7.6. Средства што се користат

Поглавје 15 Лекови кои влијаат на функциите на органите за варење

15.1. Лекови кои влијаат на апетитот

15.2. Лекови кои влијаат на функцијата на плунковните жлезди

15.3. Средства што се користат за прекршоци

15.3.1. Лекови кои го подобруваат лачењето на гастричните жлезди. Супституциона терапија

15.3.2. Лекови кои го намалуваат лачењето на гастричните жлезди

15.3.3. Антациди

15.4. Гастропротектори

15.5. Лекови кои влијаат на гастричната подвижност

15.6. Еметици и антиеметици 15.6.1. Еметици

15.6.2. Антиеметици

15.7. Хепатопротективни агенси

15.8. Холеретични агенси

15.9. Лекови кои помагаат во растворање на жолчни камења (холелитолитични лекови)

15.10. Лекови кои се користат за нарушувања на екскреторната функција на панкреасот

15.11. Лекови кои влијаат на интестиналниот мотилитет

15.11.1. Лаксативи

II. Органски производи

Поглавје 16 Диуретици (диуретици)

I. Диуретици кои имаат директно влијание врз функцијата на бубрежниот тубуларен епител

16.1. Диуретици кои имаат директно влијание врз функцијата на бубрежниот тубуларен епител

16.2. Антагонисти на алдостерон

16.3. Осмотски активни диуретици

Поглавје 17 лекови кои влијаат на миометриумот

I. Лекови кои примарно влијаат на контрактилната активност на миометриумот

II. Лекови кои примарно го зголемуваат тонот на миометриумот

III. Лекови кои го намалуваат цервикалниот тон

Поглавје 18 лекови кои влијаат на хематопоезата

18.1. Лекови кои влијаат на еритропоезата

18.2. Лекови кои влијаат на леукопоезата

Поглавје 19 лекови кои влијаат на тромбоцитната агрегација, коагулацијата на крвта и фибринолизата

19.1. Средства што се користат

19.1.1. Лекови кои ја намалуваат тромбоцитната агрегација (антитромбоцитни агенси)

19.1.2. Лекови кои го намалуваат згрутчувањето на крвта (антикоагуланси)

19.1.3. Фибринолитички агенси (тромболитички агенси)

19.2. Лекови кои помагаат да се запре крварењето (хемостатици)

19.2.1. Лекови кои го зголемуваат згрутчувањето на крвта

19.2.2. Антифибринолитички агенси

Лекови кои ги регулираат метаболните процеси (поглавја 20-25) поглавје 20 хормонски лекови

20.1. Подготовки на хипоталамусот и хипофизата хормони

20.2. Препарати за хормони на епифизата

20.3. Тироидни хормони и антитироидни лекови. Калцитонин

20.3.1. Лекови за тироидни хормони

20.3.2. Антитироидни лекови

20.3.3. Калцитонин (тирокалцитонин)

20.4. Подготовка на паратироиди

20.5. Препарати за хормони на панкреасот и синтетички антидијабетични агенси

20.6. Надбубрежните хормони (кортикостероиди)

20.6.1. Глукокортикоиди

20.6.2. Минералокортикоиди

20.7. Препарати на полови хормони, нивни деривати, синтетички замени и антагонисти

20.7.1. Препарати на хормони на женските репродуктивни жлезди

20.7.2. Препарати на машки полови хормони (андрогени)1 и антиандрогени агенси

20.7.3. Анаболичен стероид

Поглавје 21 Витамински препарати

21.1. Препарати од витамини растворливи во вода

21.2. Витамински препарати растворливи во масти

Поглавје 22 лекови кои се користат за хиперлипопротеинемија (анти-атеросклеротични лекови)

Поглавје 23 лекови кои се користат за дебелина

Поглавје 24 лекови кои се користат за лекување и спречување на остеопороза

Поглавје 25 Лекови против гихт

Лекови кои го инхибираат воспалението и влијаат на имунолошките процеси (поглавја 26-27) поглавје 26 антиинфламаторни лекови

Поглавје 27 значи влијание врз имунолошките процеси

27.1. Антиалергиски лекови. Имуносупресиви

27.1.1. Антихистаминици (блокатори на рецепторот на хистамин h1)

27.2. Имуностимулирачки агенси

Антимикробни и антипаразитски агенси (поглавја 28-33)

Поглавје 28 Антисептици и средства за дезинфекција

Поглавје 29 Антибактериски хемотерапевтски агенси

29.1. Антибиотици

29.1.1. Пеницилини

I. Пеницилински препарати добиени со биолошка синтеза (биосинтетички пеницилини)

II. Полу-синтетички пеницилини

29.1.2. Цефалоспорини

29.1.4. Макролиди и азалиди

29.1.5. Тетрациклини

29.1.6. Левомицетин група

29.1.7. Аминогликозидна група

29.1.8. Циклични полипептиди (полимиксини, итн.)

29.1.9. Линкозамиди

29.1.10. Гликопептиди

29.1.11. Фусидна киселина

29.1.12. Антибиотици за локална употреба

29.2. Сулфонамидни лекови

29.2.1. Сулфонамиди за ресорптивно дејство

29.2.2. Сулфонамиди кои делуваат во цревниот лумен

29.2.3. Сулфонамиди за локална употреба

29.2.4. Комбинирани препарати на сулфонамиди со триметоприм

29.3. Деривати на хинолон

29.4. Синтетички антибактериски агенси од различни хемиски структури

29.4.1. Деривати на 8-хидроксихинолин

29.4.2. Деривати на нитрофуран

29.4.3. Деривати на хиноксалин

29.4.4. Оксазолидинони

29.5. Антисифилитични лекови

29.6. Антитуберкулозни лекови

29.6.1. Лекови против туберкулоза од група I

29.6.2. Лекови против туберкулоза од II група а) Синтетички лекови

29.6.3. Лекови против туберкулоза од III група а) Синтетички лекови

Поглавје 30 Антивирусни средства

Поглавје 31 Антипротозоални лекови

31.1. Средства што се користат

31.1.1. Хематошизотропни лекови

31.1.2. Хистошизотропни лекови

31.1.3. Гамонтотропни лекови

31.1.4. Принципи за употреба на антималарици

31.2. Лекови кои се користат во третманот на амебијаза

31.3. Лекови кои се користат во третманот на џардијаза

31.4. Лекови кои се користат во третманот на трихомонијаза

31.5. Лекови кои се користат во третманот на токсоплазмоза

31.6. Лекови кои се користат во третманот на балантидијаза

31.7. Лекови кои се користат во третманот на лајшманиоза

31.8. Лекови кои се користат во третманот на трипанозомијаза

Поглавје 32 Антифунгални средства

I. Лекови кои се користат во третман на болести предизвикани од патогени габи

Поглавје 33 антихелминтични (антихелминтични) лекови

33.1. Лекови кои се користат во третманот на цревни хелминтијази

33.2. Средства што се користат

Лекови кои се користат за малигни неоплазми поглавје 34 антитуморни (антибластомски) лекови

34.1. Алкилирачки агенси и слични препарати

34.2. Антиметаболити

34.3. Антибиотици

34.4. Билни производи

34.5. Хормонални лекови и хормонски антагонисти

34.6. Ензими

34.7. Цитокини

34.8. Моноклонални антитела

34.9. Инхибитори на тирозин киназа

Додаток IV. Општ рецепт

1. Течни дозирани форми

2. Меки дозирани форми

3. Цврсти дозирани форми

4. Капсули

5. Дозирани форми за инјекции

6. Различни дозирани форми

8.1. Опиоидни (наркотични) аналгетици и нивните антагонисти

Фармаколошките ефекти на опиоидните аналгетици и нивните антагонисти се должат на интеракцијата со опиоидните рецептори, кои се наоѓаат и во централниот нервен систем и во периферните ткива.

Врз основа на принципот на интеракција на аналгетиците од оваа група со опиоидните рецептори, тие можат да бидат претставени во форма на следните групи.

Агонисти

Морфин Промедол Фентанил Суфентанил Агонисти-антагонисти и делумни агонисти Пентазоцин Налбуфин Буторфанол Бупренорфин

Многу опиоидни аналгетици припаѓаат на првата група на супстанции. Сепак, агонисти-антагонисти, исто така, може да се користат во овој капацитет ако нивните агонистички својства доминираат (на пример, пентазоцин), како и делумни агонисти. Бидејќи овие аналгетици комуницираат со опиоидните рецептори, тие се нарекуваат опиоиди.

Опиоидните аналгетици имаат изразен депресивен ефект врз централниот нервен систем. Има аналгетски, хипнотички и антитусивен ефект. Покрај тоа, повеќето од нив го менуваат расположението (настанува еуфорија) и предизвикуваат зависност од дрога (ментална и физичка).

Групата опиоидни аналгетици вклучува голем број на лекови добиени и од растителни материјали и синтетички.

1 За потеклото на терминот аналгетик, видете Поглавје 5.

Агонисти на опиоидни рецептори

Алкалоидот 1 морфин стана широко распространет во медицинската пракса. Изолиран е од опиум 2, кој е замрзнат млечен сок што тече од засеците на главите на хипнотичкиот афион - Papaversomniferum (Сл. 8.2). Опиумот наменет за медицински цели мора да содржи најмалку 10% морфин. Севкупно, опиумот содржи повеќе од 20 алкалоиди.

Според нивната хемиска структура, некои опиумски алкалоиди припаѓаат на деривати на фенантрен, додека други припаѓаат на деривати на изокинолин.

Дериватите на фенантрен (морфин, кодеин, итн.) се карактеризираат главно со депресивно дејство на централниот нервен систем (аналгетик, антитусивен), а изокинолинските алкалоиди (папаверин, итн.) имаат директен антиспазмодичен ефект врз мазните мускули.

Во овој дел, од опиумските алкалоиди, само морфинот ќе се смета како типичен претставник на опиоидните (наркотични) аналгетици.

Главниот ефект на морфинот е неговиот аналгетски ефект. Морфинот има прилично изразена селективност на аналгетско дејство. Други видови на чувствителност (тактилна, температурна чувствителност, слух, вид)

nie) во терапевтски дози не потиснува.

Механизмот на аналгетскиот ефект на морфинот не е целосно разбран. Сепак, постојат сите причини да се верува дека се состои од следните главни компоненти: 1) инхибиција на процесот на интерневронски пренос на импулси на болка во централниот дел на аферентната патека и 2) нарушувања во субјективната емоционална перцепција, проценка на болка и реакција на тоа 3.

Механизмот на аналгетското дејство на морфинот се должи на неговата интеракција со опиоидните рецептори (μ > κ ≈ δ), од кои тој е агонист. Стимулацијата на опиоидните рецептори од морфинот се манифестира со активирање на ендогениот антиноцицептивен систем и нарушување на интерневронскиот пренос на стимули за болка на различни нивоа на централниот нервен систем. Така, директно

Ориз. 8.2.Апчиња за спиење - Папавер сомниферум Л. (содржи алкалоиди морфин, кодеин, папаверин итн.).

1 За значењето на поимот „алкалоид“, видете го делот 1.3.

2 Од грчки. против - сок. Опиумот се добива рачно со сечење на незрелите глави од афион, а потоа со собирање на млечниот сок исушениот на воздух.

3 Во последниве години, се појавија докази дека опиоидите имаат периферна аналгетска компонента. Така, се покажа дека во експеримент во услови на воспаление, опиоидите ја намалуваат чувствителноста на болка на механички стрес. Очигледно, опиоидергичните процеси се вклучени во модулацијата на болката во воспалените ткива.

В.А. СЕРТУРНЕР (1783-1841). Во 1806 година, тој го изолирал алкалоидот морфин од афионот за спиење. Тоа беше првиот алкалоид добиен во прочистена форма.

инхибиторен ефект на морфинот врз 'рбетните неврони. Во овој случај, на ниво на дорзалните рогови на 'рбетниот мозок се јавува нарушување на меѓуневронскиот пренос на побудување. Ефектот на морфинот врз супраспиналните јадра, кои се вклучени во опаѓачката контрола на активноста на невроните во дорзалните рогови на 'рбетниот мозок, исто така е важен. Експериментот покажа дека воведувањето на морфин во некои од овие јадра (на пример, во периаквадукталната сива материја, во ретикуларната парагиантска клетка и во јадрата на гигантските клетки) предизвикува аналгезија. Важноста на десцендентниот систем се докажува и со фактот дека уништувањето на големото рафе јадро значително го намалува аналгетскиот ефект на морфинот. Така, инхибиторниот ефект на морфинот врз преносот на импулсите на болка во 'рбетниот мозок од примарните аферентни влакна до интерневроните се состои од зголемување на опаѓачките инхибиторни влијанија и директен инхибиторен ефект врз преносот на интернеурони во' рбетниот мозок. Овие типови на дејства се локализирани и на постсинаптичките неврони и на ниво на пресинаптичките терминали. Во вториот случај, морфинот, со стимулирање на пресинаптичките опиоидни рецептори на завршетоците на примарните аференти, го намалува ослободувањето на медијаторите (на пример, глутамат, супстанција P) вклучени во преносот на ноцицептивните дразби. Инхибицијата на постсинаптичките неврони се должи на нивната хиперполаризација (поради активирање на постсинаптичките К + канали). Нарушувањето на интерневронскиот пренос во 'рбетниот мозок од страна на морфинот го намалува интензитетот на импулсите кои влегуваат во асцендентните аферентни патишта, а исто така ги намалува моторните и автономните реакции (сл. 8.3).

Промената во перцепцијата на болката очигледно е поврзана не само со намалувањето на протокот на импулсите на болка во прекриените делови, туку и со смирувачкиот ефект на морфинот. Последново очигледно влијае на проценката на болката и нејзината емоционална конотација, што има важноза моторни и автономни манифестации на болка. Улогата на менталната состојба во проценката на болката е многу важна. Доволно е да се забележи дека позитивниот ефект на плацебо за некои болки достигнува 35-40%.

Смирувачкиот ефект на морфинот може да се должи на неговиот ефект врз невроните на церебралниот кортекс, врз активирачката растечка ретикуларна формација на мозочното стебло, како и врз лимбичкиот систем и хипоталамусот. На пример, познато е дека морфинот ја инхибира реакцијата на активација на церебралниот кортекс (ја потиснува десинхронизацијата на ЕЕГ кон надворешните стимули), како и реакцијата на лимбичкиот систем и хипоталамусот на аферентните импулси.

Една од типичните манифестации на психотропниот ефект на морфинот е состојбата што ја предизвикува еуфорија 1 , што е покачено расположение,

1 Од грчки. еу - Добро, феро - Можам да издржам.

Ориз. 8.3.Можни точки на дејство на морфин.

Аналгетскиот ефект на морфинот се должи на неговиот стимулирачки ефект врз опиоидните рецептори на различни нивоа на централниот нервен систем.

1 - влијание врз пресинаптичките рецептори на примарните аференти (доведува до намалување на ослободувањето на медијаторите, на пример супстанција P, глутамат); 2 - влијание врз постсинаптичките рецептори на невроните во дорзалниот рог на 'рбетниот мозок, што доведува до инхибиција на нивната активност; 3, 4 - активирањето на антиноцицептивниот систем на средниот мозок и продолжениот мозок (централна сива материја, рафе јадра) го подобрува опаѓачкиот инхибиторен ефект врз спроведувањето на импулсите на болка во дорзалните рогови на 'рбетниот мозок; 5 - инхибиција на интерневронски пренос на импулси на болка на ниво на таламус; 6 - за време на воспаление, намалување на чувствителноста на завршетоците на аферентните нерви. ПАГ - периаквадуктална сива материја; LC - locus coeruleus; NRM - големо рафе јадро; HA - адренергични влакна; Енк. - енкефалинергични влакна; Серот. - серотонергични влакна; минус - инхибиторен ефект.

чувство на ментална удобност, позитивна перцепција за околината и животните изгледи, без оглед на реалноста. Еуфоријата е особено изразена со повеќекратна употреба на морфин. Сепак, некои луѓе го доживуваат спротивниот феномен: лошо здравје, негативни емоции (дисфорија 1).

Во терапевтски дози, морфинот предизвикува поспаност, а под поволни услови го поттикнува развојот на спиењето 2. Спиењето предизвикано од морфинот обично е површно и лесно се прекинува од надворешни стимули.

Една од манифестациите на централното дејство на морфинот е намалувањето на телесната температура поврзано со инхибиција на центарот за терморегулација лоциран во хипоталамусот. Сепак, јасна хипотермија се забележува само со администрација на големи дози на морфин. Сепак, морфинот може да има стимулирачки ефект врз одредени центри на хипоталамусот. Особено, ова доведува до зголемување на ослободувањето на антидиуретичен хормон (вазопресин) и намалување на диурезата.

Констрикцијата на зениците (миоза) забележана за време на администрацијата на морфин (особено во токсични дози), исто така има централна генеза и е поврзана со побудување на центрите на окуломоторниот нерв. Последново е очигледно секундарно и се јавува како резултат на ефектот на морфинот врз прекриените делови на централниот нервен систем. Оваа претпоставка се заснова на фактот дека морфинот не предизвикува миоза кај кучињата со лушпа.

Значајно место во фармакодинамиката на морфинот зазема неговиот ефект врз продолжетокот на медулата, а првенствено врз респираторниот центар. Морфинот (почнувајќи со терапевтски дози) го инхибира респираторниот центар, намалувајќи ја неговата ексцитабилност на јаглерод диоксид и рефлексни ефекти. Прво, се јавува намалување на фреквенцијата на дишење, што се компензира со зголемување на нивната амплитуда. Кога дозата се зголемува до субтоксична, ритамот на дишење се намалува уште повеќе, амплитудата на единечни вдишувања и минутниот волумен се намалуваат. Често се забележува абнормален респираторен ритам, можно е периодично дишење (со токсични дози на супстанцијата). Во случај на труење со морфиум, смртта доаѓа од парализа на респираторниот центар.

Морфинот ги инхибира централните компоненти на рефлексот на кашлицата и има изразена антитусивна активност.

Морфинот, по правило, има депресивно дејство врз центарот за повраќање. Меѓутоа, во некои случаи може да предизвика гадење и повраќање. Ова е поврзано со стимулирачкиот ефект на морфинот врз хеморецепторите во зоната на активирањето (активирачка зона), се наоѓа на дното на IV комора и го активира центарот за повраќање (види Сл. 15.3). Морфинот го возбудува центарот на вагусниот нерв, особено во големи дози. Се јавува брадикардија. Практично нема ефект врз вазомоторниот центар. Спиналните рефлекси обично не се менуваат кога морфинот се администрира во терапевтски дози, тие се потиснати.

Така, ефектот на морфинот врз централниот нервен систем е доста разновиден (Табела 8.2).

Морфинот има изразен ефект врз многу мазни мускулни органи кои содржат опиоидни рецептори. За разлика од опиумските алкалоиди од серијата изокинолин (на пример, папаверин), морфинот ги стимулира мазните мускули, зголемувајќи го нивниот тон.

1 Од грчки. дис - негирање, феро - Можам да издржам.

2 Морфинот го доби своето име поради неговиот хипнотички ефект (во чест на грчкиот бог на соништата, Морфеј).

Табела 8.2.Главните ефекти на морфинот

Од гастроинтестиналниот тракт, се забележува зголемување на тонот на сфинктерите и цревата, намалување на интестиналниот мотилитет, што го промовира движењето на неговата содржина и зголемување на цревната сегментација. Покрај тоа, секрецијата на панкреасот и секрецијата на жолчката се намалуваат. Сето ова го забавува движењето на химусот низ цревата. Ова е исто така олеснето со поинтензивна апсорпција на вода од цревата и набивање на нејзината содржина. Како резултат на тоа, се развива запек (опстипација).

Морфинот може значително да го зголеми тонот на сфинктерот на Одди (сфинктер на хепатопанкреатичната ампула) и жолчните канали, што го нарушува процесот на навлегување на жолчката во цревата. Се намалува и лачењето на сокот од панкреасот.

Морфинот го зголемува тонот и контрактилната активност на уретерите. Исто така, го тонизира сфинктерот на мочниот меур, што го отежнува мокрењето.

Под влијание на морфинот, тонот на бронхијалните мускули се зголемува, што може да се должи и на неговиот ефект врз мускулните опиоидни рецептори и на ослободувањето на хистамин.

Морфинот практично нема директно влијание врз крвните садови.

Во терапевтски дози, обично не го менува нивото на крвниот притисок. При зголемување на дозата, може да предизвика мала хипотензија, што се припишува на малата инхибиција на вазомоторниот центар и ослободувањето на хистамин. Поради ефектите на морфинот, може да се развие ортостатска хипотензија.

Морфинот не се апсорбира доволно добро од гастроинтестиналниот тракт. Покрај тоа, значителен дел од него е инактивиран во црниот дроб во текот на првиот

шетајќи низ него. Во овој поглед, за побрз и поизразен ефект, лекот обично се администрира парентерално. Времетраењето на аналгетскиот ефект на морфинот е 4-6 часа. Морфинот слабо продира во крвно-мозочната бариера (околу 1% од администрираната доза влегува во мозочното ткиво). Морфинот во непроменета форма (10%) и неговите конјугати (90%) се излачуваат првенствено преку бубрезите и во мали количини (7-10%) преку гастроинтестиналниот тракт, каде што влегуваат во жолчката.

Омнопон (пантопон), кој е мешавина од хидрохлориди од 5 опиумски алкалоиди од серијата фенантрен (морфин, кодеин, тебаин) и изокинолин (папаверин, наркотин), понекогаш се користи како една од замените на морфинот. Фармакодинамиката на омнопон е генерално слична на онаа на морфинот. Една од разликите е тоа што Омнопон го зголемува тонот на мазните мускули во помала мера од морфинот.

Покрај морфинот, многу синтетички и полусинтетички лекови нашле употреба во медицинската пракса. Структурите на некои од нив се дадени подолу.

Овие аналгетици вклучуваат деривати на пиперидин, кои имаат спектар на рецепторно дејство слично на морфинот (μ > κ ≈ δ; Табела 8.3). Еден од лековите од оваа серија што е широко користен во пракса е промедол (тримеперидин хидрохлорид). Во однос на аналгетската активност, тој е 2-4 пати инфериорен во однос на морфинот 2. Времетраење на дејството е 3-4 часа Гадење и повраќање се поретки од морфиумот. Малку помалку го потиснува центарот за дишење.

Промедол (и аналгетикот меперидин, кој е сличен по структура и дејство) подлежат на биотрансформација во телото за да формираат невротоксичен N-деметилиран метаболит. Вториот го стимулира централниот нервен систем (возможни се тремор, грчење на мускулите, хиперрефлексија, конвулзии). Метаболитот има долг полуживот (t 1/2 = 15-20 часа). Затоа, промедол (и меперидин) се препорачува само за краткорочна употреба (до 48 часа).

1 Метаболитот морфин-6-глукуронид е изолиран. Тој е поактивен од морфинот и делува нешто подолго.

2 За да се добие посакуваниот ефект, промедолот се користи во поголеми дози од морфинот.

Табела 8.3.Ефектот на опиоидите врз различни видовирецептори

Забелешка. Плус - агонисти; плус во загради - делумни агонисти; минус - антагонисти.

Тонот на мазните мускулни органи се намалува (уретерите, бронхиите) или се зголемува (цревата, билијарниот тракт), но е инфериорен во спазмогениот ефект во однос на морфинот. Во мала мера, ја подобрува контрактилната активност на миометриумот. Добро се апсорбира од гастроинтестиналниот тракт.

Друг претставник на дериватите на пиперидин, фентанил (сентонил), има многу висока аналгетска активност. Според експерименталните податоци добиени со различни методи на истражување, тој е 100-400 пати поактивен од морфинот 1. Карактеристична карактеристика на фентанил е краткото времетраење на олеснување на болката што го предизвикува (20-30 минути кога се администрира интравенски). Ефектот се развива во рок од 1-3 минути. Фентанил предизвикува изразена (до респираторен застој), но краткотрајна депресија на респираторниот центар.

Го зголемува тонот на скелетните мускули, вклучувајќи ги и мускулите на градниот кош. Последново ја нарушува пулмоналната вентилација и го отежнува вештачкото или потпомогнатото дишење. За да се намали мускулниот тонус, обично се користат антидеполаризирачки лекови слични на кураре. Често се јавува брадикардија (може да се елиминира со атропин). Се метаболизира во црниот дроб. Сепак, престанокот на ефектот главно се должи на прераспределбата на фентанил во телото (концентрацијата на фентанил во централниот нервен систем се намалува поради зголемување на неговата содржина во периферните ткива).

Се синтетизираа уште поактивни аналози на фентанил - суфентанил цитрат и алфентанил. Фармаколошките својства, вклучувајќи ги и несаканите ефекти, на двата лека се суштински слични на фентанил. Меѓутоа, кога се администрира парентерално, нивниот ефект се јавува дури и побрзо од оној на фентанил. Според времетраењето на аналгезијата и „полуживотот“ (t 1 / 2), тие можат да се подредат по следниот редослед: фентанил (t 1 / 2 = 3,6 часа) > суфентанил (t 1 / 2 = 2,7 часа) > алфентанил (t 1/2 = 1,3 часа). Престанокот на дејството исто така се случува побрзо со суфентанил и алфентанил. За разлика од фентанил и суфентанил, алфентанил има потипичен хипотензивен ефект.

Треба да се има на ум дека времетраењето на ефектот на фентанил и неговите аналози зависи од возраста на пациентот (кај постарите лица е подолго) и од функцијата на црниот дроб (ефектот значително се зголемува со цироза на црниот дроб).

Сите агонисти на опиоидните рецептори развиваат зависност (вклучувајќи вкрстено поврзување) и зависност од дрога (ментална и физичка).

Опиоидните аналгетици се користат за постојана болка поврзана со повреди, претходни операции, миокарден инфаркт, малигни тумори итн. Многу од овие лекови имаат изразена антитусивна активност.

Фентанил се користи главно во комбинација со антипсихотик дроперидол (двете супстанции се дел од лекот таламонал; синоним - Innvar) за невролептаналгезија 2.

1 Фентанил се препишува во дози кои се 100 пати или повеќе помали од дозата на морфин.

2 Невролептаналгезија е посебен вид на општа анестезија. Тоа се постигнува со комбинирана употреба на антипсихотични лекови (невролептици), на пример, дроперидол (види Поглавје 11; 11.1) и активен опиоиден аналгетик (фентанилна група). . Свеста е зачувана. Двата лека дејствуваат брзо и кратко време. Ова го олеснува влегувањето и излегувањето од невролептаналгезијата. Ако на лековите за невролептаналгезија се додаде азотен оксид, овој метод на општа анестезија се нарекува невролептанестезија. Покрај тоа, еден од видовите на општа анестезија што се користи за време на хируршки операции е т.н избалансирана анестезија. Ова се однесува на комбинирана употреба на барбитурат со ултра кратко дејство, опиоиден аналгетик, антидеполаризирачки мускулен релаксант и азотен оксид.

Опиоидните аналгетици се широко користени за премедикација пред хируршки интервенции. Морфинот се администрира и за локална анестезија, бидејќи го подобрува ефектот на локалните анестетици.

Во последниве години, трансдермалниот фентанил систем успешно се користи за лекување на хронична болка (фентанилните фластери се нанесуваат субкутано на секои 72 часа).

При употреба на опиоидни аналгетици (на пример, промедол) за ублажување на болката за време на породувањето, треба да се земе предвид дека сите тие продираат во плацентарната бариера и предизвикуваат депресија на респираторниот центар на фетусот. Ако, и покрај мерките на претпазливост, новороденчето доживее асфиксија, опиоидниот аналгетски антагонист налоксон се инјектира во папочната вена.

За болка предизвикана од грчеви на жолчните канали или уретерите, како и за пептични улкуси на желудникот и дуоденумот, интестинална колика, употребата на промедол и омнопон е повеќе индицирана, бидејќи тие го зголемуваат тонот на мазните мускули помалку од морфинот. Меѓутоа, во овие случаи, препорачливо е да се администрираат овие лекови во комбинација со m-антихолинергични блокатори (на пример, атропин) или миотропни антиспазмодици (како што е папаверин). Понекогаш опиоидните аналгетици се препишуваат за силна кашлица, како и за отежнато дишење поврзано со лево вентрикуларна инсуфициенција.

Несаканите ефекти може да вклучуваат гадење, повраќање, брадикардија, запек, итн. Лековите треба да се користат со претпазливост кај пациенти со респираторна инсуфициенција или нарушена функција на црниот дроб. Тие се контраиндицирани кај деца под 3 години и во старост (поради инхибиторниот ефект врз респираторниот центар).

Агонисти-антагонисти и делумни агонисти на опиоидните рецептори

Агонистите-антагонисти дејствуваат различно на различни типови на опиоидни рецептори: некои типови рецептори стимулираат (агонистичко дејство), други блокираат (антагонистичко дејство). Таквите лекови вклучуваат пентазоцин, буторфанол, налбуфин (види Табели 8.3 и 8.4).

Табела 8.4.Компаративни карактеристики на опиоидните аналгетици

Забелешка. Бројот на плус укажува на сериозноста на ефектот; ? - незначителен ефект.

Првиот лек од овој тип воведен во медицинската пракса беше пентазоцин (Лексир, Фортрал). Во споредба со дериватите на фенантрен, структурата на пентазоцинот нема еден од прстените. Лекот е агонист на δ- и κ-рецепторите и антагонист на μ-рецепторите. Тој е инфериорен во однос на морфинот во аналгетската активност и времетраењето на дејството. Пентазоцинот привлече внимание поради фактот што неговата употреба има релативно низок ризик од зависност од дрога (во споредба со агонисти опиоидни аналгетици) (не предизвикува еуфорија; може да предизвика дисфорија). Тоа го намалува дишењето нешто помалку од морфинот, а запек е помала веројатноста да се развие кога се користи. Пентазоцин предизвикува зголемување на притисокот во пулмоналната артерија; Централниот венски притисок се зголемува, што доведува до зголемено преоптоварување на срцето. Ја зголемува работата на срцето. Поради овие хемодинамски ефекти, пентазоцин не треба да се користи за време на миокарден инфаркт. Добро се апсорбира од гастроинтестиналниот тракт. Пентазоцин е исто така антагонист на агонисти опиоидни аналгетици, но неговиот ефект е слабо изразен. Антагонизмот се манифестира, особено, во фактот дека кога пентазоцин се администрира кај лица со зависност од дрога од аналгетици со опиоидни агонисти, тие развиваат синдром на повлекување.

Агонисти-антагонисти, исто така, вклучуваат буторфанол (Морадол, Стадол) и налбуфин (Нубаин).

Буторфанол има фармаколошки својства слични на пентазоцин. Тој е агонист на κ-рецепторот и слаб антагонист на μ-рецепторот. Тој е 3-5 пати поактивен од морфинот. Слично на пентазоцинот, го зголемува притисокот во пулмоналната артерија и ја зголемува работата на срцето и затоа не се препорачува за употреба при миокарден инфаркт. Дишењето е помалку депресивно од морфинот. Зависноста од дрога е поретко предизвикана од морфин. Се администрира интравенски или интрамускулно, понекогаш интраназално (по 3-4 часа).

Налбуфинот е агонист на κ рецепторите и слаб антагонист на μ рецепторите. Неговата активност е приближно иста како онаа на морфинот. Фармакокинетиката е слична на онаа на морфинот. Практично нема ефект врз хемодинамиката. Зависноста од дрога е ретка (со приближно иста фреквенција како пентазоцин). Се администрира парентерално по 3-6 часа.

Бупренорфинот (Buprenex) е делумен агонист на μ-рецепторите. Неговата аналгетска активност го надминува морфинот за 20-60 пати и делува подолго (полека се дисоцира од неговата поврзаност со опиоидните рецептори). Ефектот се развива побавно од оној на морфинот. Помал ефект врз гастроинтестиналниот тракт од морфинот. Не го зголемува притисокот во жолчното кесе и панкреасниот канал. Во помала мера го одложува движењето на химусот низ цревата. Релативно добро се апсорбира од гастроинтестиналниот тракт (види Табела 8.5). Главниот дел од непроменетиот лек се излачува преку цревата, метаболитите преку бубрезите. Наркогениот потенцијал е релативно низок. Повлекувањето е помалку сериозно отколку со морфиум.

Се администрира парентерално и сублингвално (по 6 часа). Кога се администрира сублингвално, биорасположивоста е приближно 50%.

1 Разлики во аналгетската активност се јавуваат кај различни дози на лекот. Сепак, за пракса, аналгетската ефикасност на супстанциите е поважна кога се користат во терапевтски дози. Излегува дека второто е практично исто за сите опиоидни аналгетици наведени во Табела. 8.4.

Случајно или намерно предозирање со опиоидни аналгетици доведува до акутно труење. Се манифестира како зачудувачки, губење на свеста и кома. Дишењето е депресивно. Минутниот волумен на дишење постепено се намалува. Се појавува неправилно и периодично дишење. Кожата е бледа, студена, мукозните мембрани се цијанотични. Еден од дијагностичките знаци на акутно труење со морфин и слични супстанции е тешка миоза (сепак, со тешка хипоксија, зениците се шират). Циркулацијата на крвта е нарушена. Температурата на телото се намалува. Смртта доаѓа од парализа на респираторниот центар.

Табела 8.5.Фармакокинетика на некои аналгетици со централно дејство

Забелешка: i/n - интраназална, и/v - интравенска, и/м - интрамускулна, поткожна - поткожна, и.н

Третманот на акутно труење со опиоидни аналгетици е како што следува. Пред сè, неопходно е да се изврши гастрична лаважа, како и да се воведат адсорбенти и солени лаксативи. Ова е особено важно во случај на ентерална администрација на супстанции и нивна нецелосна апсорпција.

Кога ќе се развие токсичен ефект, користете специфичен опиоиден аналгетски антагонистНалоксон (Narcan), кој ги блокира сите видови на опиоидни рецептори. Налоксон нема својства на агонисти на опиоидните рецептори. Тоа ја намалува не само респираторната депресија, туку и повеќето други ефекти на опиоидните аналгетици, вклучително и оние агонисти-антагонисти. Во случај на предозирање со бупренорфин, налоксонот е многу помалку ефикасен. Кога се администрира орално, лекот се апсорбира, но поголемиот дел од него се уништува кога минува низ црниот дроб. Налоксон се администрира интравенски и интрамускулно. Дејството настанува брзо (по околу 1 минута) и трае до 2-4 часа.

Исто така, создаден е антагонист со долго дејство (10 часа), налмефен, за интравенска администрација.

При акутно труење со опиоидни аналгетици, може да биде неопходно вештачко дишење. Поради намалувањето на телесната температура, таквите пациенти треба да се чуваат на топло. Ако смртта од труење со опиоиди кои примарно се метаболизираат во телото, како што е морфинот, не е

внесена во првите 6-12 часа, прогнозата се смета за поволна, бидејќи во ова време најголемиот дел од администрираниот лек е инактивиран.

Налтрексонот е исто така универзален опиоиден аналгетик антагонист. Тој е приближно 2 пати поактивен од налоксон и делува многу подолго (24-48 часа). Несаканите ефекти може да предизвикаат несоница, гадење, грчеви болки во стомакот и болки во зглобовите. Наменет само за ентерална употреба. Се користи главно за лекување на зависност од опиоиди.

Како што веќе беше забележано, со долготрајна употреба на опиоидни аналгетици, се развива зависност од дрога (ментална и физичка 1), што обично е причина за хронично труење со овие лекови.

Појавата на зависност од дрога во голема мера се објаснува со способноста на опиоидните аналгетици да предизвикуваат еуфорија. Во исто време се елиминираат непријатните емоции и заморот, се појавува добро расположение и самодоверба, а работниот капацитет е делумно обновен. Еуфоријата обично се заменува со чувствителен сон што лесно се прекинува.

Со повторени дози на опиоидни аналгетици, се развива зависност. Затоа, на зависниците од дрога им се потребни сè поголеми дози на соодветните супстанции за да постигнат еуфорија.

Наглото прекинување на администрацијата на лек кој предизвикал зависност од дрога доведува до феномени на лишување (апстиненција). Се појавува страв, вознемиреност, меланхолија и несоница. Можни се немир, агресивност и други симптоми. Многу физиолошки функции се нарушени. Понекогаш се случува колапс. Во тешки случаи, повлекувањето може да биде фатално. Администрацијата на опиоиден аналгетик ги ублажува симптомите на депривација. Апстиненција се јавува и ако, наспроти позадината на постоечката зависност од дрога, на пациентот му се администрира налоксон (како и пентазоцин).

Постепено, хроничното труење се зголемува. Се намалуваат менталните и физичките перформанси, а се забележува и чувствителност на кожата, изнемоштеност, жед, запек, опаѓање на косата итн.

Третманот на зависност од дрога од опиоидни аналгетици е многу тешка задача. Потребно е долгорочно болничко лекување. Постепено намалувајте ја дозата и зачестеноста на администрацијата на опиоидниот аналгетик. Опиоидните аналгетици со долго дејство се администрираат со побавен прекин на дејството (за повеќе детали, видете во учебниците и прирачниците за наркологија и психијатрија). Сепак, радикален лек е забележан во релативно мал процент од случаите. Повеќето пациенти доживуваат рецидиви. Во овој поглед, превентивните мерки се многу важни: строга контрола на складирањето, препишувањето и издавањето на опиоидните аналгетици.