Prilikom kupovine 2 ili više paketa - svaki za 650 rubalja
PROMOCIJA!Prilikom naručivanja od 5 paketa - svaki za 550 rubalja
Promocija! pri kupovini 5 pakovanja +1 pakovanje na poklon.
Brza dostava u Moskvi i Sankt Peterburgu kurirskom službom!
Obavještavamo vas da stranica ne obračunava popuste prilikom narudžbe putem korpe. Ne brinite, u svakom slučaju, nakon naručivanja, menadžer će Vas kontaktirati i obavijestiti o ukupnom iznosu sa popustom.
Stimulator potencije Very Hard naziva se "orijentalna Viagra" - njegova formula je kreirana prema drevnim kineskim receptima. Ovaj lijek proizvodi hongkonški institut za biofarmakologiju Tianlong za njegovu proizvodnju - bioaktivne tvari dobivene iz ljekovitog tibetanskog bilja i genitalija velikih životinja.
Indikacije za upotrebu
Lijek Solid and Strong namijenjen je muškarcima koji žele poboljšati svoje seksualne performanse i učiniti svoj intimni život ispunjenijim. Proizvod se preporučuje za uzimanje za:
Sastav i dejstvo komponenti
Svaka Very Hard tableta sadrži ekstrakte:
Bioaditiv sadrži i ekstrakte životinjskih tkiva: penisa jelena od rogova "Lu-bian", testisa tibetanskog bika Bos mutus, kao i prah morskog konjića. Oni služe kao bogati izvori testosterona, snažni su prirodni afrodizijaci i pozitivno djeluju na sve organe muškog reproduktivnog sistema.
Instrukcije
Ako se dodatak prehrani Solid and Strong koristi kao stimulans potencije, uzmite 1 tabletu pola sata prije seksualnog kontakta. Takođe ga možete piti sa vodom ili drugim pićem; Učinak lijeka može trajati do jednog dana, stabilna erekcija će se pojaviti svaki put kada ste uzbuđeni.
Za prevenciju tableta tvrdih i jakih, preporučuje se uzimanje 1 tablete prije spavanja 2-3 puta sedmično. Tok tretmana je 1-2 mjeseca. Sudeći po recenzijama, ovaj lijek nema nuspojava. U vrlo rijetkim slučajevima može doći do alergije na bilo koju komponentu lijeka. Mogu ga uzimati muškarci bilo koje dobi i oni sa bolestima kao što su hipertenzija ili dijabetes. Direktnom kontraindikacijom za uzimanje dodatka prehrani Solid and Strong smatra se samo maloljetnost. Ne preporučuje se kombinovanje Bos mutusa sa drugim sredstvima za povećanje potencije.
Oblik puštanja i uslovi skladištenja
Lijek Bos mutus dostupan je u tabletama od 2 g, upakovanih u blister pakovanja od 10 komada. Tablete su crne boje, u obliku kapi, sa utisnutim natpisom SV na jednoj strani. Otvoreno pakovanje čuvati na tamnom i suvom mestu van domašaja dece.
I VI takođe možete kupiti druge za povećanje potencije.
Viagra Za potenciju- snažna i uporna erekcija 3-4 sata. Kupi pilule Viagra u našoj online prodavnici možete to učiniti bez recepta. Lijek Tu je lijekove, čak i Viagra, čak i paracetamol. Ipak, ostaci mogu ostati u krvi neko vrijeme.Catad_pgroup Antivirusno za HIV
LP 002536 - 210617
Tivicay ® / Tivicay ®
dolutegravir / dolutegravir.
filmom obložene tablete.
Svaka tableta sadrži:
Komponenta |
Količina (mg) |
Jezgro tableta |
|
Aktivna supstanca |
|
Dolutegravir natrijum (u smislu dolutegravira) |
|
Ekscipijensi |
|
Manitol |
|
Mikrokristalna celuloza |
|
Povidon-K29/32 |
|
Natrijum karboksimetil skrob |
|
Natrijum stearil fumarat |
|
Težina jezgra tableta |
|
Kućište od filma |
|
Opadry II žuti |
|
Nazivna težina tablete |
|
Sastav Opadray II žute |
|
Naziv komponenti |
Količina (%w/w) |
Hidrolizovani polivinil alkohol |
|
Titanijum dioksid |
|
Makrogol/polietilen glikol |
|
Žuta boja željeznog oksida |
Okrugle, bikonveksne, žute tablete sa ugraviranim natpisom “SV 572” na jednoj strani i “50” na drugoj strani.
Antivirusno (HIV) sredstvo.
CodeATX: J05AX12.
Farmakodinamika
Mehanizam djelovanja
Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezujući se za aktivno mjesto integraze i blokirajući korak prijenosa lanca tokom integracije retrovirusne deoksiribonukleinske kiseline (DNK), koja je neophodna za ciklus replikacije HIV-a. Biohemijski testovi prijenosa lanaca korištenjem pročišćene HIV-1 integraze i prethodno tretiranog DNK supstrata dali su IC50 vrijednosti od 2,7 nM i 12,6 nM. U vitro dolutegravir se polako disocira od aktivnog mesta kompleksa DNK integraze divljeg tipa (t1/2 71 sat).
Farmakodinamički efekti
U randomiziranoj studiji za određivanje optimalne doze kod pacijenata zaraženih HIV-1 koji su primali monoterapiju dolutegravirom (ING111521), uočeni su brzi antivirusni efekti zavisni od doze, sa srednjim smanjenjem HIV-1 RNK 11. dana u poređenju s početnim 1,5, 2,0 i 2,5 log10 za 2 mg, 10 mg i 50 mg dolutegravira kada se daje jednom dnevno. Ovaj antivirusni odgovor se održao 3-4 dana nakon posljednje doze u grupi pacijenata koji su uzimali 50 mg dolutegravira.
Antivirusna aktivnost u ćelijskoj kulturi
U mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC) inficiranim HIV-1 sojem Bal ili HIV-1 sojem NL432, dobijen je IC50 od 0,51 nM i 0,53 nM za dolutegravir. respektivno. IC50 od 0,71 i 2,1 nM dobijeni su u MT-4 ćelijama inficiranim HIV-1 sojem 1MB i inkubiranim sa dolutegravirom 4 ili 5 dana.
U testu osjetljivosti na virusnu integrazu koristeći regiju kodiranja integraze iz 13 klinički različitih izolata podtipa B, dolutegravir je pokazao antivirusnu aktivnost sličnu onoj protiv laboratorijskih sojeva, sa srednjim IC50 od 0,52 nM. U analizi PBMC panela koji se sastoji od 24 klinička izolata HIV-1 [grupa M (podtipovi A, B.C, D, E, F i G) i grupa O], kao i 3 klinička izolata HIV-2, geometrijska sredina IC50 bila je 0,20 nM, a IC50 vrijednosti su se kretale od 0,02 do 2,14 nM za HIV-1, dok je za HIV-2 izolate geometrijska sredina IC50 bila 0,18 nM. i IC50 vrijednosti su se kretale od 0,09 do 0,61 nM.
Antivirusno djelovanje u kombinaciji s drugim antivirusnim lijekovima
Nijedan od lijekova s tipičnim antivirusnim djelovanjem protiv HIV-a nije pokazao antagonizam prema dolutegraviru [ in vitro evaluacije su provedene u kombinaciji sa stavudinom, abakavirom, efavirenzom, nevirapinom, lopinavirom, amprenavirom, enfuvirtidom, maravirokom, adefovirom i raltegravirom, odabranim postupno). Osim toga, antivirusni lijekovi bez tipične aktivnosti protiv HIV-a (ribavirin) nisu imali vidljiv učinak na aktivnost dolutegravira
Uticaj
krvni serum i proteini humanog seruma
Istraživanja in vitro potvrdio je 75-struku promjenu (CI) u IC50 dolutegravira u prisustvu 100% ljudskog seruma (ekstrapolacijom), a protein prilagođen IC90 (PA-IC90) u PBMC bio je 64 ng/ml.
Minimalna koncentracija dolutegravira nakon pojedinačne doze od 50 mg kod pacijenata koji prethodno nisu uzimali inhibitore imtegraze (InIs) bila je 1,20 μg/ml, 9 puta veća od utvrđenog PA-IC90.
Održivostin vitro
Divlji tip HIV-1 izolata: Tokom 112-dnevnog pasiranja soja IIIB nisu otkriveni virusi visoke rezistencije na dolutegravir. maksimalna promjena od 4,1 puta uočena je u grupama rezistentnih virusa dobijenih tokom pasaža With supstitucije SI53Y i S153F na konzervativnim pozicijama gena integraze. Pasaža divljeg tipa HIV-1 soja HL432 u prisustvu dolutegravira rezultirala je selekcijom supstitucija 92Q (podkulturna grupa virusa sa CI = 3,1) i G193B (podkulturna grupa virusa sa CI = 3,2) 56. dana. Dodatni prolaz podtipova B.C i A/G virusa divljeg tipa u prisustvu dolutegravira doveo je do selekcije R263K. Gl 18R i S153T.
Antivirusno djelovanje protiv rezistentnih sojeva: sojevi otporni na inhibitore reverzne transkriptaze (RTI) i inhibitore proteaze (IIs): Aolutegravir je pokazao identičnu aktivnost protiv 2 ne-nukleozidne (NN)-RTI rezistentne, 3 nukleozidne (N)-ITI rezistentne i 2 PI-rezistentna mutantna klona HIV-1 (1 sa trostrukom i 1 sa šestostrukom rezistencijom) u poređenju sa divljim sojem.
HIV-1 sojevi otporni na InI: 60 mutiranih HIV-1 izolata otpornih na InI (28 sa jednom supstitucijom i 32 sa 2 ili više supstitucija) dobijeno je iz divljeg tipa virusa BL432 mutagenezom usmjerenom na mjesto. Dolutegravir je pokazao antivirusnu aktivnost (osetljivost) protiv HIV-a sa CI< 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.
HIV-2 sojevi otporni na InI: Virusi su dobijeni mutagenezom usmjerenom na mjesto HIV-2 izolata izolovanih od HIV-2 inficiranih pacijenata koji su primali raltegravir i koji su doživjeli neuspjeh virološkog liječenja. Generalno, CI za HIV-2 bili su slični onima za HIV-1, koji su uočeni sa sličnim skupom mutacija. CI dolutegravira je bio< 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.
Klinički izolati pacijenata s neuspjelim virološkim tretmanomraltegravir: 30 kliničkih izolata sa genotipskom i fenotipskom rezistencijom na raltegravir (medijan CI >81) testirano je na osjetljivost na olutegravir (medijan CI 1,5) analizom pomoću Monogram Biosciences PlienoSense. Medijan CI dolutegravira za izolate sa supstitucijama na pozicijama 140S-I-Q148II bio je 3,75: G140S + Q148R - 13,3: T97A + Y143R - 1,05 i 15511 - 1,37. 705 izolata otpornih na raltegravir dobijenih od pacijenata liječenih raltegravirom analizirano je na osjetljivost na dolutegravir pomoću Monogram Biosciences PhenoSense testa. Dolutegravir je pokazao CI<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + >2 sa otporom InI, uočena je više od 10-struka promjena.
Održivost in vivo: pacijenti koji nisu uzimali InI
Nije bilo mutacija otpornosti na InI ili rezistencije povezane s liječenjem na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI), glavni oslonac terapije, kod pacijenata koji nisu bili na terapiji liječenih 50 mg dolutegravira jednom dnevno (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE i FLAMINGO studije). U SAILINGy studiji na pacijentima koji prethodno nisu primali dolutegravir (n = 354 u grupi koja je primala delutegravir), zamjene integraze povezane s liječenjem uočene su u 48. sedmici kod 4 od 17 pacijenata sa virološkim neuspjehom koji su primali dolutegravir. 2 od 4 pacijenta imala su jedinstvenu R263K supstituciju u genu integraze sa maksimalnim FC od 1,93, 1 pacijent je imao polimorfnu V151V/I integrazu supstituciju sa maksimalnim FC od 0,92, a 1 pacijent je imao već postojeće mutacije integraze i pretpostavlja se da su prethodno primili InI ili su bili inficirani virusom otpornim na InI.
Održivost in vivo: pacijenata sa rezistencijom na INIIspitivanje VIKING-3 ispitalo je dolutegravir (plus optimizovanu pozadinsku terapiju) kod pacijenata sa postojećom rezistencijom na InI. Do 24. sedmice, 36 od 183 pacijenta imalo je virusološki neuspjeh definiran protokolom (PDVF). Od toga, 32 pacijenta su imala uparene podatke o početnoj liniji i otpornosti na PDVF za analizu. a 17/32 (53%) imalo je mutacije povezane s liječenjem, uočene su sljedeće mutacije ili kombinacije mutacija u vezi s liječenjem: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K /A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1). S147G (n=l), Q148H/K/R (n = 4). N155II (n=1) i E157E/Q (n=1). 14 od 17 pacijenata sa virusnim mutacijama povezanim s liječenjem imalo je mutaciju C 148 na početku ili u anamnezi. Mutacije koje su nastale zbog tretmana ili kombinacije zabilježenih mutacija su L74I (n = 1), M55H (n = 2).
Studija VIKING-4 ispitivala je dolutegravir (plus optimizovanu pozadinsku terapiju) kod 30 pacijenata sa primarnom genotipskom rezistencijom na InI otkrivenom skriningom. Mutacije koje su se pojavile tokom liječenja bile su u skladu s onima uočenim u VIKING-3 studiji.
Utjecaj na indikatore elektrokardiograma (EKG).U randomiziranom, unakrsnom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju, 42 zdrava dobrovoljca primila su jednu dozu placeba, suspenziju dolutegravira od 250 mg (približno 3 puta veći od efekta od 50 mg jednom dnevno u stanju ravnoteže) i moksifloksacin (400 mg, aktivna kontrola ) na randomizirani način. Dolutegravir nije izazvao produženje korigovanog intervala (QTc) unutar 24 sata nakon doziranja. Nakon prilagođavanja za početna EKG mjerenja i placebo, maksimalna srednja promjena QTc zasnovana na korekciji Frederickove formule (QTcF) bila je 1,99 msec (gornja granica jednostranog intervala pouzdanosti od 95%, 4,53 ms).
Utjecaj na funkciju bubrega
Učinak dolutegravira na klirens kreatinina u serumu (CC), brzinu ćelijske filtracije (GFR) u testu s yogxsolom i efektivni protok bubrežne plazme (ERF) u testu s para-aminohipiuratom procijenjen je na otvorenom, randomiziranom, placebu -kontrolisana studija u 3 grupe koja je uključivala 37 zdravih dobrovoljaca koji su uzimali 50 mg dolutegravira jednom dnevno (n = 12), 50 mg - 2 puta dnevno (n = 13) ili placebo 1 put dnevno (n = 12) za 14 dana. Došlo je do umjerenog smanjenja klirensa kreatinina sa dolutegravirom tokom prve sedmice liječenja, što je u skladu sa smanjenjem uočenim u kliničkim studijama. Kada se uzima u obje doze, dolutegravir nije imao značajan učinak na GFR ili EPP, ovi podaci su podržani studijom in vitro, koji sugeriraju da su mala povećanja kreatinina uočena u kliničkim studijama uzrokovana nepatološkom inhibicijom transportera organskih katjona (OCT2) u proksimalnom bubrežnom tubulu, što uzrokuje tubularnu sekreciju kreatinina.
Farmakokinetika
Farmakokinetika dolutegravira kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata zaraženih HIV-om je ista. Varijabilnost farmakokinetike dolutegravira bila je niska do umjerena. U studijama faze 1 na zdravim dobrovoljcima, koeficijent varijacije (CV) među sudionicima za područje ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) i maksimalnu koncentraciju (Cmax) varirao je od 20 do 40%, a koncentracija na kraju interval doziranja (C max) - od 30 do 65%. Međusobna varijabilnost farmakokinetike dolutegravira bila je veća kod pacijenata zaraženih HIV-om nego kod zdravih dobrovoljaca. Individualna varijabilnost farmakokinetike bila je niža od interindividualne varijabilnosti.
Usisavanje
Dolutegravir se brzo apsorbira nakon oralne primjene, srednje vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije (Tmax) nakon uzimanja doze u obliku tableta je 2-3 sata. Linearnost farmakokinetike dolutegravira ovisi o dozi i lijeku. Nakon oralne primjene, dolutegravir tablete su pokazale općenito nelinearnu farmakokinetiku, s povećanjem izloženosti u plazmi od 2 do 100 mg manje od doze, ali povećanjem izloženosti dolutegraviru proporcionalno dozi sa 25 mg na 50 mg.
Dolutegravir se može uzimati sa ili bez hrane. Hrana povećava količinu i smanjuje brzinu apsorpcije dolutegravira. Bioraspoloživost dolutegravira zavisi od ishrane: kada se jede sa niskim, umerenim i visokim sadržajem masti, AUQ 0-∞) dolutegravira se povećao za 33%, 41% i 66%, Cmax se povećao za 46%, 52% i 67%, Tmax je produžen do 3, 4 i 5 sati u poređenju sa 2 sata kada se uzima na prazan želudac. Ova povećanja nisu klinički značajna. Apsolutna bioraspoloživost dolutegravira nije utvrđena.
Distribucija
Prema primljenim podacima in vitro, dolutegravir je visoko vezan (99,3% identičan) za proteine ljudske plazme. Prividni volumen distribucije (nakon oralne primjene u obliku suspenzije, Vd/F) je približno 12,5 L. Vezanje dolutegravira za proteine plazme bilo je nezavisno od koncentracije. Omjeri ukupne koncentracije radioaktivno označenog lijeka u krvi i plazmi bili su 0,441-0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivno tretiranog lijeka sa ćelijskim komponentama krvi. Slobodna frakcija dolutegravira u plazmi je približno 0,2-1,1% kod zdravih dobrovoljaca, približno 0,4-0,5% kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre, 0,8-1,0% kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega i 0,5% kod pacijenata zaraženih HIV-om. 1.
Dolutegravir prodire u cerebrospinalnu tečnost (likvor). Kod 12 pacijenata koji nisu primali dolutegravir i abakavir/lamivudin II tokom 16 sedmica, srednja koncentracija dolutegravira u likvoru je bila 15,4 ng/mL u 2. sedmici i 12,6 ng/mL u 16. sedmici, s rasponom od 3,7 do 23,2 ng /ml (uporedivo sa
vezana koncentracija u plazmi). Odnos koncentracija dolutegravira u CSF i koncentracijama u plazmi kretao se od 0,11 do 2,04%. Koncentracije dolugegravira u CSF premašile su IC50, potvrđujući srednje smanjenje koncentracije HIV-1 RNK u CSF-u u odnosu na početnu vrijednost od 2,2 log ćelija nakon 2 sedmice terapije i 3,4 log nakon 16 sedmica terapije. (vidi pododjeljak Farmakodinamika").
Delutegravir se nalazi u muškom i ženskom genitalnom traktu. AUC u cervikovaginalnoj tečnosti, cervikalnom i vaginalnom tkivu bio je 6-10% od onog u plazmi u ravnotežnom stanju. AUC u sjemenoj tekućini iznosio je 7%, au tkivu rektuma - 17% onog u krvnoj plazmi u ravnotežnoj koncentraciji.
Metabolizam
Dolutegravir se primarno metabolizira pomoću uridin difosfat glukoronoziltransferaze UDP-GT1A1 sa manjom komponentom izoenzima CYP3A (9,7% ukupne doze primijenjene u studiji ravnoteže mase kod ljudi). Dolutegravir je glavno jedinjenje koje cirkuliše u krvnoj plazmi nepromenjeno, neznatno se izlučuje preko noći (;< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).
Povlačenje
Terminalno poluvrijeme dolugegravira je približno 14 sati, a prividni klirens (CL/F) je 0,56 L/h.
Posebne grupe pacijenata
Djeca
U pedijatrijskoj studiji na 23 HIV-1 zaražene djece i adolescenata u dobi od 12 do 18 godina koji su prethodno primali antiretrovirusno liječenje, podaci o farmakokinetici dolutegravira kod 10 djece pokazali su da je dnevna doza od 50 mg dolutegravira rezultirala sličnom izloženošću dolutegraviru kod djece i adolescenti, kao i kod odraslih koji su primali 50 mg dolugegravira 1 put dnevno.
Farmakokinetički parametri kod djece (n=10)
a - Jedan pacijent težine 37 kg primao je dolutegravir 35 mg jednom dnevno.
Stariji pacijenti
Populaciona farmakokinetička analiza dolutegravira koristeći podatke dobijene od odraslih osoba inficiranih HIV-1 nije pokazala klinički značajan uticaj starosti na izloženost dolutegraviru.
Podaci o farmakokinetici dolutegravira kod pacijenata starijih od 65 godina su ograničeni.
Bubrežni klirens nepromijenjenog lijeka je manji put eliminacije dolutegravira. Farmakokinetika dolutegravira proučavana je kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (SKI).< 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и з хоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не тэебуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тгм не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.
Dolutegravir se metabolizira i eliminira prvenstveno u jetri. U studiji koja je upoređivala 8 pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pyot klasa B) i 8 zdravih odraslih dobrovoljaca, učinak doze od 50 mg dolutegravira bio je sličan u dvije grupe. Bolesnicima sa blagim ili umjerenim oštećenjem jetre nije potrebna korekcija yuze. Učinak teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku dolutegravira nije proučavan.
Polimorfizam enzima koji metaboliziraju lijekove
Nema dokaza da polimorfizmi koji se često javljaju u enzimima koji metaboliziraju lijek mijenjaju farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnoj mjeri. U meta-analizi korištenjem farmakogenomskih uzoraka. dobijeno u kliničkim studijama koje su uključivale zdrave dobrovoljce kod pacijenata sa UDP-GT1A1 genotipovima (n = 7). koji su imali loš metabolizam dolutegravira, klirens dolutegravira je smanjen za 32%. AUC je bio 46% veći u poređenju sa pacijentima sa genotipovima povezanim sa normalnim metabolizmom preko UDP-GT1A1 (n = 41). Polimorfizam izoenzima CYP3A4, CYP3A5 i NR112 nije bio povezan sa razlikama u farmakokinetici dolutsfavira.
Na osnovu podataka dobijenih iz studije koja je uključivala zdrave dobrovoljce (muškarci n = 17, žene n = 24). Utvrđeno je da je izloženost dolutegraviru nešto veća kod žena (otprilike 20%) nego kod muškaraca. Populaciona farmakokinetička analiza uz korištenje objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz kliničkih ispitivanja faze IIb i faze III kod odraslih pacijenata nije pokazala klinički značajan učinak spola na izloženost dolutegraviru.
Race
Populaciona farmakokinetička analiza koja koristi objedinjene farmakokinetičke podatke iz kliničkih studija faze IIb i faze III kod odraslih pacijenata nije pokazala klinički značajan učinak rase na izloženost dolutegraviru. Dokazano je da je farmakokinetika dolutegravira nakon jedne oralne doze od strane predstavnika Japana slična farmakokinetici zapadnih populacija (predstavnici SAD).
Koinfekcija sa HIV-om i virusnim hepatitisom B ili C
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da koinfekcija virusom hepatitisa C nema klinički značajan učinak na dolutegravir. Podaci o pacijentima koinficiranim hepatitisom B su ograničeni.
Liječenje HIV-1 infekcije kod odraslih i djece starije od 12 godina i tjelesne težine 40 kg ili više kao dio kombinovane antiretrovirusne terapije (APT).
Preosjetljivost na dolutegravir ili bilo koju drugu komponentu uključenu u lijek. Istovremena primjena s dofetilidom ili pelsikainidom, djeca mlađa od 12 godina i tjelesne težine manja od 40 kg.
PAŽLJIVO
Teško zatajenje jetre (klasa C na Child-Pugh skali);
Kada se koristi istovremeno s lijekovima (koji se izdaju na recept i bez recepta) koji mogu promijeniti učinak Tivicay®-a, ili s lijekovima čije djelovanje Tivicay® može promijeniti.
Plodnost
Nema podataka o dejstvu Tivicaya na plodnost kod muškaraca i žena. Studije na životinjama su pokazale da dolutegravir ne utiče na plodnost kod muškaraca i ženki.
Trudnoća
Nije bilo adekvatnih i dobro kontrolisanih studija leka Tivicay kod trudnica. Učinak Tivicaya na trudnoću kod žena nije poznat. Pokazalo se da dolutegravir prolazi kroz placentu u studijama reproduktivne toksičnosti na životinjama. Tivicay® se može koristiti tokom trudnoće samo ako je očekivana korist za majku veća od potencijalnog rizika za fetus.
Period dojenja
Na osnovu podataka na životinjama, očekuje se da će se dolutegravir izlučiti u majčino mlijeko žena, iako to nije potvrđeno kod ljudi.
Lečenje lekom Tivicay treba da sprovodi lekar sa iskustvom u lečenju HIV infekcije.
Tivicay se može uzimati sa ili bez hrane.
Odrasli
Pacijenti inficirani HIV-1 bez rezistencije na INI
Kada se koristi istovremeno sa efavirenzom, nevirapinom, rifampicinom ili tmpranavirom u kombinaciji sa ritonavirom, preporučena doza Tivicaya kod ovih pacijenata treba da bude 50 mg 2 puta dnevno.
Pacijenti zaraženi HIV-1 sa otpornošću na InI (dokumentirano ili klinički sumnjivo)
Preskakanje doze lijeka
Ako pacijent propusti dozu lijeka Tivicay*, treba uzeti propuštenu dozu što je prije moguće ako je do sljedeće doze ostalo najmanje 4 sata. Ako je do sljedeće doze manje od 4 sata, pacijent ne smije uzimati propuštenu dozu i treba nastaviti uzimati lijek prema režimu doziranja.
Djeca uzrasta od 12 do 18 godina i težine 40 kg ili više
Posebne grupe pacijenata
Djeca mlađa od 12 godina i tjelesne težine manje od 40 kg
Nema dovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti da bi se preporučilo doziranje Tivicaija kod djece mlađe od 12 godina ili težine manje od 40 kg.
Stariji pacijenti
Podaci o primjeni lijeka Tivicay kod pacijenata u dobi od 65 godina i starijih su ograničeni. Međutim, nema podataka o potrebi prilagođavanja doze kod starijih pacijenata. - "Posebne grupe pacijenata").
Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega
Bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (CK<30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (vidi odjeljak "Farmakokinetika"- "Posebne grupe pacijenata").
Pacijenti s disfunkcijom jetre
Pacijentima s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (klasa A ili B na Child-Pugh skali) nije potrebno prilagođavanje doze. Nema dostupnih podataka za pacijente s teškim oštećenjem jetre (Child-Piot klasa C) (vidi odjeljak "Farmakokinetika"- "Posebne grupe pacijenata").
Dolje prikazane nuspojave identificirane su analizom kumulativnih podataka iz kliničkih ispitivanja faze IIb i III i navedene su prema uključenosti organskog sistema i učestalosti pojavljivanja. Učestalost pojavljivanja određuje se na sljedeći način: Često(≥ 1/10), često(≥ 1/100 i< 1/10), retko(≥ 1/1 000 i< 1/100), rijetko(≥ 1/10.000 i< 1/1 000) и veoma retko(< 1/10 000, включая отдельные случаи).
Učestalost pojave neželjenih reakcija
Poremećaji imunološkog sistema
Manje često: reakcija preosjetljivosti, sindrom imunološke rekonstitucije.
Mentalni poremećaji
Često: nesanica, neobični snovi, depresija.
Manje često: Suicidalne ideje ili pokušaj samoubistva (posebno kod pacijenata sa depresijom ili mentalnom bolešću u anamnezi).
Poremećaji nervnog sistema
Vrlo često: glavobolja, često: vrtoglavica.
Gastrointestinalni poremećaji
Vrlo često: mučnina, dijareja,
Često: povraćanje, nadutost, bol u gornjem delu abdomena, bol u stomaku, nelagodnost u stomaku.
Poremećaji jetre i žučnih puteva
Manje često: hepatitis.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: osip, svrab.
Opći poremećaji i poremećaji na mjestu primjene
Često: umor.
Laboratorijski i instrumentalni podaci
Često: povećana aktivnost alanin aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze (AST), kreatin fosfokinaze (CPK).
Sigurnosni profil je bio sličan u populaciji pacijenata koji nisu bili na terapiji, liječenih pacijenata (koji nisu uzimali inhibitore integraze) i pacijenata sa rezistencijom na inhibitore integraze.
Opis pojedinačnih nuspojava
Promjene u laboratorijskim parametrima
Tokom prve sedmice liječenja lijekom Tivicay® uočeno je povećanje koncentracije kreatinina u serumu, koje je trajalo 48 sedmica. Prosječna promjena koncentracije kreatinina u vrijeme 48 sedmica terapije iznosila je 9,96 μmol/L. Povećanje koncentracije kreatinina bilo je uporedivo za različite pozadinske režime liječenja. Ove promjene se ne smatraju klinički značajnim jer ne odražavaju promjene u brzini glomerularne filtracije.
U vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (cART), pacijenti zaraženi HIV-om s teškom imunodeficijencijom mogu razviti upalne reakcije na pozadini asimptomatskih oportunističkih infekcija ili njihovih rezidualnih efekata. Zabilježeni su i slučajevi razvoja autoimunih bolesti (na primjer, Gravesova bolest) na pozadini oporavka imuniteta, ali vrijeme početnih manifestacija je variralo, a bolest se mogla pojaviti mnogo mjeseci nakon početka terapije.
Upotreba kod dece
Na osnovu ograničenih podataka o primjeni kod djece i adolescenata u dobi od 12 do 18 godina, može se zaključiti da nema dodatnih vrsta nuspojava osim onih uočenih kod odraslih.
Koinfekcija sa HIV-om i virusom hepatitisa B ili C
U studije faze III bilo je dozvoljeno uključivanje pacijenata koinficiranih virusom hepatitisa B i/ili C sve dok osnovni laboratorijski rezultati funkcije jetre nisu bili više od 5 puta veći od gornje granice normale (ULN). Sveukupno, sigurnosni profil kod pacijenata koinficiranih virusom hepatitisa B i/ili C bio je sličan onom kod pacijenata bez koinfekcije s virusom hepatitisa B ili C, iako je incidencija abnormalnosti AST i ALT bila veća u podgrupi pacijenata sa koinfekcijom hepatitisom B. i/ili C virus u svim grupama liječenja. Kod nekih pacijenata koinficiranih virusom hepatitisa B i/ili C na početku terapije lijekom Tivicay uočeno je povećanje jetrenih enzima u skladu sa sindromom imunološke rekonstitucije, posebno kod onih kod kojih je liječenje hepatitisa B prekinuto.
Podaci nakon registracije
Kršenjasa strane mišićno-koštanog i vezivnog tkiva
Manje često: artralgija, mijalgija.
Simptomi
Podaci o predoziranju lijekom Tivicay su ograničeni.
Ograničeno iskustvo s višim pojedinačnim dozama (do 250 mg kod zdravih dobrovoljaca) nije otkrilo nikakve posebne simptome ili znakove osim onih opisanih u odjeljku “Neželjena dejstva”.
Tretman
Dalje liječenje treba provoditi u skladu s kliničkim indikacijama ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu trovanja, gdje je to primjenjivo. Ne postoji specifičan tretman za predoziranje lijekom Tivicay. U slučaju predoziranja neophodna je suportivna terapija i odgovarajući nadzor. Zbog visokog vezivanja dolutegravira za proteine plazme, malo je vjerovatno da se značajne količine mogu eliminirati dijalizom.
Učinak dolutegravira na farmakokinetiku drugih lijekova
In vitro dolutegravir pokazuje odsustvo direktne inhibicije ili slabu inhibiciju (IC50>50 μM) izoenzima sistema citokroma P450 (CYP)A2. CYP2A6, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 CYP3A, UDP-GT1A1 ili UDP-GT2B7, ili Pgp transporteri. BCRP, BSEP, OATPIB1, OATP1VZ, OSP, MRP2 ili MRP4. In vitro dolutegravir ne indukuje izoenzime CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. In vivo dolutegravir nema efekta na midazolam, indikator aktivnosti CYP3A4. Na osnovu ovih podataka, ne očekuje se da će Tivicay utjecati na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati ovih enzima ili transportera (npr. inhibitori reverzne transkriptaze ili proteaze, abakavir, zidovudin, maravirok, opioidni analgetici, antidepresivi, statini, azolni fungicidi, proton pumpa, lijekovi za liječenje erektilne disfunkcije, aciklovir, valaciklovir, sitagliptin, adefovir).
U studijama interakcija lijekova, dolutegravir nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku sljedećih lijekova: tenofovir, ritonavir, metadon, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirin, fosamprenavir, rilpivirin, boceprevir, daclatat telaprsvir, koncentrat, koncentrat, daclata, i i etinil estradiola.
In vitro dolutegravir je inhibirao bubrežni transporter organskih katjona 2 (OCT2) IC50 = 1,93 µM), transporter efluksa različitih lijekova i toksina (MATE) 1 (IC50 = 6,34 µM) i MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). Na osnovu izloženosti dolutegraviru in vivo, malo vjerovatno, potencijalni učinak na transport MATE2-K supstrata in vivo. U vivo dolutegravir može povećati koncentraciju u plazmi lijekova čija eliminacija ovisi o OCT2 ili MATE1 (dofetilid, pilsicainide ili metformin) (vidjeti tabelu 1). In vitro dolutegravir je inhibirao bazolateralne transportere u bubrezima: transporter organskog aniona (OAT) 1 (IC50 = 2,12 μM) i OAT3 (IC50 = 1,97 μM). Međutim, dolutegravir nije imao značajan učinak na farmakokinetiku in vivo OAT supstrati tenofovir i para-aminohipurat, te su stoga imali slabu sposobnost izazivanja interakcija lijekova kroz inhibiciju CAT transportera.
Učinak drugih agenasa na farmakokinetiku dolutegravira
Dolutegravir se prvenstveno eliminira putem metabolizma putem UDP-GT1A1. Dolutegravir je takođe supstrat za UDP-GT1AZ, UDP-GT1A9, CYP3A4, Pgp i BCRP; Stoga bi lijekovi koji induciraju ove enzime ili transportere teoretski mogli smanjiti koncentraciju dolutegrana u plazmi i smanjiti terapijski učinak Tivicaya.
Istovremena upotreba Tivicaya i drugih lijekova koji inhibiraju UDP-GT1A1, UDP-GT1AZ. UDP-GT1A9, CYP3A4 i/ili Pgp, mogu povećati koncentraciju dolutegravira u plazmi (vidjeti tabelu 1).
in vitro dolutegravir nije supstrat humanog polipeptida za transport organskog aniona (OATP)lBl. Stoga se ne očekuje da će OATP1B3 ili OCT1 lijekovi koji samo moduliraju aktivnost ovih transportera utjecati na koncentraciju dolutgravira u plazmi.
Efavirenz, etravirin, nevirapin, rifampicin, karbamazepin i tipranavir u kombinaciji s ritonavirom značajno su smanjili koncentraciju dolutegravira u plazmi i stoga je bilo potrebno prilagoditi dozu Tivicaya na 50 mg dva puta dnevno. Efekat etravirina je oslabljen istovremenom upotrebom inhibitora CYP3A4 lopinavir/ritoniavir, darunavir/ritonavir, a očekuje se da će biti oslabljen atazanavirom/ritonavirom. Stoga, kada se doputegravir primjenjuje istovremeno s etravirinom i lopinavirom/ritonavirom, dagunavirom/ritonavirom ili atazanavirom/ritonavirom, nije potrebno prilagođavanje doze Tivicaya.
Još jedan induktor, fosamprsnavir. u kombinaciji sa ritonavirom. smanjio koncentraciju ds lutegravira u plazmi, ali nije potrebno prilagođavanje doze Tivicaija (vidjeti tabelu 1). Studija interakcije sa inhibitorom UDP-GT1A1. atazanavir nije pokazao klinički značajno povećanje koncentracija dolutegravira u plazmi. Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirin, boceprevir, telaprevir, prednizon, rifabutin, daklatasvir i omeprazol nisu imali nikakav ili minimalan učinak na farmakokinetiku dolutegravira, stoga nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Tivicay kada se koristi s ovim lijekom.
Interakcije sa pojedinačnim lekovima su predstavljene u tabeli 1. Preporuke se zasnivaju ili na studijama interakcija sa drugim lekovima ili na predviđenim interakcijama zbog očekivane veličine interakcija i verovatnoće ozbiljnih neželjenih događaja ili gubitka efikasnosti.
Skraćenice: - povećanje; ↓- smanjenje; ↔ - nema značajnih promjena; AUC je površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme, Cmax je maksimalna koncentracija, Cτ je koncentracija na kraju intervala između doza lijeka.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti, karakterizirane osipom, sistemskim abnormalnostima i, povremeno, disfunkcijom organa, uključujući oštećenje jetre, prijavljene su pri primjeni InI, uključujući Tivicay.
Ako se jave znaci ili simptomi preosjetljivosti (uključujući, ali ne ograničavajući se na, jak osip ili osip praćen groznicom, općom slabošću, umorom, bolovima u mišićima ili zglobovima.
Bulozne lezije, lezije oralne sluznice, konjuktivitis, edem lica, hepatitis, eozinofilija, angioedem) primjenu Tivicaya i drugih lijekova koji mogu izazvati takve reakcije treba odmah prekinuti. Neophodno je pratiti kliničko stanje, uključujući nivoe jetrenih aminotransferaza, i dati odgovarajuću terapiju.
Kašnjenje u prekidu liječenja lijekom Tivicay* ili drugim lijekovima koji mogu uzrokovati slične reakcije nakon razvoja reakcija preosjetljivosti može rezultirati reakcijama opasnim po život.
Sindrom imunološke rekonstitucije
Kod pacijenata zaraženih HIV-om koji su ozbiljno oslabljen imunitet u vrijeme početka APT-a, može se pojaviti upalni odgovor na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije, što može uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Obično su takve reakcije uočene u prvih nekoliko sedmica ili mjeseci nakon početka APT-a. Tipični primjeri takvih stanja su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije i pneumonija uzrokovana Pneumocistis jiroveci (P. carinii). Sve upalne simptome treba odmah procijeniti i započeti liječenje ako je potrebno. Autoimune bolesti (kao što su Gravesova bolest, polimiozitis i Guillain-Barréov sindrom) uočene su u okruženju imunološke rekonstitucije, ali vrijeme početnih manifestacija varira i bolest se može javiti mnogo mjeseci nakon početka terapije i imati atipičan tok. . Tokom započinjanja terapije lijekom Tivicay, neki pacijenti koinficirani hepatitisom B i ili C imali su povišene enzime jetre što odražava sindrom imunološke rekonstitucije. Preporučuje se praćenje aktivnosti enzima jetre kod pacijenata koji su istovremeno inficirani hepatitisom B i/ili C. Poseban nadzor je potreban kada se započne ili nastavi terapija hepatitisom B (prema trenutnim smjernicama) kod pacijenata kojima je propisana terapija dolutegravirom (pogledajte odeljak „Neželjeni efekti“).
Oportunističke infekcije
Pacijenti koji primaju Tivicay ili druge APT mogu razviti oportunističke infekcije ili druge komplikacije HIV infekcije. Stoga bi pacijenti trebali biti pod strogim kliničkim nadzorom od strane ljekara sa iskustvom u liječenju bolesti povezanih s HIV-om.
Prenošenje infekcije
Pacijente treba upozoriti da trenutno dostupni APT-ovi nisu dokazali da sprječavaju rizik od prenošenja HIV-a na druge putem seksualnog kontakta ili krvi. uključujući lijek Tivicay. Morate nastaviti da preduzimate neophodne mere predostrožnosti.
Interakcija s drugim lijekovima
Savjetuje se oprez prilikom istodobne primjene s lijekovima (koji se izdaju na recept i bez recepta) koji mogu promijeniti izloženost dolutegraviru ili lijekovima čiju izloženost može promijeniti dolutegravir. (vidi odjeljak „Interakcija sa drugim lekvještačke droge").
Preporučena doza Tivicaya je 50 mg 2 puta dnevno kada se koristi istovremeno sa etravirinom (koji nije pojačan inhibitorima proteaze), efavirenzom, nevirapinom, tipranavirom/ritonavirom. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital i gospina trava (vidi odjeljak interakcija s drugim lijekovima").
Tivicay se ne smije primjenjivati istovremeno s antacidima koji sadrže pevalentne katjone. Preporučljivo je koristiti Tivicay 2 sata prije ili 6 sati nakon upotrebe ovih proizvoda
Tivicay se preporučuje uzimati 2 sata prije ili 6 sati nakon uzimanja dodataka kalcija ili željeza, ili alternativno uzimati s hranom (pogledajte odeljak „Interakcije sa drugim lekovima“).
Lijek Tivicay povećava koncentraciju mstformina. Treba razmotriti prilagođavanje doze metformina na početku i pri prekidu istodobne primjene dolutegravira i metformina kako bi se održala kontrola glikemije. (pogledajte odeljak „Interakcije sa drugim lekovima“).
Otpornost na inhibitore integraze, od posebnog značaja
Prilikom odlučivanja o primjeni dolutegravira u prisustvu rezistencije na I&I, treba uzeti u obzir da to značajno smanjuje aktivnost dolutegravira protiv virusnih sojeva koji nose sekundarne mutacije Q148 + >2 u G140A/C/S, E138A/K /T, L74I regije. Ostaje nejasno u kojoj mjeri dolutegravir pruža dodatnu efikasnost u prisustvu takve otpornosti na InI.
Osteonekroza
Iako je etiologija ove bolesti multifaktorska (uključujući upotrebu kortikosteroida, difosfonata, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, visok indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze najčešće su se javljali kod pacijenata u uznapredovaloj fazi HIV infekcije i/ili dugotrajno upotreba kombinovanog APT-a. Pacijenti treba da se obrate lekaru ako osete bol u zglobovima i ukočenost ili otežano kretanje.
UTICAJ NA SPOSOBNOST VOŽNJE VOZILA I MEHANIZMA
Nisu sprovedene studije o uticaju Tivicaya na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama. Kliničko stanje pacijenta i profil neželjenih događaja Tivicaya treba uzeti u obzir kada se razmatra pacijentova sposobnost upravljanja vozilima ili mašinama.
Filmom obložene tablete, 50 mg.
30 filmom obloženih tableta u polietilenskoj boci visoke gustine opremljenoj polietilenskom folijom koja se može zavariti i poklopcem na navoj. 1 boca zajedno sa uputstvom za upotrebu u kartonskoj kutiji.
2 godine.
Ne koristiti nakon isteka roka trajanja navedenog na pakovanju.
Čuvati na temperaturi koja ne prelazi 30°C. Čuvati van domašaja djece.
Na recept.
"Glaxo Wellcome S.A."/Glaxo Wellcome S.A.
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero. Burgos. Španija /
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Ducro, Burgos, Španija
NAZIV I ADRESA PRAVNOG LICA U ČIJE IME SE IZDAJE POTVRDA O REGISTRACIJI
"ViiV Healthcare UK Limited" / ViiV Healthcare UK Limited Velika Britanija. TW8 9GS Middlesex. Brentford. Great West Road 980 / 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS. ujedinjeno kraljevstvo
Za više informacija kontaktirajte:
CJSC GlaxoSmntKline Trading
121614. Moskva, ul. Krylatskaya, 17. bldg. 3. kat 5
Poslovni park "Krylatsky Hills"
Savremeni čovjek je pod stalnim stresom, nedostatkom sna, radi 10-12 sati dnevno. Situaciju otežavaju vječne gužve i mnogi drugi razlozi, što neminovno utiče na zdravlje. Takva pošast kao što je erektilna disfunkcija već se pridružila listi najčešćih kroničnih bolesti.
Ako vas je zadesila takva tuga, nemojte žuriti da čupate kosu na glavi i katastrofalno grčite ruke. Reći ćemo vam kako vratiti oslabljenu potenciju uz pomoć dodatka prehrani u tabletama Very Hard - “Hard and Strong” za povećanje muške potencije, gdje ga kupiti i po kojoj cijeni, recenzije o lijeku, opis i primjenu.
U kontaktu sa
Lijek Very Hard je izmišljen za potpuni oporavak. Strogo govoreći, radi na nadogradnji dva glavna stuba muške moći: erekcija (potencijal) i libido (želja).
Proizvod pripada klasi dijetetskih suplemenata i dostupan je u obliku duguljastih crnih tableta. Na svakoj tableti je ugravirano "SV". Recimo, kursevi i jednokratni upis.
Dodatak prehrani sadrži najjaču kompoziciju koju su izmislili kineski iscjelitelji.
Građevinski blokovi stimulativne formule su:
Dobra vijest je da je sastav siguran za tijelo i ne izaziva ovisnost ili ovisnost. Pruža nježnu, ali moćnu stimulaciju, oživljavajući mušku seksualnu funkciju.
Čitav niz korisnih svojstava:
Efekat tableta traje do 72 sata, koitus se produžava na 180 minuta.
Lijek će pomoći kod raznih problema sa muškim seksualnim zdravljem.
Gvozdeni razlog za prijem:
Postoji odličan terapeutski učinak kod bolesti prostate. Ovo je idealno rješenje za starije prijatelje. Nije potrebno prilagođavanje doze za muškarce starije od 55 godina.
Kineski lijek tipa Viagra - Hard and Strong - ima izuzetno jednostavna uputstva za upotrebu. Za brz nalet muške snage i snažnu erekciju, uzmite 1 tabletu 20-30 minuta prije koitusa. Popijte toplom, boćatom vodom. Ovaj trik pomoći će zadržati maksimalnu količinu korisnih tvari u tijelu. Radi praktičnosti, tableta se može zdrobiti. Maksimalna dnevna doza – 1 kom.
Dodatak prehrani se može bezbedno konzumirati u pozadini dijabetesa, hipertenzije i srčanih bolesti.
Za liječenje rane ejakulacije, prospermije, genitourinarnih poremećaja, impotencije, uzimajte 1 tabletu svaka 3 dana. Glavna stvar je ne očajavati, ne biti tužan, već pokazati čvrstinu i upornost! Držite kurs najmanje 3 mjeseca. Ovaj vremenski period će poslužiti za jačanje organizma u celini i pokrenuće motor potencije.
Najnoviji rezultati korištenja dodatka prehrani vrijedni su svake pohvale. Bez ikakvih manipulacija ili drugih trikova, formula pomaže 91% muškaraca. Povratak izgubljene potencije i cjelokupno poboljšanje zdravlja postiže se nakon tretmana.
Jednokratna upotreba pomaže 85-87% drugova. Ovaj pristup stimuliše libido, gura senzacije na novi, živahni nivo, dodaje izdržljivost i snagu.
Jedno pakovanje sadrži 10 tableta u vakuum blisteru. Cijena kutije je od 990 rubalja. Skromnija cijena bi vas trebala upozoriti i navesti da mislite da je ovo lažnjak.
Prikupili smo nekoliko stvarnih procjena dodatka prehrani od živih muškaraca i predstavnika medicinske zajednice.
Urolozi su objavili da je zajednička evropsko-američka studija otkrila tužnu sliku: u svijetu gotovo svaka treća osoba starija od 30 godina pati od erektilne disfunkcije. Naravno, s godinama ta brojka postaje još veća. Impotencija je danas prava civilizacijska bolest.
Dobra vijest je to muška seksualna moć se može vratiti. Ljekari objašnjavaju da u tome pomažu biljni lijekovi. Naveli su da je određeni lijek “Solid and Strong” uravnotežen u sastavu. Kada se uzima kao kurs, eliminiraće uzroke erektilnih poremećaja. Potencija će se vratiti prirodnim putem. Ali, u slučaju ozbiljnih zdravstvenih problema, bolje je prvo posjetiti ljekara.
Oleg, 52 godina, Moskva
Zauzet raspored i emocionalna preopterećenost jednostavno su me iscrpili. Sve je to uticalo na seksualnu funkciju. Odlučio sam da popijem sintetiku u poslednjem trenutku, prvo sam pomislio da prođem kroz biljne preparate.
Od svih dodataka prehrani najviše mi se dopao “Solid and Strong”. Išao sam na kurs striktno prema uputstvu, i sada sam normalan na svim poljima.
Igor, 45 godina , Rusija, Voronjezh
“Hard and Tough” je moj dugogodišnji favorit. Dodatak prehrani oduševljava odsustvom nuspojava, blagim djelovanjem, razumnom cijenom i odličnom kvalitetom.
Tablete vraćaju jake, tvrde erekcije, ulijevaju samopouzdanje prije svakog seksualnog odnosa. Predlažem!
Da biste zadržali čvrstu erekciju čak i u penziji, morate nabaviti original. Samo pravi proizvod proizvođača dat će tijelu deklarirani skup korisnih svojstava. Ovu opciju možete pronaći u online ljekarni za odrasle. Pouzdanu stranicu možete posjetiti ovdje.
Captain Obvious sugerira da je glavna kontraindikacija za upotrebu individualna netolerancija na komponente. Savjetujemo vam da se obratite urologu ako imate upale ili povrede ispod struka. Ako imate nesanicu, pretjeranu nervoznu razdražljivost, hipertenziju, aterosklerozu, trebate se posavjetovati sa terapeutom.
Svi zabilježeni simptomi javljaju se u pozadini predoziranja i nestaju nakon prestanka uzimanja tableta i primjene enterosorbenta
Dodatak prehrani Hard and strong uspješno je prošao klinička ispitivanja na Institutu za biotehnologiju Hong Kong-Taluan za štetu i kontraindikacije. Eksperimenti na živim muškarcima pokazali su da ne izaziva tako uobičajene nuspojave kao što su želučane tegobe, glavobolja, začepljenost nosa, crvenilo i ubrzani rad srca.
Reći ćemo vam kako pravilno kombinirati tablete sa svim ostalim što ulazi u tijelo pravog stanovnika moderne metropole.
Standardi kompatibilnosti:
Ako tablete izazivaju višestruku erekciju bez konačnog oslobađanja, morate popiti najmanje 3 litre prokuhane vode (ne odmah).
Pronašli smo nekoliko konkurentskih drugova koji mogu postati dostojna alternativa dodatku prehrani “Solid and Strong”.
Ne odustajte u borbi protiv erektilne disfunkcije! “Solid and Strong” je posebno dizajniran za muškarce koji svjesno pristupaju rješavanju intimnih problema. Uzmite drogu u svoju korist, to će vam dati spremnost za intimnost i isto stabilno samopouzdanje.
umjereno
Već postoji more ovih tableta, ali je veliko pitanje da li je to na nama, naučnicima. Koristim tablete već godinu dana (za krvožilni ili prvi seks) "Svrsta i jaka". Djeluje u roku od 15-20 minuta. Nakon još sat vremena. Efekat traje pet do osam sati. Iako piše 72 sata - gusti kineski humor U poređenju sa sildenafilom, nema skoro nikakvih nuspojava - malo začepljen nos, glava kao da sam malo gluplja. Zasto nisam jasan po pola tablete Danas sam uzeo jednu cetvrtinu u seksu, cijena jedne table je oko 5 dolara.
Kinezi, kao i kinesko-korejsko, američko-kinesko udruženje, proizvode tablete koje navodno povećavaju frekvenciju, sve je bezvrijedno, ali ako ovo daje dodatni decimetar za rast valja, pa ko je onda protiv.
Uključite se patnici.
Da, evo linka do tabela:
[Da pogledate link]
umjereno
Još uvijek ne mogu doći do testiranja ovih tableta. Po savjetu Shurplanet-a, probala sam Magic Staff i bila sam prezadovoljna! Sljedeći je Hard&Strong. Svakako ću ga provjeriti.
Ne zanimaju me kao pomoć u NUP-u, još ne radim vaskularne pretrage. Ali za ovo:
Oni će čak dobro doći!
umjereno
Landau
Ipak, mi smo još uvijek prilično šmrkavi momci.
petr1984
I pogledao sam i odmah našao:
I tako - u opisu svake droge
Landau
Ne, nije to to! Posebno ovaj natpis i sl. , ne pišu da u farmaciji - muškarci treba da znaju šta gutaju. Gdje su doze? Ovo je najvažnija stvar! I sami razumijete da od 2g po porciji mogu ucijediti 1g (većinu) šafrana, na primjer. Tražio sam sastav za Toko da uporedim cenu i kvalitet sa maxamanom i cialisom, ali tamo nema te informacije. I ne vjerujem baš u penise i testise, erekciju uglavnom regulišu alkaloidi i saponini, ali šta će od 0,005 grama sušenog jaja? Sljedeće - "Zapadni tip" - 10 tableta, 1000 rubalja!!! I opet, NEMA KVANTITATIVNOG SASTAVA! Ali piše da se ojačava biljnim komponentama, ali biljnim komponentama nećete ojačati najjaču hemikaliju. vezu, ali samo oslabite njegovu dozu, zar se ne slažete? Inače, naručio sam generički Cialis preko vašeg linka i bio sam zadovoljan! I tamo, prvo, doza je 20 mg, a drugo, uzimate više, cijena tablete je jeftinija, po mom mišljenju, uz svo poštovanje umjerenih, lijekovi sa ove stranice su pomalo nejasni!
Kakve veze ja imam s tim, ja ih ne proizvodim i nisam gorljivi apologeta, ja sam za nešto što zaista djeluje sa minimalnim nuspojavama kolegama u radnji.
Uglavnom, govorila sam o kineskim tabletama To ne znači da je u kineskim tabletama glavni aktivni sastojak zapadnjački hemijski preparati, a ostatak je za zamagljivanje očiju, ukratko, djeluju, a cijena je razumna.
nosila
umjereno
A ovo je glavna stvar. Ostatak ovih trendova su brendovi i marketing proizvoda. Ali u Republici Bjelorusiji, kao i uvijek, nisam našao ovo čudo. Verovatno nemamo seks
umjereno
Upravo tako stvari stoje.
nosila
aplikator
Nije činjenica. Nosioci takvog trenda kao što je Viagra upropastit će čak i Kineze na sudovima IMHO
nosila Neću se svađati (ne odajem izvore), jak sam i tvrd i bez tableta, tako da mi pitanje nije relevantno.
nosila
Zašto će to širiti? Kreatori generika ipak nisu upropašteni. Oni samo začinjavaju moćni sildenafil čudnim biljem, baš kao diler gandže peršunom. Kinezi su, naravno, od davnina poznati po svojim afrodizijacima, na primjer ginsengu, ali nisu toliko poznati u cijelom svijetu po robi lošeg kvaliteta koju proizvode za izvoz. Umjereno, tablete strše, dobar je, ali lično bih naručio bolje generike, cijena je uporediva.
Dodato:
nosila
A generalno kinezi su vec oh...pa vozim se neki dan na posao,gledam mazdu krosover,razmisljam si "sta je ovo novo, procicu sporije i pogledaj." Ispostavilo se da je to khaima3, jedan u jednom dizajnu natpisa, a značka iz daljine je bila Mazda. ,Žao mi je.
umjereno
IMHO, tako je, jer... iz sastava koji je tamo dat
ne mogu početi glumiti
Uticajna zemlja Ne možete ih previše upropastiti.
petr1984
Možda ću ih kasnije uzeti, ali sada u meni ključa patriotizam - "Kupuj kinesku robu - podrži budućeg domaćeg proizvođača".
nosila
petr1984
Ako igrate po pravilima, onda naravno ne. A pravila su jednostavna. Brend košta. Ne daj Bože da Kinez nazove svoju gumicu, na primjer, Coca-Cola. Tužiće sve do poslednje kašike pirinča. I ovdje je isto, osim na farmaceutskom tržištu. lijekovi su strogo regulirani i da bi se pustio analog, generik, potrebno je puno stvari poput podataka o bioekvivalenciji generika u odnosu na brendirani analog. To znači da generički lijekovi moraju sadržavati iste sastojke i biti jednako efikasni kao i lijekovi pod markom. Proizvođači generičkih lijekova moraju provesti vlastita ispitivanja kako bi osigurali da su aktivni sastojci u njihovim proizvodima sigurni i učinkoviti.
Pa šta? Ko na svijetu ne kopira? Sve dok su Kinezi zadovoljni radom za hranu, neka bude. A onda će otkupiti tehnologiju, kao Japanci nakon Drugog svjetskog rata, i zgaziti struju na njenom putu
jk3
Spor između privrednih subjekata rješava se na međunarodnom sudu i, IMHO, ovo je slučaj u kojem veličina nije bitna. A o masonima da i ne počinjemo!
Veoma pogodan za RB
nosila
Koga boli, deda?
Da li je neko probao FURUNBAO SUPER i Androgeron?
umjereno
nosila
A ovo kaže stari naborani nooper
Ne, probao sam, ne sjećam se tačno, nešto što ime ima veze sa ajkulom, uzeo sam par da probam.
Pod čelikom sam
umjereno
rođen9
I mene je boljela glava ispod stola.
Iz Kine mogu reći da u mom slučaju lično “Saima Capsules” funkcionišu. Djeluju jednako snažno kao i Viagra. Dijelim ga na pola. Ali ne mogu reći šta su tačno Kinezi tamo stavili. Malo je informacija o jezeru. Ali nisam se otrovao i nisam dobio nikakve nuspojave.
Da li je neko probao dobrog momka Dinguagua? ili TIGER MAN????
umjereno
Zdravo, nebeski fanatici!
Ima informacija. Naš uvaženi kolega Oreh utabao je put do preparata pod nazivom “Shark Essence”. Evo ga [Da pogledate link]
I dalje prihvata ovog učitelja i veoma je zadovoljan.
Išao sam njegovim stopama. Kupila sam dva tabla da probam u seks shopu. Nisu imali tako nevjerovatan učinak na mene. Samo uobičajena divna akcija kakva i treba da bude bez ikakvih nuspojava. Moja norma je pola tabla Tablet radi dva dana. Možda i više, ali meni je tako. Ispod je moj izvještaj o kupovini stola.
Drago mi je da prijavim. Operacija "Kupovina Shark Essence" je bila uspješna nisam još jeo tablete, naravno, kupio sam 4 pakovanja (svako sadržavalo je uzorak lijeka za sličnu namenu). jako zadovoljan,sve je jasno,na odrasli nacin,ne mogu a da ne preporucim ovo [Da pogledate link]
Kartice su potpuno iste boje i oblika kao i one koje ste kupili u seks shopu.
Nekoliko riječi o novcu. U seks shopu, jedna tabla me koštala 30 grivna (nešto manje od 4 dolara). U mogućnosti kupovine preko ove stranice - 10 grivna (1,25 dolara). S obzirom da čak ni iz uštede, već jednostavno pola tablete je optimalna doza, budžet za jednu dozu je općenito 5 grivna.
Sretno, prijatelji! Yaldy
umjereno
Sve sam savršeno opisao.
Citao sam o ovoj Shark Essence, zivim u Evropi, a na jednom od engleskih sajtova ima i upozorenje da ove tablete sadrze tadalafil i sildenafil, pitam se u kakvom pakovanju ga je Oreh kupio jer sam video 3 varijante ovih tableta na internetu, po cijeni od oko 12$ po paketu, ako naručujete na veliko to je uglavnom 3 dolara, ali tamo dostava nije tako jednostavna.
pankraion1
Da, ovo je napisano o mojoj ambalaži. Pakovanje je plave boje.
Početkom godine pokušat ću naručiti ovu Shark Essence direktno sa kineske web stranice, pisaću o rezultatima
umjereno
Kupio sam "Solid and Strong" sa vašeg linka. Ali usput je teško. Sve je u redu.
Kapsule (više nalik tabletama) su crne, u obliku jajeta, svaka sa SV utisnutim na obje strane. U tegli, kada otvorite poklopac, vrat je zatvoren folijom. Odlučio sam probati sa polovicom (osiguravam jezgro, ispostavilo se da je samo ljuska crna, unutrašnja je bila bijela). Sve sam sažvakala prema uputstvu i isprala toplom vodom. Okus je bio kreda s gorčinom i negdje u daljini bilo je nešto poput kiselosti ili sode. Ukratko, pila sam i čekala efekat, čekala propisanih 30 minuta i imala seks. Član je stajao kao i obično, samo nije ništa primetio, šta je pio ili šta nije pio. Jedina stvar koja odgovara vašem opisu je da mi je nos začepljen. Noću sam se probudio sa jakom žgaravicom. Tako stvari stoje, brate.
Molim vas, napišite o svojim osjećajima u ukusu i općenito uporedite sve iz mojih opisa sa vašim.
Dodato:
Ljudi, pomozite mi da nađem nešto drugo za jezgro, molim. Imaš dosta iskustva u takvim stvarima. Hvala za prve.