Lijekovi za liječenje alkoholizma Psihoterapija u prevladavanju ovisnosti o alkoholu Kodiranje za alkoholizam Ovo će vam pomoći Liječenje ovisnosti o drogama Liječenje zavisnosti od kockanja Liječenje depresije Foto-obilazak grada Članci Vijesti

Liječenje alkoholizma lijekovima

Sve vrste lijekova za ovisnost o alkoholu koji se koriste za suzbijanje ove destruktivne žudnje mogu se podijeliti u 3 klase:

• Provociranje netolerancije na alkohol
• Smanjenje želje za alkoholom
• Djelomično izravnavanje “sindroma povlačenja” (sindrom mamurluka)

Lijekovi treće grupe, uključujući Alkazeltser, Medichronal i druge lijekove koji djeluju kao „droge za lijekove“, samo se nominalno smatraju lijekovima protiv alkohola, jer dok se ujutro osjećate bolje, uveče dodatno izazivaju nekontrolisano pijenje. To uključuje i obični aspirin ili paracetamol, multivitaminske preparate i citoflavin (ovaj lijek je kombinacija velike doze jantarne kiseline i vitamina). Ovi lijekovi, naravno, poboljšavaju vaše zdravlje nakon mamurluka, ali se ni na koji način ne bore protiv ovisnosti o alkoholu.

Povratna informacija od štićenika koji je uspješno završio rehabilitacijski kurs u centru

Lijekovi iz druge grupe su takozvani „zlatni standard“ u liječenju alkoholizma u Americi i Evropi, ali većina ovih lijekova nije registrovana u postsovjetskim zemljama. Osim toga, značajna cijena (od 100 USD) za terapijski tečaj je neprihvatljiva za običnu slavensku osobu. Domaći lijek Proproten - 100 nije opravdao očekivanja, a najčešće se koristi kada treba prestati piti i ublažiti stanje nakon otrežnjenja.

Dakle, trenutno najkorištenija klasa lijekova su lijekovi koji uzrokuju netoleranciju na alkoholna pića. Koriste se u toku takozvane „terapije averzije“. Razmatraju se glavni lijekovi navedeni u nastavku.

Treća klasa:

Disulfiram. Često se naziva i Teturammus ili Antabuse, Abstinil i druga imena. Smatra se najpoznatijom i „zasluženom“ drogom ove grupe. Djelovanje ovog lijeka zasniva se na blokiranju nekih enzima koji su odgovorni za razgradnju alkohola u krvi. Kao rezultat toga, alkohol koji pijete pretvara se u acetaldehid. Ova supstanca je izuzetno otrovan spoj koji uzrokuje mučninu, povraćanje, jake glavobolje, napade panike, ubrzan rad srca i druge negativne simptome. Pacijent koji uzima disulfiram jednostavno ne može piti alkohol, jer nakon svake čaše postaje toliko loš da pijenje gubi svaki opuštajući učinak.

Disulfiram uspješno su ga koristili domaći narkolozi u vrijeme Sovjetskog Saveza, gdje su alkoholičari koji su završili u ambulantama bili prisiljeni da uz alkohol uzimaju lijek, nakon čega su se pojavili gore opisani simptomi. Kao rezultat toga, nakon nekoliko ponavljanja postupka, koji se naučno naziva „test averzije“, iz ambulante je izašao pojedinac, kod kojeg je ne samo okus, već i sam pogled ili pomen alkohola izazivao potrebu da povraća. Nedostatak je bio što je ovaj refleks brzo nestao bez periodičnog „osvježavanja“ postupka. Kao rezultat toga, pacijent je bio suočen s još jednom pijanstvom i novim tečajem u specijaliziranoj ustanovi.

Disulfiram izaziva ozbiljnu reakciju na alkohol, međutim, terapija se može provoditi samo kratkim kursevima, jer je sam lijek toksičan i, uz produženu upotrebu, štetno djeluje na jetru, izazivajući pojavu hepatitisa i nervni sistem ( razni polineuritisi). Lijek također može uzrokovati psihozu. Mnogi iskusni alkoholičari već su isprobali djelovanje disulfirama na sebi i ne pristaju na ponovno liječenje. Upotreba droge bez znanja ovisnika je otežana zbog izrazitog metalnog okusa koji se lako može otkriti u svakoj hrani.

Esperal. U stvari, ovo je i dalje isti Disulfiram, ali francuski proizvođači, koji obezbeđuje bolji stepen prečišćavanja, pa je pojava nuspojava ređa. Inače, proizvod je analog originalnog disulfirama.

Subkutana injekcija "Esperala" u obliku sterilnih tableta mnogima je dobro poznat pod nazivom “filter”. Ovaj zahvat se izvodi hirurški na leđima ili trbuhu, ovisno o zahtjevima proizvođača. Zatim se lijek postupno apsorbira, osiguravajući stalno održavanje potrebne koncentracije lijeka u krvi pacijenta. Implantacija se vrši uz strogo poštovanje sanitarnih i higijenskih mjera; koriste se medicinski instrumenti za jednokratnu upotrebu.

Implantacija "Esperala" Izvodi se u lokalnoj anesteziji i ne izaziva nikakve tegobe. Rok važenja ovog lijeka može varirati od tri mjeseca do jedne i po godine.

Lidevin. To je kombinacija disulfirama i dva vitamina (adenin i nikotinamid). Vitamini su dizajnirani da barem djelomično smanje toksični učinak disulfirama za nervni sistem. Lijek se bolje podnosi od klasičnog disulfirama, ali ima iste nedostatke kao i originalni lijek.

Colma. Španski proizvod dostupan u obliku otopine za piće. Aktivni sastojak je cijanamid (ne treba ga brkati sa cijanidom), koji ima efekat sličan disulfiramu, što uzrokuje netoleranciju na alkohol. Efekat koji se javlja nakon uzimanja Colmea je nešto blaži od reakcije na disulfiram, ali je sasvim dovoljan da se razvije averzija prema alkoholu.

Proizvod je netoksičan i može se koristiti do šest mjeseci bez štete po zdravlje. Lijek nema primjetnu boju, okus ili miris. Dakle, doktori ga mogu koristiti bez znanja pacijenta. Sve ovo moglo bi učiniti Colmea predvodnikom tretmana “averzije”. Međutim, cijena lijeka je visoka. Pakovanje proizvoda, koje je dovoljno za nekoliko sedmica upotrebe, košta 40 USD, što nije prihvatljivo za svaku porodicu, pogotovo ako se uzme u obzir mentalitet alkoholičara (toliko alkohola možete kupiti za taj novac!) .

Efikasnost i sigurnost lijeka Colme omogućava mu da se uključi u mnoge kurseve liječenja alkoholizma u Americi i Evropi. Španska metoda liječenja ovisnosti zasniva se na liječenju ovom drogom.
Tetlong – 250. Ovo je lijek za intramuskularnu primjenu, koji je razvio doktor Sobetov. Lijek je disulfiram sa odloženom apsorpcijom. Nakon primjene, u tkivima se formira depo, koji omogućava održavanje konstantne koncentracije disulfirama u tijelu. Tetlong kurs se bolje podnosi, ali lijek ima sve "problemske tačke" disulfirama. Prednosti lijeka uključuju činjenicu da se Tetlong može koristiti za liječenje alkoholizma i ovisnosti o drogama.

Zapamtite da je upotreba bilo kojeg od navedenih lijekova moguća samo prema uputama i pod stalnim nadzorom narkologa. Samo specijalista može propisati najoptimalniji lijek u svakom konkretnom slučaju, objasniti nijanse primjene te pratiti i prilagoditi napredak i učinak liječenja.

Takođe, ne zaboravite da ne postoji „čarobna pilula“ koja će jednom zauvijek otkloniti želju za alkoholom. Ovisnost o alkoholu je ozbiljna bolest i njenom liječenju se mora pristupiti sveobuhvatno. Kombinacija lijekova i tehnika, potpomognuta potpunim međusobnim razumijevanjem doktora, pacijenta i rodbine, daće očekivani rezultat.

Pregled lijekova

Esperal je specijalizirani lijek koji se koristi u terapijskom liječenju alkoholizma. Funkcioniše na principu zadržavanja droge. Ovaj agens je sposoban da inhibira enzim acetaldehid dehidrogenazu, koji automatski povećava koncentraciju acetaldehida. Lijek stvara trajnu negativnu reakciju na miris i okus alkohola. Esperal ne samo da eliminira želju za alkoholom, već i radikalno mijenja sam odnos pacijenata prema alkoholnim pićima. Konstantno koristeći Esperal, pacijent prestaje da uživa u prijatnim senzacijama alkohola.

Tiamin– treba propisati svim pacijentima koji se konsultuju sa specijalistom za alkoholizam. Glavni zadatak tiamina je prevencija Korsakoffovog sindroma i Gaye-Wernicke encefalopatije.

β-blokatori– propisuju se za ublažavanje vegetativnih simptoma. U pravilu se u tu svrhu propisuje propranolol ili atenolol. Ovi lijekovi ne sprječavaju nastanak konvulzija i delirijuma, pa ih treba propisivati ​​u kombinaciji s drugim lijekovima.

Klonidin– stimuliše centralne adrenergičke receptore. Klonidin može ublažiti vegetativne simptome, uključujući pojačano znojenje, arterijsku hipertenziju, tahikardiju i tremor. Vrijedi zapamtiti da lijek nema efekta na prevenciju delirija i napadaja. Proizvod ima umirujuće dejstvo, koje se pojačava upotrebom sredstava za smirenje. Prednosti klonidina su odsustvo otežanog disanja i euforično stanje.

Benzodiazepini– glavni lijek u liječenju sindroma povlačenja alkohola. Smanjuju vjerovatnoću razvoja napadaja i delirija, a skraćuje se i trajanje delirija koji je već nastupio. Benzodiazepini su efikasni u prevenciji epileptičkih napada. Nedostatak je mogućnost nakupljanja i prejako sedativno djelovanje. Među lijekovima u ovoj grupi: lorazepam, oksazepam, hlorazepat, diazepam.

Karbamazepin– preporučuje se kod sindroma ustezanja od alkohola i može se koristiti za terapijske efekte na pacijenta tokom liječenja blažeg i umjerenog sindroma ustezanja. Ne dolazi u interakciju sa alkoholom, što mu omogućava da se koristi čak iu prisustvu alkohola u krvi. Jednokratna upotreba je efikasna za blagi i umjereni sindrom, također se preporučuju benzodiazepini. Nema euforičnog efekta i rizika od ovisnosti o lijeku.

Barbiturati– efikasan lek za ublažavanje simptoma ustezanja. Upotreba barbiturata je ograničena zbog njihove visoke toksičnosti i rizika od ovisnosti. Moguća respiratorna i srčana depresija; izazivaju indukciju jetrenih enzima.

Tiapride– antipsihotik koji ima smirujući učinak na pacijenta. Ekstrapiramidni poremećaji uz njegovu upotrebu su rijetki, jer selektivno djeluje na D2-dopaminske receptore. Proizvod se koristi u Rusiji, Francuskoj i Njemačkoj za borbu protiv simptoma ustezanja. Ima smisla prepisati tiaprid u kombinaciji sa karbamazepinom i benzodiazepinima.

Haloperidol– indicirano u prisustvu psihopatoloških simptoma – zabluda, halucinacija, psihomotorne agitacije. Lijek se mora kombinirati s benzodiazepinima. Tokom jednostavnog sindroma ustezanja, lijek se ne koristi. Njegov nedostatak je rizik od akutne hiperkineze, koja se može liječiti diazepamom, difenhidraminom ili antiholinergicima.

Proprothene-100– trenutno je najistraženiji lijek protiv antitijela. "Proproten-100" sadrži antitela na protein S-100. Proproten je proučavan na svim nivoima neuronskih struktura: ćelijskom, sinaptičkom, strukturnom i sistemskom. Lijek ima uravnotežen učinak na psihičko stanje pacijenata. Ovisno o primarnom stanju pacijenata, lijek djeluje umirujuće i stimulativno.

GHB– lijek ublažava vegetativne simptome i ima prilično izražen umirujući učinak, ali može izazvati vjerojatnost halucinacija, što je povezano s indirektnim stimulativnim djelovanjem na dopaminergičke neurone pacijenta.

Clomethiazole– lek sa jakim sedativnim dejstvom, koji se u terapijskoj praksi koristi od 20-ih godina prošlog veka. Veoma je efikasan u ublažavanju simptoma ustezanja. Koristi se interno u obliku kapsula ili rastvora. Kontraindikacije za upotrebu uključuju opstruktivne bolesti pluća i respiratornu insuficijenciju. Proizvod se koristi samo trajno.

Lijekovi koji izazivaju osjetljivost– stvaraju takozvanu hemijsku barijeru koja onemogućava konzumiranje alkohola i razvijaju kod klijenta osećaj straha od mogućih neprijatnih posledica konzumiranja alkohola. Najpopularniji senzibilizirajući lijek koji se koristi u liječenju alkoholizma je teturam (disulfiram). Ranije propisani agensi za senzibilizaciju, metronidazol ili furazolidon, kao i nikotinska kiselina, sada se rijetko propisuju. Disulfiram se propisuje za lečenje zavisnosti od alkohola od sredine prošlog veka.

Vjeruje se da je terapeutski učinak Teturama posljedica straha od reakcije Teturam-alkohol. Djelovanje ovog proizvoda temelji se na blokiranju specifičnog enzima, uslijed čega se oksidacija alkohola zaustavlja u fazi acetaldehida. Prije terapije Teturamom pacijent se informiše o mogućim posljedicama konzumiranja alkoholnih pića.

Uobičajena metoda terapije je intramuskularna primjena lijeka Esperal. Ova metoda se koristi kada liječnici smatraju da su drugi terapijski tretmani neuspješni. Ugrađeni lijek se stalno apsorbira u krvotok, a ako pacijent popije makar malo alkohola, doživljava teške simptome, čak i tragičan ishod.

Preduslov za terapiju je visok nivo zdravlja klijenta, visoka motivacija i sistematska upotreba leka. Disulfiram se ne smije propisivati ​​bez znanja klijenta (govorimo o dodavanju u hranu ili piće), jer posljedice mogu biti veoma opasne.

Blokatori opioidnih receptora– su novi lijekovi koji su posebno razvijeni za liječenje ovisnosti o alkoholu. Tako je zabilježeno da mozak ima specifičan endogeni opioidni sistem koji proizvodi tvari slične morfiju (enkefaline i endorfine) koje izazivaju euforični i analgetski učinak.

Opioidni antagonisti blokiraju receptore, što pomaže u sprječavanju ugodnih senzacija koje se javljaju nakon što osoba uzme drogu. Nije tajna da alkohol nije agonist ovih receptora, ali mnogi od njegovih efekata se manifestuju kroz endogeni opioidni centar ljudskog mozga. Istraživanja su pokazala da antagonisti opioidnih receptora blokiraju efekte alkohola.

Naltrekson sprječava povećanje nivoa dopamina uzrokovano konzumacijom alkohola. Istraživači su otkrili da je ovaj učinak ovisan o dozi. Dopamin je direktno uključen u jačanje efekta alkohola. Trajanje remisije kod pacijenata koji su uzimali naltrekson kao dodatni lijek bilo je duže nego kod pacijenata koji su uzimali placebo. Mora se imati na umu da je naltrekson efikasan kao sredstvo protiv relapsa ako se koristi sistematski tokom perioda od 12 sedmica. Izričito se preporučuje da se naltrekson prepisuje pacijentima sa intenzivnom, nekontrolisanom željom za alkoholom (kompulzivno pijenje).

Terapija lekovima treba da se kombinuje sa visoko motivisanim klijentom. Učinkovitost liječenja značajno se povećava u kombinaciji sa potpornim psihoterapijskim procedurama. Lijek nalmefen je strukturno sličan naltreksonu. Međutim, nalmefen nije hepatotoksičan. Osim toga, nalmefen je univerzalni antagonist opioidnih receptora koji može blokirati sve vrste opioidnih receptora.

Acamprosat– u ovom trenutku naučnici nisu utvrdili tačan mehanizam djelovanja ovog lijeka. Naučnici su otkrili da lijek može modulirati aktivnost glutamatnih i GABA receptora. Kronično trovanje alkoholom izaziva smanjenje aktivnosti inhibitornog GABA sistema i povećanje aktivnosti ekscitatornog glutamatnog sistema alkoholičara. Ove promjene ostaju nepromijenjene dugo vremena nakon prestanka uzimanja alkohola. Acamprosate je strukturno sličan GABA i sposoban je da poveća aktivnost GABA sistema. Acamprosat umanjuje djelovanje glutamatnog sistema utječući na N-metil-D-aspartat (NMDA) receptore, kao i na kalcijumske kanale. Prva ispitivanja upotrebe lijeka u kliničkoj praksi započela su u Francuskoj 1989. godine. Trenutno je lijek odobren u mnogim zemljama svijeta (više od 30). Ukupan broj liječenih pacijenata premašuje 1 milion. Istraživanja su pokazala da akamprozat smanjuje konzumaciju alkohola u uslovima slobodnog pristupa, bez promjene ponašanja u ishrani, nema narkotičkog potencijala i nema drugih farmakoloških efekata osim onih koji pomažu u smanjenju konzumacije alkohola.

Serotonergički agensi– Odnos serotonina i alkohola je prilično složen. Smatra se da zavisnici pokušavaju da normalizuju nizak nivo hormona serotonina u mozgu uz pomoć alkohola. Dokumentovano je da je serotonin uključen u pojačavajuće efekte alkohola. Štaviše, nizak nivo serotonina stimuliše impulsivno ponašanje, što dovodi do konzumiranja alkoholnih pića. Abnormalnost u metabolizmu serotonina može biti praćena anksioznošću i depresijom, u kom slučaju alkohol može biti sredstvo za samoliječenje. Stručnjaci smatraju da su inhibitori ponovne pohrane serotonina serotonergički lijekovi, uključujući sertralin, fluoksetin, fluvoksamin, citalopram. Ova grupa lekova razvijena je 80-ih godina prošlog veka za lečenje depresivnih poremećaja. Djelovanje inhibitora ponovnog uzimanja serotonina je da blokiraju ponovni unos serotonina, što uzrokuje povećanje nivoa serotonina u sinaptičkom pukotinu.

Ostali lijekovi. Primjena doksepina koju preporučuju neki stručnjaci za liječenje sindroma ustezanja može se nazvati neprihvatljivom zbog visokog rizika od mogućih komplikacija. Poenta je da su arterijska hipotenzija, aritmija i toksični delirijum mogući. Neprihvatljiva je i upotreba fenotiazinskih antipsihotika, koju prakticiraju neki narkolozi, jer ovi lijekovi povećavaju vjerojatnost delirija, konvulzija i imaju proaritmički učinak. Činjenica je da se nakon uvođenja fenotiazinskih antipsihotika u terapijsku praksu broj smrtnih slučajeva od delirija povećao nekoliko puta. Kombinovanu upotrebu barbiturata i sredstava za smirenje treba izbegavati, jer je moguća prekomerna sedacija usled kombinacije adrenergičkih blokatora i klonidina. Široko rasprostranjena greška može se nazvati stimulacijom tokom stanja povlačenja pojačanog mokrenja. Sa fiziološke tačke gledišta, takva mjera je neopravdana, jer Sindrom ustezanja je reakcija neurotransmiterskog sistema na smanjenje količine alkohola u krvi. Povećano izlučivanje alkohola dovodi do rizika od napadaja i delirijuma. Za tešku dehidraciju ili uporno povraćanje indikovana je terapija tekućinom. U pravilu se za nekomplicirane simptome ustezanja koristi samo oralna rehidracija.

U našem centru koristimo najefikasnije, legalne i bezbedne lekove i metode lečenja. Naši stručnjaci pomoći će vam da kreirate individualni algoritam liječenja.

54. Uporedite efekte naloksona i naltreksona.

Obje ove supstance su kompetitivni antagonisti opioidnih receptora. Nalokson ima vrlo kratko poluvrijeme, dok naltrek san traje nekoliko dana

Koji antagonist opioidnih receptora je aktivniji od drugog u ublažavanju simptoma predoziranja opioidnim analgetikom kod pacijenata bez ovisnosti o lijekovima?

Nalmefen je čisti opioidni antagonist za parenteralnu primjenu.

56. Navedite jednostavan način za dijagnosticiranje predoziranja opioidima.

Primjena naloksona. On je kratkog djelovanja i trebao bi brzo preokrenuti miozu uzrokovanu opioidima, ali ne i drugim supstancama.

57. Zašto se opioidi koriste za ublažavanje simptoma ustezanja? “amirexon?

Naltrekson je posebno indiciran za ambulantnu apstinenciju opioida, jer ima dugo poluvrijeme (T / = 10 sati) i njegova pojedinačna primjena može blokirati euforične efekte opioida na 48 sati. Time se sprječavaju pokušaji ilegalnog pribavljanja opioida i njihovog korištenja za postizanje euforije.

58. Da li se nalokson primjenjuje oralno?

br. Maksimalni efekat se javlja pri parenteralnoj primeni, jer se nalokson uništava prilikom prvog prolaska kroz jetru.

59. Opišite metabolizam naloksona.

Nalokson se metabolizira uglavnom putem citokroma P4^o jetre. Zatim se metaboliti kombinuju sa glukuronskom kiselinom.

69. Kako se primjenjuje naltrekson?

Naltrekson se može primijeniti oralno ili parenteralno.

61. Recite nam o mogućoj upotrebi naltreksona za odvikavanje od alkohola.

Nedavno se pokazalo da naltrekson smanjuje želju za alkoholom i može se koristiti za liječenje kroničnog alkoholizma. Efekat leka je verovatno delimično posledica promena u aktivnosti simpatičkog nervnog sistema.

62. Opišite efekte naloksona kod teške intoksikacije opioidima.

Nalokson brzo vraća svijest, ali zbog kratkog poluživota, pacijenti s teškom opioidnom intoksikacijom mogu se vratiti u komatozno stanje u roku od 60-90 minuta. U tom slučaju je indicirana upotreba sredstva sa dužim djelovanjem.

63. Navedite indikacije za upotrebu nalmefena.

Nalmefen, derivat naltreksona, koristi se za liječenje predoziranja opioidima.

^ Koliko traje djelovanje nalmefena?

tfTO supstanca ima dugo poluvrijeme (8-10 sati) i djeluje prilično dugo.

65- Da li se efekti antagonista opioidnih receptora javljaju na ulicama koje ne primaju opioide?

Neji: Ove supstance su praktično inertne, što im omogućava da se koriste za dijagnosticiranje predoziranja opioidima bez straha od mogućnosti sistemskih efekata.

66. Opišite dinamiku nestanka efekata opioida nakon intravenske primjene opioidnog antagonista.

Nestanak efekata opioida primećuje se u roku od 1-3 minuta. Veličina zjenica, disanje i svijest se vrlo brzo obnavljaju.

67. Da li antagonisti opioidnih receptora izazivaju ovisnost?

br. Uz dugotrajnu upotrebu, ovisnost se ne razvija, a odvikavanje od ovih uličnih supstanci bez ovisnosti o opioidima nije praćeno negativnim simptomima.

68. Da li antagonisti imaju jednaku aktivnost na svim opioidnim receptorima?

br. Ove supstance, po pravilu, najaktivnije deluju sa mi receptorima i utiču na druge vrste receptora u različitom stepenu

KARDIOVASKULARNA FARMAKOLOGIJA

SYSTEMS Patricia K Anthony, Judith Kautz,

Andrewu Powersu i Rebeki Tome

Problem gojaznosti u kombinaciji sa različitim metaboličkim poremećajima u fokusu je savremene medicinske nauke i zdravstva, jer dovodi do razvoja niza teških bolesti koje smanjuju kvalitet života i povećavaju stopu mortaliteta radno sposobnog stanovništva. Dakle, rizik od dijabetes melitusa (DM) tipa 2 se povećava 2 puta sa gojaznošću klase I, 5 puta sa gojaznošću klase II i više od 10 puta sa gojaznošću klase III–IV. Osim toga, dobro je poznato da više od 80% pacijenata sa dijabetesom tipa 2 ima različite stepene gojaznosti. Prekomjerna težina i gojaznost su takođe faktori rizika za koronarne bolesti srca. Prospektivna studija Ischemic Heart Disease Risk Factors Study je pokazala da se kod pacijenata sa metaboličkim sindromom koronarna bolest srca razvija 3-4 puta češće i da je mortalitet od ove bolesti 3-5 puta veći u odnosu na pacijente bez metaboličkih poremećaja. Opasnost od pretilosti povezana je s povećanim rizikom od arterijske hipertenzije (AH), ishemijskog moždanog udara, sindroma apneje u snu, malignih tumora određenih lokalizacija (karcinom debelog crijeva, dojke i endometrija i dr.) i osteoartritisa, a negativno utječe i na psihosocijalnog zdravlja pacijenata i kvaliteta njihovog života. Prema podacima stručnjaka Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), samo u Evropi od bolesti povezanih s gojaznošću godišnje umre 320 hiljada ljudi. Dokazano je da su viši nivoi gojaznosti povezani sa povećanom stopom mortaliteta, prvenstveno od kardiovaskularnih bolesti, dijabetesa i nekih vrsta raka.

U liječenju gojaznosti primarne i patogenetski utemeljene mjere usmjerene su na normalizaciju metaboličkih poremećaja i smanjenje tjelesne težine. Trenutno je efikasnost liječenja gojaznih pacijenata izuzetno niska, jer kod većine pacijenata njihova tjelesna težina opada vrlo sporo, zauzimaju pasivni položaj u fazi stabilizacije smanjene tjelesne težine. Ne može se a da se ne primijeti pesimizam liječnika u pogledu napora pacijenata da izgube težinu. Posebno treba naglasiti da namjerno smanjenje tjelesne težine, povezano sa smanjenjem krvnog tlaka (BP) kod pacijenata s hipertenzijom, dovodi do poboljšanja lipidnog profila i smanjenja incidencije dijabetesa. Ovaj pregled ispituje pitanja terapije lijekovima za gojaznost iz istorijske perspektive.

Lijekovi za smanjenje apetita ili povećanje sitosti djeluju na različite neurotransmitere centralnog nervnog sistema (CNS) (noradrenergičke i serotonergičke).

Simpatomimetici suzbijaju apetit stimulacijom oslobađanja norepinefrina i dopamina iz nervnih završetaka u centru za zasićenje hipotalamusa. Drugi efekti uzrokovani simpatomimetima, kao što su supresija želučanih sekrecija i povećana potrošnja energije, također mogu doprinijeti smanjenom apetitu i gubitku težine. Lijekovi centralnog djelovanja kao što su fentermin, dietilpropion, fendimetrazin, benzfetamin i mazindol odobreni su za liječenje gojaznosti u Sjedinjenim Državama. Štaviše, fentermin je lijek koji se najčešće propisuje. Istovremeno, ovi lijekovi nisu uključeni u listu lijekova izbora za gojaznost. U savremenim režimima liječenja, propisivanje simpatomimetika je ograničeno na nekoliko sedmica zbog rizika od razvoja ovisnosti o lijekovima, iako postoje podaci o njihovoj dužoj primjeni (6 mjeseci ili više). Nuspojave ove grupe lijekova uključuju nesanicu, suha usta, zatvor, euforiju, lupanje srca i povišen krvni tlak. Noradrenergički lijekovi su kontraindicirani u prisustvu teške ateroskleroze, cerebrovaskularne bolesti, umjerene i teške hipertenzije, tireotoksikoze, glaukoma, mentalne uznemirenosti ili ovisnosti o lijekovima u anamnezi.

Phentermine pripada porodici b-feniletilamina; odobren 1959. godine od strane Uprave za hranu i lijekove (FDA) za kratkotrajnu (do 3 mjeseca) upotrebu kod gojaznosti. Nema dovoljno podataka o efikasnosti i bezbednosti fentermina tokom dugotrajne upotrebe, posebno kao monoterapija. Trenutno, u rutinskoj kliničkoj praksi za liječenje gojaznosti, upotreba lijekova iz porodice b-feniletilamina je ograničena i ne koristi se za dugotrajnu terapiju. U kontrolisanom kliničkom ispitivanju, lečenje fenterminom tokom 36 nedelja dovelo je do smanjenja telesne težine od 12,2 kg u poređenju sa 4,8 kg u placebo grupi (p< 0,001). По данным метаанализа, включавшего 6 рандомизированных клинических исследований длительностью от 2 до 24 нед, на фоне терапии фентермином наблюдалось дополнительное снижение массы тела в среднем на 3,6 кг по сравнению с плацебо. В двойном слепом плацебо-­контролируемом исследовании 74 пациента с контролируемым СД, АГ или дислипидемией, страдающих ожирением, были рандомизированы на прием фентермина с контролируемым высвобождением (в дозе 30 мг/сут) или плацебо. Через 12 нед лечения фентермином показано существенное уменьшение массы тела (на 9,3 ± 3,4 кг против 1,8 ± 3,1 кг, р < 0,001) и окружности талии (7,2 ± 0,5 см против 2,1 ± 0,6 см, р < 0,001) по сравнению с группой плацебо. В группе фентермина с контролируемым высвобождением клинически значимого снижения массы тела (≥ 5%) достигли 95,8% пациентов (против 20,8% в группе плацебо, p < 0,001), 62,5% уменьшили массу тела более чем на 10% от исходной (против 4,7% в группе плацебо, р < 0,001). Продемонстрировано благоприятное влияние фентермина с контролируемым высвобождением на содержание общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Существенных различий по систолическому и диастолическому АД между группами не отмечено, тогда как частота сердечных сокращений (ЧСС) значительно увеличивалась в основной группе по сравнению с плацебо (р = 0,02).

Najčešći neželjeni događaji bili su suha usta i nesanica, koji su bili prolazni. Zaključno, kratkotrajno liječenje fenterminom s kontroliranim otpuštanjem rezultiralo je značajnim smanjenjem tjelesne težine i obima struka i poboljšanjem parametara lipidnog profila, uz odsustvo ozbiljnih nuspojava. S obzirom na to da je fentermin simpatomimetik, treba uzeti u obzir mogućnost razvoja nuspojava kao što su nesanica, suha usta, vrtoglavica, lupanje srca, drhtanje ruku, povišen krvni pritisak i rad srca. Zato se preporučuje praćenje krvnog pritiska i otkucaja srca prilikom propisivanja simpatomimetika.

Dietilpropion sličan amfetaminu, ali se od potonjeg razlikuje po blago izraženoj simpatomimetičkoj aktivnosti i manje nuspojava. U Sjedinjenim Državama, dietilpropion je odobren za liječenje gojaznosti 1959. godine. Meta-analiza 13 studija koje su procjenjivale efikasnost terapije dietilpropionom u prosjeku 20 sedmica kod gojaznih pacijenata otkrile su dodatnih 3,0 kg gubitka težine u poređenju sa placebom. Brazilska studija je ispitivala efikasnost i podnošljivost dietilpropiona tokom jedne godine lečenja. Nakon skrininga u trajanju od 2 sedmice, 69 gojaznih pacijenata (indeks tjelesne mase (BMI) 30-45 kg/m2) prepisana je niskokalorična dijeta, a zatim su randomizirani na dietilpropion 100 mg/dan (37 pacijenata) ili placebo (32 pacijenta). na 6 mjeseci Nakon toga, studija je postala otvorena i dietilpropion je propisan svim pacijentima narednih 6 mjeseci. Nakon prvih 6 mjeseci uočeno je značajno smanjenje tjelesne težine u skupini koja je primala dietilpropion za 9,8% (prosječno 9,3 kg), dok je u placebo grupi pad iznosio 3,7% (3,1 kg), što je bilo statistički značajno . Nakon 12 mjeseci, u grupi koja je inicijalno uzimala lijek, smanjenje tjelesne težine iznosilo je 10,6% (10,1 kg), dok je u grupi koja je nakon 6 mjeseci prešla na uzimanje dietilpropiona 7,0% (prosječno 6,7 kg). Analiza krvnog pritiska, otkucaja srca, elektrokardiografski i psihološki pregled nisu otkrili značajne razlike između grupa. U skupini koja je uzimala dietilpropion značajno su se češće uočavale samo nuspojave kao što su suha usta i nesanica, i to samo tokom prva 3 mjeseca.

Fentermin i dietilpropion su klasifikovani u klasu IV (kako ih je klasifikovala Američka uprava za lekove), što ukazuje na nizak rizik od zloupotrebe ovih lekova i odgovara najvećoj bezbednosti za pacijente.

Serotonergički lijekovi(fenfluramin, dexfenfluramine) povećavaju koncentraciju serotonina u mozgu inhibirajući njegovo ponovno preuzimanje. Značajno smanjenje tjelesne težine u toku 1 godine s najvećim efektom u prvih 6 mjeseci uzrokovano je smanjenjem dnevnog energetskog unosa za 10-15%. 1997. godine oba ova lijeka su povučena s tržišta lijekova zbog razvoja patologije srčanih zalistaka i plućne hipertenzije.

Sibutramin kombinuje efekte inhibitora ponovne pohrane serotonina, norepinefrina i dopamina. U početku je lijek bio podvrgnut kliničkim ispitivanjima kao antidepresiv, tokom kojih je otkriveno njegovo izraženo anoreksigensko djelovanje. Sibutramin i njegovi aktivni metaboliti inhibiraju ponovnu pohranu serotonina i norepinefrina, čime se produžava interakcija ovih neurotransmitera sa njihovim postsinaptičkim receptorima. Kao rezultat, osjećaj sitosti je pojačan i produžen, što smanjuje količinu konzumirane hrane i, shodno tome, smanjuje unos energije. U isto vrijeme, lijek je slab inhibitor ponovnog preuzimanja dopamina. Za razliku od fenfluramina i deksfenfluramina, sibutramin ne pojačava oslobađanje serotonina i ne uzrokuje valvularne poremećaje. Osim toga, sibutramin povećava potrošnju energije kao rezultat povećane termogeneze, što povećava sposobnost lijeka da smanji tjelesnu težinu.

Za liječenje gojaznosti, sibutramin je odobren za medicinsku upotrebu u Meksiku 1997. godine, nakon čega je registriran u 80 zemalja. Meta-analiza brojnih randomiziranih, placebom kontroliranih studija o djelotvornosti sibutramina, koje su uključivale gojazne pacijente tokom 12 mjeseci, pokazala je smanjenje tjelesne težine koje je premašilo placebo grupu za 4,2-4,45 kg. Prema brojnim studijama, tokom terapije sibutraminom u dozi od 10–15 mg/dan tokom 12 meseci, primećeno je efikasno i klinički značajno smanjenje telesne težine (za 5–10%) kod više od 86% pacijenata sa različitim stepena gojaznosti. Dodavanje sibutramina standardnoj terapiji bez lijekova dovelo je do značajno većeg smanjenja tjelesne težine (za 11,3 kg u prvih 6 mjeseci liječenja) nego samo modifikacija životnog stila. Istovremeno, depo visceralne masti je bio povoljno smanjen. Tokom terapije sibutraminom, lipidni spektar krvne plazme se poboljšao sa pomakom prema antiaterogenom pravcu (nivo triglicerida je smanjen i povećan holesterol lipoproteina visoke gustine (HDL)), a koncentracija glukoze u krvnoj plazmi natašte i nivo insulina smanjen . Istovremeno, u meta-analizi koja je uključivala 10 studija sa ukupno 1213 učesnika koji su uzimali sibutramin ili placebo tokom 6-12 meseci, nije pronađena veza između tretmana sibutraminom i smanjenja nivoa ukupnog holesterola nakon prilagođavanja za gubitak težine. . Općenito, pacijenti su dobro podnosili sibutramin. Nuspojave uočene sa sibutraminom uključuju suha usta, glavobolju, nesanicu i zatvor. Najznačajnije nuspojave lijeka bile su povišen krvni tlak i broj otkucaja srca. Tako je tokom liječenja sibutraminom zabilježeno smanjenje efikasnosti antihipertenzivne terapije.

U početnim fazama široke upotrebe, sibutramin je bio uzrok mnogih rasprava i administrativnih odluka u nizu zemalja zbog sumnje na razvoj teških komplikacija, uglavnom kardiovaskularnog sistema. Godine 2002. pokrenuta je studija SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial), koja je uključivala 10.742 pacijenta u 300 medicinskih centara smještenih u 16 zemalja. Svrha studije bila je procijeniti ravnotežu efikasnosti/sigurnosti sibutramina kod osoba sa visokim rizikom gojaznosti (97% je imalo kardiovaskularne bolesti, 88% hipertenziju i 84% dijabetes tipa 2). Pokazalo se da je kod osoba sa kardiovaskularnim bolestima dugotrajno (5 godina) liječenje sibutraminom doprinijelo značajnom povećanju rizika od nefatalnog infarkta miokarda (za 16%) i nefatalnog moždanog udara. Međutim, prosječna razlika između tjelesne težine pacijenata koji su primali sibutramin i placebo bila je samo 2,5%. Utvrđeno je da je ovaj omjer koristi i rizika neprihvatljiv i Evropska agencija za lijekove (EMEA) preporučila je obustavu marketinga sibutramina u Evropskoj uniji. U oktobru 2010. godine, Abbott Laboratories je povukao originalni lijek sibutramin sa tržišta SAD-a i Evropske unije zbog povećanog rizika od infarkta miokarda i moždanog udara.

Drugi lijekovi s anoreksigenim učinkom

Antagonisti kanabinoidnih CB 1 receptora

Trenutno se velika pažnja poklanja endokanabinoidnom sistemu, koji zauzima ključno mjesto u patogenezi morbidne gojaznosti. Otkrivena je bliska veza između receptora endokanabinoidnog sistema i biološki aktivnih supstanci visceralnog masnog tkiva. Dokazana je regulatorna uloga endokanabinoidnog sistema u kontroli apetita, kao i metabolizmu glukoze i lipida.

Rimonabant- prvi predstavnik nove klase lijekova - blokatora kanabinoidnih receptora prvog tipa (CB 1). Selektivnim vezivanjem centralnih i perifernih CB1 receptora, rimonabant modulira hiperaktivni endokanabinoidni sistem. Rezultati RIO programa, koji je uključivao 4 dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije faze III koje su uključivale više od 6 hiljada pacijenata s prekomjernom težinom ili gojaznošću, bili su slični: uzimanje rimonabanta 1-2 godine dovelo je do statistički značajnog smanjenja tjelesne težine, kao i značajna mobilizacija trbušnog masnog tkiva, koja se manifestovala prilično izraženim smanjenjem obima struka. Štaviše, kod pacijenata sa prekomernom telesnom težinom ili gojaznošću sa i bez dijabetesa tipa 2, primećen je pozitivan efekat rimonabanta na kardiometaboličke faktore rizika, a posebno na nivoe triglicerida, HDL holesterola, C-reaktivnog proteina, krvnog pritiska, insulinske rezistencije, dobra podnošljivost lijeka. Međutim, noviji izvještaji pokazuju da je upotreba rimonabanta povezana s povećanim rizikom od psihijatrijskih poremećaja, uključujući anksioznost, depresiju i suicidalne ideje. Tako su, prema četiri studije, štetni psihijatrijski događaji zabilježeni kod 26% učesnika u grupi rimonabanta u poređenju sa 14% pacijenata u placebo grupi, a rizik od razvoja depresivnih poremećaja bio je 2,5 puta veći nego u placebo grupi. Prema mišljenju stručnjaka, pojava simptoma mentalnih poremećaja tokom upotrebe modifikatora (antagonista ili reverzibilnih agonista) kanabinoidnih receptora sasvim je očekivana sa opšte biološke tačke gledišta, budući da su endokanabinoidi važni modulatori kod patoloških stanja kao što su anksioznost, depresija, posttraumatski stresni poremećaji i fobije. Stopa suicidalnosti, uključujući suicidalne ideje, takođe je bila viša: omjer šansi = 2,0 (1,2 prema 3,4) sa razlikom rizika od 0,34 (0,14 do 0,54) u poređenju sa placebom. Istovremeno se javljaju neurološki i gastrointestinalni poremećaji u vidu vrtoglavice, mučnine i dijareje. Konačno, u junu 2007., proizvođač komercijalnog farmaceutskog proizvoda rimonabant povukao je svoju prijavu za licenciranje u SAD-u nakon preporuke FDA da se ne odobri za prodaju u zemlji zbog potrebe za daljnjim istraživanjem nuspojava, a u novembru 2008, EMEA je povukla svoje odobrenje u Evropi za rimonabant.

Antidepresivi

Postoje dva lijeka koji smanjuju tjelesnu težinu, a koji se mogu koristiti za liječenje gojaznosti samo za posebne indikacije. Jedan od njih je fluoksetin- selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina, selektivno blokira ponovni unos serotonina (5-HT) u sinapsama neurona CNS-a, smanjuje apetit, što može dovesti do gubitka težine. Smanjivao je tjelesnu težinu u dozi od 20-40 mg/dan u kratkim opservacijskim, placebom kontroliranim studijama (prosječno 5%). Zabilježeno je značajno smanjenje tjelesne težine u studijama koje su koristile fluoksetin 60 mg/dan tokom 6-8 sedmica, sa vršnim efektima postignutim nakon 12-20 sedmica i nakon toga se povećavaju. Uz dugotrajnu primjenu lijeka (52 sedmice), nije bilo značajne razlike u učinku na tjelesnu težinu između fluoksetin i placebo grupa. Istovremeno, 8 mjeseci kombinovane terapije fluoksetinom i deksfenfluraminom rezultiralo je značajno većim gubitkom težine u odnosu na placebo (13,4 prema 6,2 kg u placebo grupi). Postoje izvještaji o upotrebi kombinacije fluoksetin/fentermin u kliničkoj praksi, ali nema dokaza o njenoj djelotvornosti i sigurnosti u dugotrajnom liječenju. Indikacije za primjenu fluoksetina uključuju bulimiju nervozu, depresiju uzrokovanu prehranom i prisutnost depresivnih ili anksiozno-depresivnih poremećaja kod gojaznih pacijenata. Nuspojave fluoksetina uključuju glavobolju, slabost, mučninu, dijareju, pospanost, nesanicu, nervozu, znojenje i drhtavicu.

Drugi lijek je antidepresiv bupropion, smanjujući ovisnost o nikotinu kod pušača. Njegovo glavno farmakološko djelovanje je selektivna inhibicija ponovne pohrane norepinefrina i dopamina. Selektivno ga preuzima transporter dopamina (DAT), ali glavni terapeutski učinak je uzrokovan inhibicijom ponovnog preuzimanja norepinefrina. Djeluje i kao antagonist na nikotinskim acetilkolinskim receptorima. Ovo je potaknulo kliničko ispitivanje za procjenu potencijala formulacije bupropiona sa sporim oslobađanjem za liječenje gojaznosti.

Prvobitno razvijen i plasiran na tržište kao antidepresiv, bupropion se ubrzo pokazao efikasnim u liječenju ovisnosti o nikotinu. Brojne studije su otkrile da bupropion u dozi od 100-300 mg/dan uzrokuje blago smanjenje tjelesne težine (oko 5%). Meta-analiza lijekova protiv gojaznosti koja je uključivala tri placebo i dvostruko slijepa istraživanja bupropiona pokazala je efikasnost bupropiona 400 mg/dan u liječenju gojaznosti. Tako je u periodu od 6-12 mjeseci prosječno smanjenje tjelesne težine u grupi koja je uzimala bupropion bilo značajno veće (4,4 kg) nego u grupi koja je uzimala placebo (1,7 kg). Osim toga, statistički identični rezultati gubitka težine zabilježeni su pri uzimanju bupropiona i drugih lijekova za njegovo smanjenje, kao što su sibutramin, orlistat i dietilpropion. Međutim, unatoč naglašenom smanjenju tjelesne težine, upotreba bupropiona dovela je do povećanja incidencije hipertenzije. Indikacije za uzimanje bupropiona su depresija zbog gojaznosti i situacija kada dugotrajno pušački gojazni pacijent namjerava prestati pušiti.

Procjena efikasnosti kombinacije bupropiona sa zonisamidom i bupropiona sa naltreksonom je prikazana u nastavku.

Lijekovi koji smanjuju apsorpciju nutrijenata

Orlistat- prvi i do danas jedini lijek perifernog djelovanja koji se koristi u kliničkoj praksi u liječenju gojaznosti od 1998. Orlistat je sintetički derivat lipstatina, otpadnog produkta plijesni Streptomyces toxicini, koji inhibira želučane i pankreasne lipaze. Gastrointestinalne lipaze su ključni enzimi uključeni u hidrolizu dijetalnih triglicerida, oslobađajući masne kiseline i monogliceride, koji se zatim apsorbiraju kroz crijevnu sluznicu. Zbog strukturne sličnosti orlistata s trigliceridima, lijek stupa u interakciju s aktivnim mjestom enzima, kovalentno se vezujući za njegov serinski ostatak. Vezivanje je polako reverzibilno, ali u fiziološkim uslovima inhibitorni efekat leka tokom prolaska kroz gastrointestinalni trakt (GIT) ostaje nepromenjen. Kao rezultat toga, oko trećine triglicerida u hrani se ne vari ili apsorbira, što vam omogućava da stvorite dodatni kalorijski deficit u odnosu na samo ishranu. Međutim, orlistat ne utječe na metabolizam ugljikohidrata, proteina i fosfolipida. Dakle, orlistat ima lokalni mehanizam djelovanja koji je ograničen na gastrointestinalni trakt. Manje od 1% orlistata koji uđe u gastrointestinalni trakt se apsorbira, tako da nema sistemski učinak na lipaze. Oko 97% primijenjene doze lijeka izlučilo se izmetom, pri čemu je 87% orlistat bio nepromijenjen. Efikasnost orlistata je optimalna kada se uzima tokom ili unutar 1 sata nakon obroka koji sadrži manje od 30% kalorija iz masti. Orlistat se uzima 3 puta dnevno po 120 mg uz obrok ili u roku od 1 sat nakon njega.

Efikasnost orlistata u smanjenju tjelesne težine dokazana je u brojnim randomiziranim kliničkim studijama. Studija Sjostroma i saradnika na 743 gojazna pacijenta koja je ispitivala efikasnost orlistata otkrila je gubitak težine i kasnije održavanje težine. Istraživanja su pokazala da uz upotrebu orlistata dolazi ne samo do generalnog smanjenja mase masnog tkiva, već i do smanjenja mase visceralno-abdominalnog masnog tkiva. Ovo pomaže u povećanju osjetljivosti na inzulin i smanjenju hiperinzulinemije, što je moćna prevencija razvoja dijabetesa tipa 2. U četvorogodišnjoj, dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj XEDOS (XENical in the Prevention of Diabetes in Preseless Subjects) studiji, koja je uključivala 3305 pretilih pacijenata (BMI ≥ 30 kg/m2) i normalnih (79%) ili oštećenih (21 %) tolerancije na glukozu, proučavana je efikasnost orlistata u kombinaciji sa modifikacijom životnog stila u prevenciji dijabetesa tipa 2. Pokazana kombinacija orlistata sa modifikacijom načina života dovela je do smanjenja tjelesne težine za 5,8 kg u odnosu na 3,0 kg u placebo grupi i značajnog smanjenja rizika od razvoja dijabetesa tipa 2 (6,2 prema 9% u placebo grupi). Istovremeno, kumulativna incidencija dijabetesa tipa 2 u glavnoj grupi bila je 37,3% niža nego u kontrolnoj grupi. U nekoliko dvostruko slijepih, placebom kontroliranih studija, trajanje upotrebe orlistata bilo je 2 godine. Nakon 12 mjeseci liječenja zabilježeno je značajno smanjenje tjelesne težine od 2,89 kg (prilagođeno promjenama tjelesne težine u kontrolnoj grupi). Najveći pad tjelesne težine uočen je tokom prvih 6 mjeseci liječenja, a zatim je ostao stabilan i manji nego u kontrolnoj grupi tokom daljnje primjene lijeka.

Vrlo niskoenergetske dijete (VLED; 400-800 kcal/dan) sa značajnim količinama proteina mogu dovesti do značajnog gubitka težine u kratkom roku, ali podaci o dugoročnom održavanju općenito su razočaravajući. S tim u vezi, veoma je važno koliko dugo orlistat sprečava debljanje nakon uzimanja ONED-a kod pacijenata sa gojaznošću i metaboličkim faktorima rizika. U kliničkom ispitivanju pacijenata čiji je primarni gubitak težine postignut s ONED-om, randomizirani su da primaju orlistat ili placebo tijekom 3 godine. Smanjenje tjelesne težine nakon 8 sedmica pridržavanja ONED-a bilo je 14,3 ± 2,0 kg u grupi koja je primala orlistat i 14,5 ± 2,1 kg u grupi koja je primala placebo. Dobitak na težini tokom 36 mjeseci nakon završetka ONED-a bio je značajno manji u grupi koja je primala orlistat (4,6 ± 8,6 naspram 7,0 ± 7,1 kg; p< 0,02). Поддержание массы тела сопровождалось существенным улучшением ряда метаболических параметров. Так, ретроспективный анализ показал, что лечение орлистатом приводило к снижению уровня триглицеридов и общего ХС в плазме крови, улучшению толерантности к глюкозе, снижению систолического и диастолического АД.

Liječenje gojaznosti kod djece i adolescenata je složen zadatak. Promjene u načinu života u mnogim slučajevima ne dovode do klinički značajnog smanjenja tjelesne težine, posebno kod adolescenata. Prema mišljenju stručnjaka, ne više od 4-5% djece može postići značajan gubitak težine bez farmakološke podrške. Stoga, u poslednjih godina Provođene su i nastavljaju da se provode studije o efikasnosti i bezbednosti upotrebe lekova u ovoj starosnoj grupi. Nekoliko studija je procijenilo efikasnost orlistata kod adolescenata. U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji na 539 gojaznih adolescenata u dobi od 12 do 16 godina, nakon 1 godine liječenja, BMI se smanjio za 0,55 kg/m2 u grupi koja je primala orlistat, a povećala se za 0,31 kg/m2 u grupi koja je primala placebo. p = 0,001). Promjena obima struka bila je sljedeća: smanjenje u glavnoj grupi i povećanje u placebo grupi. Međutim, u drugom dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju na 40 adolescenata, 6 mjeseci orlistata nije imalo značajan utjecaj na BMI. Stoga su potrebna dalja istraživanja u ovom pravcu.

Nuspojave orlistata ograničene su na gastrointestinalne simptome i javljaju se u otprilike 15-30% pacijenata. Neželjeni efekti orlistata uključuju masni analni iscjedak, masnu stolicu, pojačano pražnjenje crijeva, potrebu za defekacijom i nadimanje. Tipično, ove pojave su blage ili umjerene prirode, njihova učestalost se smanjuje kako se trajanje liječenja produžava, ali u gotovo 9% slučajeva uzrokuju povlačenje orlistata. 7% pacijenata koji su primali orlistat prijavilo je simptome fekalne inkontinencije, u poređenju sa 1% u placebo grupi. Primjena orlistata može poremetiti apsorpciju vitamina topivih u mastima (A, D, E i K) i b-karotena, te se stoga preporučuje profilaktički dodatak vitaminima. Sistemske nuspojave orlistata su izuzetno rijetke zbog nedostatka sistemske apsorpcije.

Povećani unos masti u debelo crijevo izazvao je zabrinutost zbog povećanog rizika od raka debelog crijeva. Potrebna su dalja istraživanja u ovom pravcu. Osim toga, inhibitori lipaze mogu povećati apsorpciju oksalata i povećati rizik od nefrolitijaze i zatajenja bubrega.

Izgledi za medikamentoznu terapiju za gojaznost

Pramlintide- sintetički analog amilina hormona pankreasa, izvorno sintetiziranog kao lijek za liječenje dijabetesa tipa 1 i tipa 2. U SAD-u je lijek odobren za upotrebu kao dodatna terapija inzulinu. Pramlintid se primjenjuje supkutano prije jela. Lijek suzbija proizvodnju glukagona ovisno o glukozi i prvenstveno smanjuje fluktuacije glikemije nakon obroka. Nakon toga, uspostavljena je veza sa smanjenim apetitom, unosom hrane i brzom sitošću povezanom s gastrointestinalnim motilitetom. Trenutno se proučava kao potencijalni lijek za liječenje gojaznosti. 16-tjedno randomizirano kliničko ispitivanje s eskalacijom doze pokazalo je značajno veće smanjenje tjelesne težine u grupi koja je primala pramlintid od 240 mcg za 3,7% u poređenju sa placebom (p< 0,001); доля пациентов с уменьшением массы тела ≥ 5% составила 31% пациентов (p < 0,001) . В клиническом исследовании , включавшем 411 пациентов с ожирением, рандомизированных на прием прамлинтида (6 подгрупп в дозах 120, 240 и 360 мкг 2 и 3 раза в сутки) или плацебо в течение 4 мес, и далее продленном до 1 года. Уменьшение массы тела восстанавливалось в группе плацебо, но сохранялось во всех группах прамлинтида, кроме лиц, получавших препарат в дозе 120 мг 2 раза в сутки. Наиболее частым побочным эффектом была тошнота.

Analozi peptida slični glukagonu

Trenutno su novi terapijski pristupi u liječenju gojaznosti povezani sa modulacijom aktivnosti nivoa peptida sličnog glukagonu (GLP-1) primjenom GLP-1 analoga i mimetika (eksenatid, liraglutid, CJC-1131), razvijen i odobren za liječenje dijabetesa tipa 2. Ovu klasu lijekova karakterizira dvostruki mehanizam djelovanja, odnosno djelovanje na gastrointestinalni trakt i mozak. Tako se iz gastrointestinalnog trakta u mozak šalju signali koji stimulišu lučenje leptina, ključnog posrednika između masnog tkiva i hipotalamus-hipofiznog sistema, što dovodi do smanjenja apetita, potrošnje energije i brzine pražnjenja želuca. Istraživanja na životinjskim modelima i zdravim dobrovoljcima pokazala su da je GLP-1 jedan od važnih regulatora količine konzumirane hrane, povećava osjećaj sitosti i smanjuje osjećaj gladi. Glavna prednost dugotrajne primjene liraglutida i eksenatida je smanjenje glikiranog hemoglobina (HbA1C) i razine sistolnog krvnog tlaka.

Liraglutid- analog humanog GLP-1, proizveden biotehnologijom rekombinantne deoksiribonukleinske kiseline upotrebom soja Saccharomyces cerevisiae, koji ima 97% homologije sa humanim GLP-1, koji veže i aktivira GLP-1 receptore kod ljudi. GLP-1 receptor služi kao meta za nativni GLP-1, endogeni hormon inkretin, koji uzrokuje stimulaciju lučenja insulina zavisnog od glukoze u b-ćelijama pankreasa. Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija na 564 gojazna pacijenta s visokim rizikom od razvoja dijabetesa upoređivala je liraglutid sa inhibitorom lipaze orlistatom. Studija je trajala 20 sedmica. Utvrđeno je da dnevni unos liraglutida u dozi od 1,2; 1.8; 2,4 i 3,0 mg rezultirale su srednjim smanjenjem tjelesne težine od 4-8 kg (p = 0,003), 5,5; 6,3 i 7,2 kg (str< 0,0001 для дозирований 1,8–3,0 мг) соответственно. При этом в группе плацебо уменьшение массы тела составило 2,8 кг, а в группе орлистата - 4,1 кг. Лечение лираглутидом в наиболее высокой дозе приводило к уменьшению массы тела на ≥ 5% у 75% пациентов и на ≥ 10% - у более 25% обследованных больных. Кроме того, выявлено благоприятное действие лираглутида на уровень ХС ЛПНП в плазме крови и систолическое АД. В целом отмечена хорошая переносимость лираглутида, в то же время 10% пациентов были исключены из исследования вследствие развития побочных действий. Побочные эффекты лираглутида отмечались в основном со стороны ЖКТ, и большинство из них были оценены как умеренные. Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе лираглутида были тошнота и рвота. Индивидуальная непереносимость отмечена у 20–50% пациентов, зависела от дозы препарата и проявлялась тошнотой. Ощущение подташнивания при приеме препарата наиболее часто отмечали в самом начале применения.

Eksenatid je sintetički peptid čija je aminokiselinska sekvenca 53% identična onoj ljudskog hormona, GLP-1 inkretina, koji omogućava eksenatidu da djeluje kao snažan agonist GLP-1 receptora kod ljudi. Primjena eksenatida kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i prekomjernom težinom ili gojaznošću također dovodi do progresivnog i trajnog smanjenja tjelesne težine. U svim kliničkim studijama, upotreba eksenatida je dovela do značajnog progresivnog smanjenja tjelesne težine pacijenata, što je uočeno nakon 2-4 sedmice liječenja kod većine pacijenata s prekomjernom težinom. Uočeni efekat je održan tokom 2-godišnjeg perioda lečenja u otvorenim studijama, koje su bile nastavak placebom kontrolisanih studija faze III. Utvrđen je dozno ovisan učinak eksenatida na tjelesnu težinu. Kod osoba koje su u potpunosti završile dvogodišnji period ispitivanja, terapija eksenatidom u dozi od 10 mcg 2 puta dnevno omogućila je smanjenje tjelesne težine za 1,6; 2,4 i 4,7 kg nakon 12; 30 odnosno 104 sedmice liječenja. Gubitak težine je primijećen kod 81% pacijenata sa dijabetesom tipa 2 koji su primali eksenatid 2 godine, uprkos činjenici da protokol studije nije posebno zahtijevao dijetu ili program vježbanja.

Prema rezultatima sistematskog pregleda i meta-analize, pacijenti koji su primali agoniste GLP-1 receptora pokazali su značajnije smanjenje tjelesne težine, kao i normalizaciju krvnog pritiska i nivoa holesterola, bez obzira na prisustvo dijabetesa tipa 2. Meta-analiza je uključivala 25 randomiziranih kontroliranih studija (ukupno 10.560 sudionika) u kojima su pacijenti primali GLP-1 agoniste (liraglutid ili eksenatid) najmanje 20 sedmica. Smanjenje tjelesne težine uočeno je i kod pacijenata bez dijabetesa (ponderisana srednja razlika -3,2 kg; 95% CI -4,3 do -2,1) i sa dijabetesom (ponderisana srednja razlika -2,8 kg; 95 % CI -3,4 do -2,3). Štaviše, najveće smanjenje tjelesne težine bilo je povezano s višim dozama agonista GLP-1. Analiza podgrupa pacijenata koji su primali eksenatid dva puta dnevno (-2,8 kg; 95% CI -2,9 do -2,7 kg), eksenatid jednom tjedno (-2,8 kg; 95% CI - 5,2 do -0,3 kg) ili liraglutid (-2,2 kg; 95 % CI –3,5 do –0,9 kg), otkrili su značajno smanjenje tjelesne težine. Dodatna analiza je pokazala da GLP-1 agonisti poboljšavaju sistolni i dijastolni krvni pritisak, nivo holesterola i kontrolu glikemije. Autori su zaključili da GLP-1 agonisti koji se koriste kod gojaznih pacijenata, sa ili bez dijabetesa, dovode do klinički značajnih prednosti u smislu gubitka težine. Takođe, može se uočiti dodatni pozitivan efekat na krvni pritisak i nivo ukupnog holesterola.

Efikasnost taranabanta - inverzni agonist kanabinoidnih CB 1 receptora, koji smanjuje apetit i povećava potrošnju energije, proučavan je kod gojaznih pacijenata. Nasumično kliničko ispitivanje pokazalo je smanjenje tjelesne težine ovisno o dozi tokom 12 sedmica uzimanja lijeka. Objavljeni su podaci iz četiri klinička ispitivanja faze III, od kojih su dva procjenjivala koristi/rizici lijeka u malim i visokim dozama, a jedno je procjenjivalo efikasnost terapije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Nakon 1 godine terapije taranabantom u dozi od 0,5; 1 i 2 mg došlo je do smanjenja tjelesne težine u prosjeku za 5,0; 5,2 i 6,4 kg, respektivno, u poređenju sa 1,4 kg u placebo grupi (svi p< 0,001) . Уменьшение массы тела на ≥ 5 и ≥ 10% достигнуто у большего количества пациентов в группах активной терапии по сравнению с плацебо (р < 0,001 для всех доз). Частота побочных эффектов в группах таранабанта была выше, чем в группе плацебо . В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании применялись более высокие дозы (2, 4 и 6 мг) в течение 104 нед. На основе анализа польза/риск терапия в дозе 6 мг была остановлена в течение 1-го года (пациенты с дозы 6 мг были переведены на 2 мг или плацебо) и в дозе 4 мг - в течение 2-го года (доза снижена с 4 до 2 мг). На 52 нед терапии среднее уменьшение массы тела составило 2,6; 6,6 и 8,1 кг соответственно в группах плацебо и таранабанта в дозе 2 и 4 мг (обе дозы р < 0,001 по сравнению с плацебо). У лиц, полностью завершивших 2-летний период лечения, изменения массы тела по сравнению с исходными данными были следующими: –1,4; –6,4 и –7,6 кг соответственно в группах плацебо и таранабанта в дозе 2 и 4 мг (обе дозы р < 0,001 по сравнению с плацебо). Продемонстрировано, что побочные эффекты значительно повышаются с увеличением дозы, особенно психические нарушения (депрессия, депрессивное настроение, тревога, суицидальные мысли, гнев и агрессия) . Таким образом, данные III фазы исследования показали, что и эффективность, и побочные эффекты ассоциировались с дозированием препарата, причем высокие дозы были более эффективны, но и побочных эффектов было больше. Эти данные послужили основой для прекращения клинических испытаний таранабанта для лечения ожирения.

Lorcaserin- moćan i selektivni agonist serotoninskih 5-HT 2C receptora sa brojnim svojstvima sličnim fenfluraminu, koji djeluje na serotonin 5-HT 2B receptore i povezan je sa srčanim defektima. Kliničke studije su pokazale značajnu efikasnost lorcaserina u smanjenju tjelesne težine u odnosu na placebo, uz dobar sigurnosni profil. U dva klinička ispitivanja faze III, BLOOM (Modifikacija ponašanja i Lorcaserin za upravljanje prekomjernom težinom i gojaznošću) i BLOSSOM (Modifikacija ponašanja i Lorcaserin druga studija za upravljanje gojaznošću), 6380 pacijenata sa BMI od 27–45 kg/m2 randomizirano je da primaju 10 mg lorcaserina 2 puta dnevno ili placebo. Studija je trajala 52 sedmice. Veće smanjenje tjelesne težine je pokazano pri terapiji lorcaserinom u odnosu na placebo. Analiza objedinjenih podataka iz studija pokazala je da je nakon 52 sedmice terapije došlo do smanjenja tjelesne težine od 5,8% u grupi koja je koristila lorcaserin i 2,5% u placebo grupi (p< 0,0001) . В исследовании BLOOM среднее уменьшение массы тела через 1 год терапии составило 5,8 ± 0,2 кг в основной группе и 2,2 ± 0,1 кг в группе плацебо (p < 0,001) и удерживалось в течение 2 лет у 67,9% пациентов основной группы и 50,3% группы плацебо (р < 0,001). Уменьшение массы тела достигало более 5% от исходного уровня у 47,1 и 22,6% пациентов основной группы и плацебо соответственно . Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, головокружение и тошнота, существенно не отличавшиеся между группами.

FDA je 2010. godine odbacila lijek zbog sigurnosnih razloga, a posebno su zabilježeni tumori tokom eksperimenata na životinjskim modelima. Međutim, prema novim podacima, rizik od raka kod osoba koje koriste lijek je zanemarljiv. Ali rizik od razvoja hipertenzije i drugih neželjenih reakcija iz kardiovaskularnog sistema ostaje. U maju 2012., FDA panel preporučio je odobrenje lijeka za mršavljenje lorcaserin, uprkos stalnoj zabrinutosti oko kardiovaskularne sigurnosti lijeka. Ako FDA odobri lijek, to će biti prvi novi lijek za mršavljenje dostupan na američkom tržištu u posljednjih 10 godina.

Tesofensine- inhibitor neuronskog ponovnog preuzimanja medijatora serotonina, dopamina i norepinefrina u moždane strukture odgovorne za apetit. Njegov efekat se postiže suzbijanjem osećaja gladi i brze sitosti prilikom jela. Tesofensine je prvobitno razvijen za liječenje Parkinsonove i Alchajmerove bolesti, ali je studija utvrdila sposobnost lijeka da smanji tjelesnu težinu. Štaviše, ovaj efekat je bio ovisan o dozi. Dakle, prosječna promjena tjelesne težine kod gojaznih pacijenata tokom 14-nedjeljne terapije tezofenzinom u dozi od 0,125; 0,25; 0,5 i 1,0 mg je 2,1; 8.2; 14,1 i 20,9% respektivno. Sveukupno, 32,1% pacijenata iskusilo je smanjenje tjelesne težine za najmanje 5% tokom terapije tezofenzinom (p< 0,001 в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг по сравнению с плацебо). Из нежелательных явлений отмечено увеличение ЧСС с повышением дозы препарата. Изменений АД в основной группе не выявлено. Еще одним доказательством было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование , включавшее 203 пациента с ожирением, средняя масса тела которых составляла чуть более 100 кг. Всем больным назначалась диета, а также прием тезофензина в одной из 3-х дозирований либо плацебо. Период наблюдения составил 6 мес. У пациентов, принимавших тезофензин в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг, отмечалось уменьшение массы тела соответственно на 6,7; 11,3 и 12,8 кг, что достоверно превышало данные группы плацебо (p < 0,0001). Доля больных, достигших уменьшения массы тела на ≥ 5 кг составила 59, 87 и 91% на фоне терапии тезофензином в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг соответственно по сравнению с 29% в контрольной группе. Применение тезофензина сопровождалось существенным увеличением ЧСС во всех исследуемых группах, а в группе лиц, получавших наиболее высокую дозу препарата, - повышением АД и высокой частотой изменения настроения . В связи с этим в III фазе клинических испытаний, согласованной с FDA, изучается эффективность и безопасность тезофензина в двух дозах 0,5 и 0,25 мг.

Cetilistat- inhibitor pankreasne lipaze, enzima koji razgrađuje trigliceride u crijevima. Inaktivirani enzimi nisu u stanju da hidroliziraju trigliceride masti u ishrani u apsorptivne slobodne masne kiseline i monogliceride. Ovaj lijek je sličan orlistatu koji je odobrila FDA, ali zbog njegove različite molekularne strukture, očekuje se da će se bolje podnositi i imati manje nuspojava. Klinička ispitivanja faze I na gojaznim pacijentima završena su 2006. Tretman cetilistatom u 3 doze (60, 120 i 240 mg) tokom 12 sedmica rezultirao je značajno većim gubitkom težine nego u placebo grupi. Osim toga, udio pacijenata koji su postigli smanjenje početne tjelesne težine od najmanje 5% bio je veći u sve 3 tretirane grupe nego u placebo grupi. U kliničkom ispitivanju faze II uključeno je 612 gojaznih pacijenata sa dijabetesom, randomiziranih da primaju cetilistat ili placebo. Studija je trajala 12 sedmica. Pokazalo se da je liječenje cetilistatom u dozi od 80 i 120 mg dovelo do značajnog smanjenja tjelesne težine u odnosu na placebo (3,85 odnosno 4,32 prema 2,86 kg). Istovremeno, smanjenje tjelesne težine bilo je slično rezultatima terapije orlistatom (3,78 kg). Cetilistat se dobro podnosio i bila je manja incidencija ukidanja lijeka zbog nuspojava. Tako je broj štetnih efekata na gastrointestinalni trakt bio 12% za orlistat i 1-3% za cetilistat. Međutim, razlozi za ove razlike su nejasni. U Japanu su trenutno u toku klinička ispitivanja celestate faze III.

Naltrekson- dugodjelujući antagonist opioidnih receptora s visokim afinitetom za potonje. Lijek se koristi za liječenje ovisnosti o opioidima i alkoholu, međutim, u liječenoj grupi tokom terapije zabilježeno je smanjenje potrošnje hrane, što je dovelo do smanjenja tjelesne težine. Pretpostavlja se da su opioidni receptori u centralnom nervnom sistemu povezani sa aktivacijom ponašanja u ishrani. Eksperimentalno je utvrđeno da primjena naloksona kod pacova dovodi do kratkotrajnog smanjenja potrošnje hrane kroz blokadu b-endorfina. U kliničkim studijama koje su koristile naltrekson (analog naloksona), uočeni su različiti efekti na gubitak težine kod osoba s prekomjernom i manjom težinom.

Kombinovana terapija

Kombinacija bupropion/naltrekson(oba lijeka sa produženim oslobađanjem aktivne tvari (odloženo oslobađanje - SR) - lijek Contrave). Ovaj lijek je uveden nakon što je otkriveno da naltrekson blokira inhibiciju proopiomelanokortina (POMC), prohormona koji podržava lučenje a-melanocit-stimulirajućeg hormona (a-MSH), dok je bupropion (preko dopaminskih receptora) blokiran b-endorfinom posredovanu POMC neuronima i pojačava lučenje anoreksigenog neuropeptida a-MSH u hipotalamusu. Kombinacija bupropiona i naltreksona djeluje na procese motivacije za jelo (dopaminski efekat) i na zadovoljstvo/ukus hrane (opioidni efekat). Klinička studija koja je procjenjivala učinkovitost različitih doza kombinacije naltrekson/bupropion pokazala je da povećanje doze naltreksona nije dovelo do većeg gubitka težine. Međutim, tokom 24 sedmice terapije, smanjenje tjelesne težine je zadržano. Pokazalo se da je kombinovana terapija naltreksonom SR/bupropionom SR tokom 24 nedelje rezultirala značajnim poboljšanjem simptoma depresije, gubitkom težine i poboljšanom kontrolom ishrane kod gojaznih i gojaznih žena sa depresijom.

Randomizirano kontrolirano ispitivanje COR-1 (Contrave Obesity Research 1) uključivalo je 1742 pacijenta sa BMI od 30-45 kg/m2 i blagom gojaznošću ili BMI od 27-45 kg/m2 i visokim LDL holesterolom ili visokim krvnim pritiskom. U skladu sa dizajnom studije, pacijentima je propisana niskokalorična dijeta i vježbanje te 1 od 3 režima liječenja:

1) naltrekson sa produženim oslobađanjem aktivne supstance SR u dozi od 32 mg/dan + bupropion SR u dozi od 360 mg/dan u jednoj tableti sa fiksnim dozama lekova (grupa NB32);

2) naltrekson SR u dozi od 16 mg/dan + bupropion SR 360 mg/dan u jednoj tableti sa fiksnim dozama lekova (grupa NB16);

3) placebo grupa.

Studija je trajala 56 sedmica. Prosječna tjelesna težina pacijenata prije studije bila je oko 100 kg (220 lb). Nakon tretmana zabilježeno je smanjenje tjelesne težine od 1,4 kg u placebo grupi, 4,9 kg u NB16 grupi i 6,1 kg u NB32 grupi. Udio pacijenata koji su postigli gubitak težine od 5% ili više također je bio različit za svaku grupu: 48% u NB32 grupi, 39% u NB16 grupi i 16% u placebo grupi. Većina pacijenata u grupi NB32 (25%) i NB16 grupi (20%) izgubila je više od 10% svoje tjelesne težine u odnosu na placebo grupu (7%). Istovremeno, smanjenje tjelesne težine od 5 do 10% doprinijelo je boljoj kontroli nivoa glukoze u krvnoj plazmi, smanjenju nivoa holesterola u krvnoj plazmi i riziku od razvoja hipertenzije.

Dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija COR-dijabetesa uključivala je 505 pacijenata sa prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilosti sa dijabetesom tipa 2 (nivo HbA 1C 7 do 10%, prosječno 8%) randomiziranih na kombiniranu terapiju s naltreksonom SR 32 mg/bupropion SR 360 mg ili placebo. Studija je trajala 56 sedmica. Došlo je do značajnog smanjenja tjelesne težine u grupi na kombinaciji naltrekson/bupropion (5 prema 1,8%, p< 0,001). При этом уменьшение массы тела ≥ 5% отмечено у 44,5% пациентов в основной группе по сравнению с 18,9% в группе плацебо. Показано улучшение контроля гликемии в группе комбинированной терапии по сравнению с группой плацебо. При этом целевой уровень HbA1C < 7% достигнут более чем у 44% пациентов в группе комбинированной терапии по сравнению с 26% в группе плацебо (p < 0,001). Авторы заключили, что в целом изучаемая комбинация препаратов хорошо переносилась. Наиболее частым побочным эффектом была тошнота.

Međutim, u februaru 2011. godine FDA je obustavila prodaju lijeka, obrazlažući ovu odluku potrebom za dodatnim istraživanjem njegovih nuspojava.

Kombinacija bupropion/zonisamid. Kombinacija bupropiona sa antiepileptičkim lijekom zonisamidom procijenjena je u tri klinička ispitivanja faze II. Zonisamid ima višekomponentni mehanizam djelovanja: ima inhibicijski učinak na voltaž-zavisne natrijumske kanale i T-tipa kalcijumovih kanala, pojačava oslobađanje gama-aminobuterne kiseline i inhibira oslobađanje glutamata. Postoji tendencija ka gubitku težine uz tretman zonisamidom. U randomiziranom kliničkom ispitivanju, pacijenti koji su primali kombiniranu terapiju bupropionom i zonisamidom tokom 24 sedmice imali su veći gubitak težine (9,2%) od onih u grupama koje su primale bupropion, zonisamid i placebo (6,6%, 3,6% i 0,4). % respektivno). Slični rezultati su dobijeni u randomiziranom, otvorenom ispitivanju. Najčešće nuspojave bile su glavobolja, mučnina i nesanica. Došlo je do većeg smanjenja tjelesne težine tokom kombinovane terapije bupropion/zonisamid nego kod kombinacije bupropion/naltrekson tokom istog perioda posmatranja.

Kombinirana terapija s fenterminom i fenfluraminom. 28-tjedno randomizirano kliničko ispitivanje koje je procjenjivalo efikasnost ove kombinacije kod gojaznih pacijenata otkrilo je značajno smanjenje tjelesne težine u odnosu na placebo (15,5 naspram 4,9%, p< 0,001). Однако в 1997 г. фенфлюрамин был отозван с рынка США в связи с появлением данных о формировании легочной гипертензии и клапанных пороков сердца на фоне применения указанным препаратом .

Kombinacija fentermin/topiramat. Topiramat je agonist gama-aminomaslačne kiseline i antiepileptik je testiran kao monoterapija za gubitak težine. Smatra se da je smanjenje apetita uzrokovano ovim lijekom povezano s kainat/AMPK podtipom glutamatnih receptora, voltazijskim natrijumskim kanalima i aktivnošću gama-aminobuterne kiseline. Međutim, tačan mehanizam djelovanja topiramata na gubitak težine nije poznat. Brojna randomizirana klinička ispitivanja su primijetila da je, u poređenju s placebom, monoterapija topiramatom rezultirala značajnim smanjenjem tjelesne težine, što je uočeno tokom cijelog perioda studije. Zabrinutost zbog nuspojava CNS-a i perifernog nervnog sistema dovela je do faze III ispitivanja topiramata, koja su obustavljena zbog visoke incidence neželjenih događaja. Pretpostavke o boljoj podnošljivosti topiramata sa produženim oslobađanjem nisu potvrđene.

Postoje dokazi da je kombinacija topiramata s kontroliranim oslobađanjem i niske doze fentermina efikasna u liječenju gojaznosti. U randomiziranom kliničkom ispitivanju, 28-nedjeljna terapija kombinacijom fentermin/topiramat rezultirala je smanjenjem tjelesne težine od 9,2% u poređenju sa 6,4% samo za topiramat, fentermin i placebo; 6,1 i 1,7% respektivno. Procjena podnošljivosti i sigurnosti kombinirane terapije (istraživanja EQUATE, EQUIP, CONQUER) omogućila je utvrđivanje nuspojava kao što su ubrzani rad srca, mentalni poremećaji (depresija, suicidne misli, problemi s pamćenjem i koncentracijom), kao i kongenitalne anomalije. Na osnovu podataka o podnošljivosti i sigurnosti, FDA je u jesen 2010. odbacila odobrenje kombinacije psihostimulansa fentermina i antikonvulzivnog topiramata (Qnexa).

Pramlintide kombinacije. Neurohormonska kontrola tjelesne težine uključuje složenu interakciju između leptina i amilina. Eksperimentalno je utvrđeno da je kod gojaznih glodara liječenje amilinom i leptinom praćeno značajnim smanjenjem tjelesne težine zbog smanjenja mase masnog tkiva. Ovi podaci poslužili su kao osnova za pojavu novog kombinovanog lijeka, uključujući pramlintid (analog prirodnog hormona amilina) i metreleptin (analog ljudskog hormona leptina), koji sintetiziraju adipociti, važan regulator energetskog metabolizma uključenog u kontrolu telesne težine. Male kliničke studije su pokazale da je kombinovana terapija pramlintidom i metreleptinom bila efikasnija u smanjenju telesne težine nego monoterapija sa bilo kojim od njih. Dakle, nakon 20 nedelja lečenja, smanjenje telesne težine tokom kombinovane terapije pramlintidom/metreleptinom iznosilo je 12,7 ± 0,9% u poređenju sa 8,4 ± 0,9% u grupi koja je primala pramlintid (p< 0,001) и 8,2 ± 1,3% в группе метрелептина (p < 0,01) . Поэтому комбинацию прамлинтида с метрелептином стали рассматривать как новый интегрированный нейрогормональный подход в фармакотерапии ожирения. Однако в августе 2011 г. на этапе II фазы клинических испытаний было объявлено о прекращении испытаний комбинированного препарата прамлинтид/метрелептин для лечения ожирения.

Postoje klinički podaci koji procjenjuju učinke pramlintida u kombinaciji sa sibutraminom i fenterminom. U otvorenoj studiji koja je uključivala gojazne pacijente, smanjenje telesne težine tokom 24-nedeljne kombinovane terapije pramlintidom sa sibutraminom iznosilo je 11,1 ± 1,1%, u grupi koja je primala pramlintid sa fenterminom - 11,3 ± 0,9%, monoterapiju pramlintidom - 3,7% ± 0,7% i 2,2 ± 0,7% u placebo grupi (str< 0,001). Общими побочными эффектами комбинированной терапии были тошнота и учащенное сердцебиение. Отмечено значительное повышение ЧСС и АД на фоне комбинированной терапии прамлинтид/сибутрамин (3,1 ± 1,2 уд./мин, p < 0,05; 2,7 ± 0,9 мм рт. ст., p < 0,01) и прамлинтид/­фентермин (4,5 ± 1,3 уд./мин, p < 0,01; 3,5 ± 1,2 мм рт. ст., p < 0,001). В настоящее время изучается эффективность комбинированной терапии прамлинтидом с агонистом рецепторов ГПП-1 - эксе­натидом для лечения ожирения у пациентов с СД и без этого заболевания .

Zaključak

Kao i mnogi drugi zdravstveni problemi na nacionalnom i globalnom nivou, prevencija i liječenje gojaznosti su daleko od rješenja, što je uslovljeno kako brojnim početnim faktorima i uslovima, tako i višekomponentnom prirodom samog zadatka. Osnova liječenja je striktno pridržavanje načina života, povećana fizička aktivnost i promjena navika u ishrani. Iako su anoreksigeni lijekovi glavna farmakoterapijska sredstva za liječenje gojaznosti, mora se imati na umu da mehanizam djelovanja ovih lijekova često dovodi do potencijalno štetnih nuspojava. Prilikom planiranja terapije lijekovima, ona bi se trebala zasnivati ​​na individualnoj procjeni pacijenata o prednostima/rizicama upotrebe anoreksigenih lijekova. Trenutno je samo orlistat odobren za dugotrajno liječenje gojaznosti. Istovremeno, prioritet je razvoj novih lijekova koji utiču na različite poremećaje u sistemu regulacije energetskog metabolizma i omogućavaju ne samo smanjenje tjelesne težine, već i suzbijanje razvoja recidiva bolesti.

Spisak literature nalazi se u redakciji.

Istorija blokatora opijatnih receptora datira od sredine 20. veka, kada su sintetizovani prvi alilni derivati ​​derivata opijuma. Kao rezultat eksperimentalnih ispitivanja dobijenih spojeva, pokazalo se da je zamjena metilne grupe na atomu dušika morfinanskog jezgra (slika 1) masivnijim ugljovodoničnim radikalima praćena značajnim povećanjem afiniteta (afiniteta ) takvog modificiranog molekula za opijatske receptore mozga.

Rice. 1. Supstitucija metilne grupe (–CH 3) na atomu dušika morfinanskog jezgra opioida ugljovodoničnim radikalima (–R 3)

Poznato je da je za normalan prolazak nervnog impulsa kroz sinapsu potrebno da molekuli liganada (supstanci sposobne za interakciju sa odgovarajućim receptorima, u ovom slučaju opioidi), nakon interakcije sa receptorima postsinaptičke membrane, budu brzo uklonjeni iz sinaptičkog pukotina ili enzimski uništeni u njemu kako bi se oslobodio prostor za njihovu sljedeću seriju. Povećani afinitet ovih modifikovanih opioida doveo je do toga da su oni ostali duže nego obično na opijatskim receptorima, sporije se uklanjali iz sinaptičkog pukotina i, posljedično, poremetili prijenos nervnih impulsa na sinapsama endogenog opioidnog sistema, koji su vezano za kontrolu percepcije bolnih podražaja i formiranja emocija. Tako su sintetizirana jedinjenja stekla svojstva antagonista opijuma.

U procesu hemijske transformacije „čistih“ opijumskih agonista (narkotika), dobijale su se supstance sa srednjim svojstvima, tzv. agonisti-antagonisti, kao i “čisti” antagonisti opijuma, što treba smatrati primjerom klasične tranzicije kvantiteta (afiniteta prema receptorima) u kvalitet (agonizam-antagonizam, sl. 2). Štaviše, samo “čisti” opijatni antagonisti, odnosno nalokson i naltrekson, s pravom se mogu nazvati blokatorima opijatnih receptora.

Rice. 2. Promjene u svojstvima opioida (od agonističkih do antagonističkih) kako se povećava njihov afinitet za opijatske receptore

Preko pola veka kliničke upotrebe blokatora opijatnih receptora, svetska medicinska zajednica je prošla sve faze dobro poznate evolucije pogleda na svaki novi lek: „entuzijazam → razočarenje → zasluženo mesto u svakodnevnoj praksi“. Najjasniju predstavu o ovoj evoluciji daje dinamika broja publikacija posvećenih blokatorima opijatskih receptora u medicinskim časopisima širom svijeta (slika 3), prema informacijskom sistemu Nacionalne medicinske biblioteke Sjedinjenih Država. Države Amerike “MedLine”.

Rice. 3. Dinamika broja publikacija koje u naslovu sadrže riječi “nalokson” ili “naltrekson” prema rezultatima pretraživanja u informacionom sistemu MedLine

Jasno je uočljivo da je vrhunac interesovanja za nalokson prošao 80-ih godina 20. veka, dok se broj publikacija posvećenih proučavanju naltreksona kontinuirano povećava u poslednjih trideset i pet godina, odnosno od trenutka njegovog nastanka. sinteza do sadašnjosti.

Područja kliničke upotrebe naloksona i naltreksona određena su karakteristikama njihove farmakokinetike.

Nalokson je lijek kratkog djelovanja. Njegovo poluvrijeme iz organizma mjeri se desetinama minuta, a zbog intenzivne biotransformacije u jetri, lijek je nedjelotvoran kada se uzima oralno, pa se propisuje isključivo parenteralno (intramuskularno ili intravenozno).

Za razliku od naloksona, naltrekson je efikasan kada se uzima oralno. Kod ovog načina primjene njegovo djelovanje počinje za 1-2 sata i traje do 24-48 sati. Ovako dugotrajan efekat kada se uzima oralno nastaje zbog činjenice da glavni metabolit naltreksona - 6-beta-naltreksol - takođe ima svojstva blokatora opijatskih receptora, dok mu je poluživot (oko 13 sati) otprilike 3 puta duže od poluživota samog naltreksona (oko 4 sata).

Zbog ovih okolnosti, nalokson se koristi uglavnom za liječenje akutnog trovanja opioidima, a naltrekson se koristi kao dio kompleksne antirelapsne terapije za stanja ovisnosti. Međutim, ovaj dio „sfera utjecaja“, kao što će biti pokazano u nastavku, vrlo je uvjetovan.

Nalokson u dijagnostici i liječenju stanja ovisnosti o opioidima

Liječenje akutnog trovanja nije jedino područje primjene naloksona. Na primjer, nalokson se koristi za određivanje prisutnosti i težine ovisnosti o opioidima. Zbog mogućih bolnih simptoma ustezanja kod pacijenta, nalokson se koristi za ovu indikaciju, uglavnom kod pacijenata bez svijesti. U ovom slučaju, dijagnostičke svrhe (utvrđivanje vrste psihoaktivne supstance koja je izazvala komu) i terapijske svrhe (hitna pomoć) propisivanja ovog lijeka mogu se postići istovremeno. Osim toga, nalokson test se izvodi prije početka dugotrajnog liječenja naltreksonom protiv relapsa.

Nalokson u dozi od 0,2-0,4 mg se daje intravenozno u trajanju od 5 minuta, subkutano ili intramuskularno, nakon čega se pacijent pažljivo promatra, pokušavajući otkriti rani znaci sindrom ustezanja: proširene zjenice, tahipneja, suzenje, rinoreja i znojenje. Ako nema odgovora na nalokson u roku od 15-30 minuta, lijek se ponovo primjenjuje intravenozno u dozi od 0,4 mg ili supkutano u dozi od 0,4-0,8 mg i pacijent se ponovo prati. Ako nema odgovora na nalokson nakon ponovljene primjene, to ukazuje na odsustvo fizičke ovisnosti o opioidima u vrijeme ove studije. Treba imati na umu da nalokson test može biti negativan, uključujući i kod pacijenata s ovisnošću o opijatima koji su u remisiji.

Konvencionalni (oralni) oblici doziranja naltreksona u kliničkoj praksi

Naltrekson je jedan od rijetkih lijekova koji je izvorno stvoren za liječenje ovisnosti o opioidima. Lijek ima visok afinitet prema μ-opioidnim receptorima, uzima se oralno i nema psihoaktivna svojstva, što smanjuje rizik od zloupotrebe.

Liječenje ovisnosti o opioidima naltreksonom počinje odmah nakon završetka detoksikacije i testa naloksona (vidi gore) u dozama od 50 mg - za dnevnu oralnu primjenu, 100 mg - za oralnu primjenu svaki drugi dan, ili 150 mg - za oralnu primjenu svaka 2 dana .

Pacijenti dobro podnose naltrekson. U literaturi se bilježi njegova sposobnost da ima umjereno stimulativno djelovanje na pacijente ovisne o opioidima i da ima blagotvoran učinak na poremećaje abuličnog i astenijskog opsega. Međutim, kod nekih pacijenata, tokom perioda adaptacije na naltrekson, povećava se nivo anksioznosti i povećava razdražljivost. Pojava disforičnih reakcija pri ponovljenoj primjeni naloksona smatra se markerom nepotpunog liječenja sindroma ustezanja. Učestalost ostalih nuspojava (mučnina, bol u trbuhu i glavobolja) je relativno niska. Najozbiljnija nuspojava je hepatotoksični učinak naltreksona, koji se, međutim, primjećuje samo pri primjeni vrlo visokih doza (1400–2100 mg tjedno).

Treba napomenuti da je naltrekson službeno odobren u Sjedinjenim Državama kao lijek za ovisnost o opijumu na osnovu podataka o njegovim farmakološkim svojstvima i u nedostatku direktnih uvjerljivih dokaza o njegovoj kliničkoj djelotvornosti. Glavni problem koji ograničava efikasnost naltreksona je niska usklađenost i visoka stopa relapsa nakon prestanka njegove upotrebe. Upotreba posebne nagrade za uzimanje leka, upotreba naltreksona u kombinaciji sa psihoterapijom i savetovanjem, porodičnom terapijom, kao i u situacijama kontrole nad pacijentom od strane organa za provođenje zakona (uslovno pušteni) značajno su povećali usklađenost i efikasnost terapija naltreksonom.

Međutim, uloga naltreksona u liječenju stanja ovisnosti nije ograničena na ovisnost o opioidima. Unatoč činjenici da etanol, za razliku od opioida, sam po sebi ne stupa u interakciju s opijatnim receptorima, njegova upotreba u klinikama za ovisnost o alkoholu je patogenetski opravdana. Prilično veliki broj eksperimentalnih studija pokazao je da je endogeni opioidni sistem usko povezan s dopaminergičkim sistemom, te da je, uz potonji, direktno uključen u formiranje ovisnosti o alkoholu. Suština je da kada alkohol uđe u organizam, pod dejstvom alkohol dehidrogenaze, on se razlaže na brojne metabolite, od kojih je glavni acetaldehid. Istovremeno, alkohol izaziva oslobađanje slobodnog dopamina iz depoa. Kao rezultat kondenzacije acetaldehida i dopamina, nastaje niz endogenih spojeva nepeptidne strukture: tetrahidropaveralin, salsolinol, tetrahidro-β-karbolin. Ovi produkti kondenzacije alkohola i dopamina su sposobni da stupe u interakciju sa opijatnim receptorima u mozgu i tako pokazuju svojstva slična morfiju. Prema modernim idejama, zato naltrekson, kao blokator opijatnih receptora, smanjuje euforične i pojačavajuće efekte etanola.

Proveden je značajan broj dvostruko slijepih, randomiziranih, placebom kontroliranih kliničkih studija o djelotvornosti lijeka u ovisnosti o alkoholu, čiji su podaci dvosmisleni. Određena nedosljednost u rezultatima povezana je sa relativno kratkim periodom istraživanja (12 sedmica). Ali čak i duže (iako male) studije ne daju dovoljno jasnoće za konačno rješenje problema. Većina autora još uvijek bilježi blagi porast slučajeva potpune apstinencije tijekom liječenja lijekovima ili, u svakom slučaju, smanjenje broja recidiva nakon sloma (jednokratna konzumacija alkohola), kao i smanjenje količine konzumiranog alkohola kod osoba koje nastavite da ga pijete. Rezultati citiranih studija pokazuju važnost kombinovanja terapije naltreksonom sa redovnim savjetovanjem pacijenata i kognitivno-bihejvioralnom (ili drugom) psihoterapijom. Uz raširenu „američku metodu“ kontinuiranog liječenja naltreksonom, postoji i metoda finskih naučnika zasnovana na teoriji izumiranja I. P. Pavlova. Prema ovoj tehnici, pacijent uzima naltrekson samo nekoliko sati prije namjeravane upotrebe alkohola. Autori smatraju da u tim slučajevima naltrekson blokira euforigeni učinak alkohola i postepeno „gasi“ njegovo pojačavajuće djelovanje, što zauzvrat smanjuje učestalost uzimanja alkohola i njegovu količinu pri konzumiranju. Izvan situacija koje uključuju konzumaciju alkohola, pacijent, prema ovoj tehnici, ne uzima naltrekson.

Kao iu liječenju ovisnosti o opijatima, naltrekson se propisuje oralno jednom dnevno za ovisnike o alkoholu u dozi od 50 mg (iako neki podaci ukazuju na potrebu uzimanja najmanje 100 mg dnevno). Postoje dokazi da je u liječenju ovisnosti o alkoholu naltrekson efikasan samo kada je nivo usklađenosti najmanje 70-90% (svakodnevna upotreba se smatra 100% usklađenošću). Osim toga, nedavno je pokazano da je ovaj lijek najefikasniji kod pacijenata sa određenim podtipom opijatnih μ-receptora, što se utvrđuje genetskom analizom alela odgovarajućih gena koji kodiraju ovaj receptor.

Trenutno se provode studije o tzv. kombinovanoj terapiji (na primjer, farmakoterapija i bihejvioralna psihoterapija) ovisnosti o alkoholu, što omogućava razjašnjavanje mogućnosti farmakoterapije općenito, kao i različitih kombinacija lijekova. Tako je u dvostruko slijepoj, randomiziranoj, placebom kontroliranoj studiji koja je trajala 4 godine i uključivala 1.383 pacijenta s ovisnošću o alkoholu, ispitivana učinkovitost naltreksona, akamprozata, standardne kognitivno bihejvioralne terapije (CBT) i kombinacija. Naltrekson se pokazao efikasnijim od placeba samo u odsustvu CBT. U slučaju CBT-a, svi ostali lijekovi i njihove kombinacije nisu se međusobno razlikovali u djelotvornosti, očito zbog činjenice da je CBT “zasjenio” učinak lijekova. Istovremeno, naltrekson je smanjio rizik od obilnog pijenja u odnosu na placebo, smanjio je patološku želju za alkoholom, a također je smanjio broj dana obilnog pijenja. Kvaliteta života pacijenata koji su primali CBT bila je bolja nego kod svih drugih opcija liječenja.

Postoje dokazi da naltrekson može biti efikasan i za druge ovisnosti, naime ovisnost o nikotinu i ovisnosti o γ-hidroksimaslačnoj kiselini (GHB). Također je poznato da naltrekson pomaže onima koji pate od kleptomanije.

Treba napomenuti da potencijalna upotreba naltreksona nije ograničena na stanja zavisnosti. Aktivno se proučavaju mogućnosti liječenja devijantne hiperseksualnosti kod adolescenata, multiple skleroze i autizma naltreksonom.

Produženi naltrekson kao sredstvo za rješavanje problema usklađenosti. Vivitrol

Kao što je već spomenuto, glavni razlog za smanjenje učinkovitosti liječenja stanja ovisnosti naltreksonom je niska usklađenost i visoka stopa relapsa bolesti nakon prestanka uzimanja lijeka. Tri nezavisne studije sprovedene 2000., 2001. i 2002. godine (Slika 4) pokazale su da se broj pacijenata koji su ostali na prepisanom oralnom naltreksonu naglo smanjivao tokom vremena. Štaviše, oko 50% od ukupnog broja pacijenata kojima je prepisan naltrekson nikada ne produži recept, iako se lijek daje besplatno.

Rice. 4. Dinamika prestanka uzimanja tableta naltreksona pacijenata na primjeru ovisnika o alkoholu [cit. od Harris K. M. et al. // Psihijatrijske usluge. - 2004. - Vol. 55. - str. 221]

Jedna od metoda za povećanje usklađenosti je upotreba depo oblika naltreksona, koji ne zahtijevaju svakodnevnu primjenu lijeka.

Primjer takvog depo oblika je naltrekson u obliku tableta za implantaciju (Prodetoxone), proizveden u Rusiji, koji je kombinacija naltreksona u dozi od 1000 mg i triamcinolona za sprječavanje upale na mjestu implantacije.

Međutim, implantacija čvrstog doznog oblika je, iako mala, operacija koja zahtijeva odgovarajuće uvjete i kvalifikovano osoblje.

Tečni medicinski depo oblici koji omogućavaju konvencionalnu injekciju su mnogo praktičniji za rukovanje.

Danas je najčešći injekcioni depo oblik naltreksona lijek Vivitrol. Jedna bočica vivitrola sadrži 380 mg naltreksona u obliku mikrosfera (približno 100 mikrona u prečniku). Mikrosfere su polimerni polilaktidekoglikolidni (PLG) matriks s aktivnim lijekom koji se u njemu nalazi koji se polako otapa u mišićnom tkivu. Nakon primjene Vivitrola, naltrekson se oslobađa iz mikrosfera, dostižući maksimalnu koncentraciju u roku od 3 dana (Slika 5). Nakon toga, zbog difuzije i resorpcije polimernog matriksa, naltrekson se oslobađa duže od 30 dana.

Rice. 5. Dinamika koncentracije naltreksona u krvnoj plazmi pacijenta kada se uzima oralno i kada se daje Vivitrol [cit. prema Dunbar J. L. et al. // Alkoholizam, klinička i eksperimentalna istraživanja. - 2006. - Vol. 30, br. 3. - str. 480–490]

Zbog činjenice da koncentracija lijeka u krvnoj plazmi ostaje gotovo konstantna tokom dužeg vremenskog perioda, farmakološki efekti Vivitrola značajno se razlikuju od onih oralnog oblika naltreksona. Efikasnost lijeka za liječenje ovisnosti o alkoholu u postizanju i stabilizaciji remisije dokazana je u dvostruko slijepim randomiziranim studijama. Pokazalo se da se nakon šest mjeseci kombinovane psihosocijalne terapije Vivitrolom broj „pijanih“ dana smanjio za 22,8 puta u odnosu na početni nivo i bio je 90% manji nego kod kombinovane psihosocijalne terapije s placebom (Sl. 6).

Rice. 6. Broj “pijanih” dana prije početka terapije i nakon šest mjeseci psihosocijalne terapije placebom i Vivitrolom [cit. prema O'Malley S. S. et al. // Journal of Clinical Psychopharmacology. - 2007. - Vol. 279, br. 5. - P. 507–512]

Bilješka:
* - psihosocijalna terapija je provedena prema BRENDA modelu.

Pogodan režim za korišćenje Vivitrola je jednom u 4 nedelje. - pomaže u rješavanju problema usklađenosti. Prema rezultatima posebne studije, 60% pacijenata uspjelo je uspješno završiti 24-nedjeljni (168 dana) program liječenja Vivitrol-om. Stoga je stopa usklađenosti za liječenje Vivitrolom za red veličine veća od odgovarajuće stope za liječenje oralnim naltreksonom (vidi sliku 4).

Istraživanja su pokazala da se Vivitrol općenito dobro podnosi. Za razliku od oralnog naltreksona, za Vivitrol nisu opisani toksični efekti na jetru, što je vjerovatno zbog manje sinteze derivata, uključujući 6-beta-naltreksol, zbog smanjenog metabolizma prvog prolaska kroz jetru, kao i činjenica da je ukupna mjesečna doza lijeka pri propisivanju Vivitrola (380 mg) skoro 4 puta niža nego kod oralnog propisivanja naltreksona (50 mg/dan × 30 dana = 1500 mg). Stoga se Vivitrol može koristiti kod pacijenata sa blagom i umjereno teškom disfunkcijom jetre (Child-Pugh klase A i B). Najčešći neželjeni događaji u kliničkim studijama bili su mučnina, lokalne reakcije i glavobolja. Budući da se metabolizam Vivitrola odvija bez učešća citokroma P-450, ne očekuje se uticaj induktora i inhibitora citohromskog sistema na metabolizam Vivitrola, što značajno smanjuje rizik od interakcije sa drugim lekovima.

Analiza izvora citiranih u ovom pregledu ukazuje da se proces stvaranja novih blokatora opijatskih receptora i razvoja njihovih novih doznih oblika razvijao u pravcu povećanja selektivnosti, smanjenja broja i težine nuspojava, kao i povećanja trajanja djelovanje i jednostavnost korištenja. Osnovni cilj ovih nastojanja bio je povećanje privrženosti pacijenata s ovisnošću o psihoaktivnim supstancama (prije svega opioidima i alkoholu) terapiji i, u konačnici, poboljšanje kvalitete života ove kategorije pacijenata.

Na osnovu sveukupnosti svojih svojstava, lijek Vivitrol danas treba smatrati vrhuncem ove evolucije.

Književnost

1. Blumberg H., Dayton H. B., Wolf P. S. Suprotstavljanje analgetika narkotičkih antagonista narkotičkim antagonistom Naloksonom // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. - 1966. - Vol. 123, br. 3. - P. 755–758.
2. Foldes F. F., Davidson G. M., Duncalf D., Kuwabara S., Siker E. S. Respiratorni, cirkulatorni i analgetski efekti nalokson-narkotičkih mješavina kod anesteziranih subjekata // Canadian Anaesthetists’ Society Journal. - 1965. - Vol. 12, br. 6. - P. 608–621.
3. Jasinski D. R., Martin W. R., Haertzen C. A. Ljudska farmakologija i potencijal zloupotrebe N-allylnoroxymorfona (naloksona) // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1967. - Vol. 157, br. 2. - P. 420–426.
4. Osterlitz H. W., Watt A. J. Kinetički parametri narkotičkih agonista i antagonista, s posebnim osvrtom na N-alilnoroksimorfon (nalokson) // British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. - 1968. - Vol. 33, br. 2. - P. 266–276.
5. Smits S. E., Takemori A. E. Kvantitativne studije o antagonizmu naloksona nekih narkotika i analgetika narkotičkih antagonista // British Journal of Pharmacology. - 1970. - Vol. 39, br. 3. - P. 627–638.
6. Takemori A. E., Kupferberg H. J., Miller J. W. Kvantitativne studije antagonizma morfija nalorfinom i naloksonom // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1969. - Vol. 169, br. 1. - P. 39–45.
7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov.
8. Minko A. I., Linsky I. V. Narcology. - 2. izd., rev. i dodatne - M.: Eksmo, 2004. - 736 str.
9. Krupitsky E. M., Ilyuk R. D., Eryshev O. F., Tsoi-Podosenin M. V. Moderne farmakološke metode za stabilizaciju remisija i prevenciju recidiva ovisnosti o drogama // Pregled psihijatrije i medicinske psihologije im. V. M. Bekhtereva. - 2009. - br. 1. - Str. 12–28.
10. Lee M.C. et al. Trajanje zauzetosti opijatnih receptora naltreksonom // Journal of Nuclear Medicine. - 1988. - Vol. 29. - P. 1207–1211.
11. O'Brien C. P., Greenstein R., Mintz J., Woody G. E. Kliničko iskustvo s naltreksonom // American Journal of Drug and Alcohol Abuse. - 1975. - Vol. 2. - P. 365–377.
12. Sivolap Yu P., Savchenkov V. A., Yanushkevich M. V., Vandysh M. V. Procijeniti ulogu različitih klasa lijekova u liječenju ovisnosti o opioidima [Elektronski izvor] // Psihijatrija i psihofarmakoterapija. - 2004. - T. 6, br. 3. - Način pristupa: http://www.consilium-medicum.com.
13. Litvincev S. V. Organizacija pomoći u liječenju od droga u Oružanim snagama Ruske Federacije u sadašnjoj fazi // Pitanja narkologije. - 2002. - br. 1. - Str. 3–7.
14. O'Brien C.P. Nedavni razvoji u farmakoterapiji zloupotrebe supstanci // Journal of Consulting and Clinical Psychology. - 1996. - Vol. 64, br. 4. - P. 677–686.
15. Kleber H. D., Kosten T. R. Indukcija naltreksonom: psihološke i farmakološke strategije // Journal of Clinical Psychiatry. - 1984. - Vol. 45. - P. 29–38.
16. Grabowski J. Učinci nepredviđenih plaćanja na usklađenost s režimom naltreksona // American Journal of Drug and Alcohol Abuse. - 1979. - Vol. 6, br. 3. - P. 355–365.
17. Meyer R. E. et al. Heroinski stimulans. - New York, 1979. - R. 23–38, 93–118, 215–245.
18. Callahan E.J., Rawson R.A., McCleave B. et al. Liječenje ovisnosti o heroinu: sam naltrekson i uz terapiju ponašanja // International Journal of Addiction. - 1980. - Vol. 15, br. 6. - P. 795–807.
19. Cornish J. W., Metzger D., Woody G. E. et al. Farmakoterapija naltreksonom za federalne osuđenike ovisne o opioidima // Journal of Substance Abuse Treatment. - 1997. - Vol. 14, br. 6. - P. 529–534.
20. Trennant F. S., Rawson R. A., Cohen A. I., Mann A. Kliničko iskustvo s naltreksonom u prigradskim ovisnicima o opioidima // Journal of Clinical Psychiatry. - 1984. - Vol. 45, br. 9. - P. 42–45.
21. Anokhina I. P. Osnovni biološki mehanizmi ovisnosti o alkoholu i drogama // Vodič za narkologiju. - M., 2002. - T. 1. - P. 33–41.
22. Anton R. F., Swift R. M. Trenutne farmakoterapije alkoholizma: američka perspektiva // American Journal of Addiction. - 2003. - Vol. 12. - P. 53–68.
23. O'Malley S. S., Jaffe A. J., Chang G. et al. Naltrekson i terapija vještine kopiranja za ovisnost o alkoholu: kontrolirana studija // Opća psihijatrija. - 1992. - Vol. 49. - P. 881–887.
24. Volpicelli J. R., Alterman A. I., Hayashida M., O'Brien C. P. Naltrekson u liječenju ovisnosti o alkoholu // Opća psihijatrija. - 1992. - Vol. 49. - P. 876–880.
25. Anton R. F., O'Malley S. S., Ciraulo D. A. et al. Kombinirane farmakoterapije i bihevioralne intervencije za ovisnost o alkoholu: studija COMBINE: randomizirano kontrolirano ispitivanje // JAMA. - 2006. - Vol. 295. - P. 2003–2017.
26. Carmen B., Angeles M., Ana M., Maria A. J. Učinkovitost i sigurnost naltreksona i akamprozata u liječenju ovisnosti o alkoholu: sistematski pregled // Ovisnost. - 2004. - Vol. 99. - P. 811–828.
27. Sinclair J.D. Dokazi o upotrebi naltreksona i različitim načinima njegove upotrebe u liječenju alkoholizma // Alcohol and Alcoholism. - 2001. - Vol. 36. - P. 2–10.
28. Volpicelli J. R., Rhines K. C., Rhines K. C. et al. Ovisnost o alkoholu naltreksona. Uloga subjektivne usklađenosti // Archives of Psychiatry. - 1997. - Vol. 54. - P. 737–742.
29. Anton R., Oroszi G., O'Malley S. et al. Procjena opioidnog receptora (OPRM1) kao prediktora odgovora na naltrekson na liječenje ovisnosti o alkoholu: rezultati studije kombinirane farmakoterapije i bihevioralnih intervencija za ovisnost o alkoholu (COMBINE) // Archives of Psychiatry. - 2008. - Vol. 65, br. 2. - P. 135–144.
30. Byars J. A., Frost-Pineda K., Jacobs W. S., Gold M. S. Naltrekson pojačava efekte nadomjesne terapije nikotinom kod pušača // Journal of Addictive Diseases. - 2005. - Vol. 24, br. 2. - P. 49–60.
31. Caputo F., Vignoli T., Lorenzini F., Ciuffoli E., Re A.D., Stefanini. Suzbijanje žudnje za gama-hidroksimaslačnom kiselinom davanjem naltreksona: tri slučaja // Clinical Neuropharmacology. - 2005. - Vol. 28, br. 2. - P. 87–89.
32. Grant J. E. Studija ishoda pacijenata s kleptomanijom liječenih naltreksonom: pregled grafikona // Clinical Neuropharmacology. - 2005. - Vol. 28, br. 1. - P. 11–14.
33. Ryback R.S. Naltrekson u liječenju adolescenata seksualnih prijestupnika // Journal of Clinical Psychiatry. - 2004. - Vol. 65, br. 7. - P. 982–986.
34. Agrawal Y.P. Terapija niskim dozama naltreksona kod multiple skleroze // Medicinske hipoteze. - 2005. - Vol. 64, br. 4. - P. 721–724.
35. Remschmidt X. autizam. Kliničke manifestacije, uzroci i liječenje [Elektronski izvor]. - Način pristupa: http://www.autism.ru/read.asp?id=151&vol=21.
36. http://www.hippocrat.info/prodetokson.htm [Elektronski izvor].
37. Bartus R.T., Emerich D.F., Hotz J. et al. Vivitrex, injekcijska formulacija naltreksona s produženim oslobađanjem, pruža farmakokinetičke i farmakodinamičke dokaze o djelotvornosti tijekom 1 mjeseca kod pacova // Neuropsychopharmacology. - 2003. - Vol. 28. - P. 1973–1982.
38. Johnson B.A., Ait-Daoud N., Aubin H.J. et al. Pilot procjena sigurnosti i podnošljivosti primjene ponovljene doze dugodjelujućeg injekcijskog naltreksona (Vivitrex) kod pacijenata s ovisnošću o alkoholu // Alcoholism, Clinical and Experimental Research. - 2004. - Vol. 28. - P. 1356–1361.
39. Garbutt J. C., Kranzler H. R., O'Malley S. S. et al. Učinkovitost i tolerancija dugodjelujućeg injekcijskog naltreksona za ovisnost o alkoholu: randomizirano kontrolirano ispitivanje // JAMA. - 2005. - Vol. 293. - P. 1617–1625.
40. Volpicelli J. R., Pettinati H. M., McLellan A. T., O'Brien C. P. Kombinacija lijekova i psihosocijalnih tretmana za ovisnosti. BRENDA pristup. - Guilford Press, 2001. - 208 str.

2.1. Nadražujuće

B. Lijekovi koji utiču na eferentnu inervaciju (poglavlja 3, 4)

Poglavlje 3 lijekovi koji utiču na holinergičke sinapse

1. Lijekovi koji utiču na m- i n-holinergičke receptore

3.1.2. Blokirajući agenti

3.2. Antiholinesterazni lijekovi

3.3. Znači uticaj

3.3.1. Lijekovi koji stimuliraju m-holinergičke receptore (m-kolinomimetici ili muskarinomimetici)

3.3.2. Lijekovi koji blokiraju m-holinergičke receptore (m-holinergički blokatori ili lijekovi slični atropinu)

3.4. Znači uticaj

3.4.1. Lijekovi koji stimuliraju osjetljivost na nikotin

3.4.2. Sredstva koja blokiraju holinergičke receptore osjetljive na nikotin i/ili povezane jonske kanale

Poglavlje 4 lijekovi koji utiču na adrenergičke sinapse

4.1. Lijekovi koji stimuliraju adrenergičke receptore (adrenergički agonisti)

4.1.1. Stimulansi

4.2. Lijekovi koji blokiraju adrenergičke receptore (adrenergički blokatori)

4.3. Presinaptički agensi

4.3.1. Simpatomimetici (adrenergički agonisti indirektnog djelovanja)

4.3.2. Simpatolitici (lijekovi koji inhibiraju prijenos ekscitacije sa završetaka adrenergičkih vlakana)

Lekovi koji regulišu funkcije centralnog nervnog sistema (poglavlja 5-12)

Poglavlje 5 Anestezija (opći anestetici)

5.1. Sredstva za inhalacionu anesteziju

5.1.1. Tečne isparljive materije

5.1.2. Gasovite supstance

5.2. Sredstva za neinhalacionu anesteziju

5.3. Kombinovana upotreba anestezije

5.4. Kombinirana primjena anestezije s lijekovima iz drugih farmakoloških grupa

Poglavlje 6 etil alkohol

Poglavlje 7 tablete za spavanje

I. Hipnotici - agonisti benzodiazepinskih receptora

II. Tablete za spavanje narkotičkog tipa

7.1. Agonisti benzodiazepinskih receptora

7.2. Tablete za spavanje narkotičkog tipa

Poglavlje 8 lijekovi protiv bolova (analgetici)

8.1. Opioidni (narkotički) analgetici i njihovi antagonisti

8.2. Neopioidni lijekovi centralnog djelovanja s analgetskim djelovanjem

I. Neopioidni (nenarkotični) analgetici centralnog djelovanja (derivati ​​para-aminofenola)

II. Lijekovi iz različitih farmakoloških grupa s analgetskom komponentom djelovanja

Poglavlje 9 antiepileptički lijekovi

I. Generalizirani oblici epilepsije

Poglavlje 10 Antiparkinsonici

Poglavlje 11 psihotropne droge

11.1. Antipsihotici (neuroleptici)1

11.2. Antidepresivi

II. Inhibitori monoamin oksidaze (MAO).

11.3. Tretmani za maniju

11.3.1. Litijeve soli

11.4. Anksiolitici1 (sredstva za smirenje)2

11.5. Sedativi

11.6. Psihostimulansi

11.7. Nootropici1

Poglavlje 12 Analeptici

Lekovi koji regulišu funkcije izvršnih organa i sistema (poglavlja 13-19) Poglavlje 13 Lekovi koji utiču na funkcije organa za disanje

13.1. Stimulansi disanja

13.2. Antitusici

13.3. Ekspektoransi

13.4. Lijekovi koji se koriste za bronhospazam

13.5. Lijekovi koji se koriste za akutnu respiratornu insuficijenciju

Poglavlje 14 lijekovi koji utiču na kardiovaskularni sistem

14.1. Kardiotonični lijekovi

14.1.1. Srčani glikozidi

14.1.2. Kardiotonični lijekovi neglikozidne strukture

14.2. Lijekovi koji se koriste za poremećaje srčanog ritma (antiaritmici)

I. Lijekovi koji prvenstveno blokiraju jonske kanale kardiomiocita (provodni sistem srca i kontraktilnog miokarda)

II. Lijekovi koji prvenstveno djeluju na receptore eferentne inervacije srca

14.2.1. Sredstva koja prvenstveno blokiraju jonske kanale kardiomiocita (provodni sistem srca i kontraktilnog miokarda)

14.2.2. Lijekovi čiji je antiaritmički učinak povezan s njihovim dominantnim djelovanjem na receptore eferentne inervacije srca

14.2.3. Razni lijekovi s antiaritmičkim djelovanjem

14.3. Lijekovi koji se koriste za zatajenje koronarne cirkulacije

14.3.1. Lijekovi koji se koriste u liječenju angine (antianginozni lijekovi)

14.3.1.1. Sredstva koja smanjuju potrebu miokarda za kiseonikom i poboljšavaju njegovu opskrbu krvlju

14.3.1.2. Lijekovi koji smanjuju potrebu miokarda za kisikom

14.3.1.3. Sredstva koja povećavaju isporuku kiseonika u miokard

14.3.1.4. Kardioprotektivni lijekovi

14.3.2. Razni lijekovi koji se koriste u liječenju angine pektoris

14.3.3. Lijekovi koji se koriste za infarkt miokarda

14.4. Lijekovi koji se koriste za cerebrovaskularne nezgode

14.5. Antihipertenzivi (antihipertenzivi)

I. Lijekovi koji smanjuju stimulativni učinak adrenergičke inervacije na kardiovaskularni sistem (neurotropni lijekovi)

II. Lijekovi koji utiču na sistemsku humoralnu regulaciju krvnog pritiska

III. Miotropni lijekovi (miotropni lijekovi)

14.5.1. Neurotropni antihipertenzivi

14.5.2. Lijekovi koji utiču na sistemsku humoralnu regulaciju krvnog pritiska

14.5.2.1. Lijekovi koji utiču na sistem renin-angiotenzin

14.5.2.2. Inhibitori vazopeptidaze

14.5.3. Miotropni lijekovi (miotropni lijekovi)

14.5.3.1. Sredstva koja utiču na jonske kanale

14.5.3.2. Donori dušikovog oksida

14.5.3.3. Razni miotropni lijekovi1

14.5.4. Lijekovi koji utiču na metabolizam vode i soli (diuretici)

14.6. Hipertenzivni lijekovi (lijekovi koji se koriste u liječenju arterijske hipotenzije)

14.7. Venotropni (flebotropni) lijekovi

14.7.1. Venodilatatorni agensi

14.7.2. Venokonstriktor (venotonik) i venoprotektivni lijekovi

14.7.3. Primjena venokonstriktora (venotonika) i venoprotektivnih lijekova

14.7.4. Venoskleroterapija

14.7.5. Lokalni tretman za proširene vene donjih ekstremiteta

14.7.6. Korišćena sredstva

Poglavlje 15 Lijekovi koji utiču na funkcije organa za varenje

15.1. Lijekovi koji utiču na apetit

15.2. Lijekovi koji utiču na funkciju pljuvačnih žlijezda

15.3. Sredstva koja se koriste za prekršaje

15.3.1. Lijekovi koji pojačavaju lučenje želučanih žlijezda. Supstituciona terapija

15.3.2. Lijekovi koji smanjuju lučenje želučanih žlijezda

15.3.3. Antacidi

15.4. Gastroprotektori

15.5. Lijekovi koji utiču na motilitet želuca

15.6. Emetici i antiemetici 15.6.1. Emetici

15.6.2. Antiemetici

15.7. Hepatoprotektivni agensi

15.8. Holeretici

15.9. Lijekovi koji pomažu u rastvaranju žučnih kamenaca (holelitolitički lijekovi)

15.10. Lijekovi koji se koriste za poremećaje ekskretorne funkcije pankreasa

15.11. Lijekovi koji utiču na motilitet crijeva

15.11.1. Laksativi

II. Organski proizvodi

Poglavlje 16 Diuretici (diuretici)

I. Diuretici koji imaju direktan uticaj na funkciju bubrežnog tubularnog epitela

16.1. Diuretici koji imaju direktan učinak na funkciju bubrežnog tubularnog epitela

16.2. Antagonisti aldosterona

16.3. Osmotski aktivni diuretici

Poglavlje 17 lijekovi koji utiču na miometrijum

I. Lijekovi koji prvenstveno utiču na kontraktilnu aktivnost miometrijuma

II. Lijekovi koji prvenstveno povećavaju tonus miometrija

III. Lijekovi koji snižavaju cervikalni tonus

Poglavlje 18 lijekovi koji utiču na hematopoezu

18.1. Lijekovi koji utiču na eritropoezu

18.2. Lijekovi koji utiču na leukopoezu

Poglavlje 19 lijekovi koji utiču na agregaciju trombocita, koagulaciju krvi i fibrinolizu

19.1. Korišćena sredstva

19.1.1. Lijekovi koji smanjuju agregaciju trombocita (antitrombocitni agensi)

19.1.2. Lijekovi koji smanjuju zgrušavanje krvi (antikoagulansi)

19.1.3. Fibrinolitička sredstva (trombolitička sredstva)

19.2. Lijekovi koji pomažu u zaustavljanju krvarenja (hemostatici)

19.2.1. Lijekovi koji povećavaju zgrušavanje krvi

19.2.2. Antifibrinolitička sredstva

Lijekovi koji regulišu metaboličke procese (poglavlja 20-25) poglavlje 20 hormonski lijekovi

20.1. Preparati hormona hipotalamusa i hipofize

20.2. Hormonski preparati epifize

20.3. Hormoni štitnjače i antitireoidni lijekovi. kalcitonin

20.3.1. Lijekovi za hormone štitnjače

20.3.2. Antitireoidni lijekovi

20.3.3. kalcitonin (tirokalcitonin)

20.4. Priprema paratiroidne žlezde

20.5. Preparati hormona pankreasa i sintetički antidijabetički agensi

20.6. Hormoni nadbubrežne žlijezde (kortikosteroidi)

20.6.1. Glukokortikoidi

20.6.2. Mineralokortikoidi

20.7. Preparati polnih hormona, njihovih derivata, sintetičkih supstituta i antagonista

20.7.1. Pripravci hormona ženskih reproduktivnih žlijezda

20.7.2. Preparati muških polnih hormona (androgena)1 i antiandrogeni agensi

20.7.3. Anabolički steroid

Poglavlje 21 Vitaminski preparati

21.1. Pripravci vitamina rastvorljivih u vodi

21.2. Vitaminski preparati rastvorljivi u mastima

Poglavlje 22 lijekovi koji se koriste za hiperlipoproteinemiju (antiaterosklerotski lijekovi)

Poglavlje 23 lijekovi koji se koriste za gojaznost

Poglavlje 24 lijekovi koji se koriste za liječenje i prevenciju osteoporoze

Poglavlje 25 Lijekovi protiv gihta

Lijekovi koji inhibiraju upalu i utiču na imunološke procese (poglavlja 26-27) poglavlje 26 protuupalni lijekovi

Poglavlje 27 znači uticanje na imunološke procese

27.1. Antialergijski lijekovi. Imunosupresivi

27.1.1. Antihistaminici (blokatori histaminskih h1 receptora)

27.2. Imunostimulirajuća sredstva

Antimikrobna i antiparazitska sredstva (poglavlja 28-33)

Poglavlje 28 Antiseptici i dezinfekciona sredstva

Poglavlje 29 Antibakterijski hemoterapeutski agensi

29.1. Antibiotici

29.1.1. Penicilini

I. Penicilinski pripravci dobiveni biološkom sintezom (biosintetski penicilini)

II. Polusintetski penicilini

29.1.2. Cefalosporini

29.1.4. Makrolidi i azalidi

29.1.5. Tetraciklini

29.1.6. Grupa levomicetina

29.1.7. Grupa aminoglikozida

29.1.8. Ciklični polipeptidi (polimiksini, itd.)

29.1.9. Linkozamidi

29.1.10. Glikopeptidi

29.1.11. Fusidinska kiselina

29.1.12. Antibiotici za lokalnu upotrebu

29.2. Sulfa lijekovi

29.2.1. Sulfonamidi za resorptivno djelovanje

29.2.2. Sulfonamidi koji djeluju u lumenu crijeva

29.2.3. Sulfonamidi za lokalnu upotrebu

29.2.4. Kombinovani preparati sulfonamida sa trimetoprimom

29.3. Derivati ​​kinolona

29.4. Sintetički antibakterijski agensi različite hemijske strukture

29.4.1. Derivati ​​8-hidroksihinolina

29.4.2. Derivati ​​nitrofurana

29.4.3. Derivati ​​kinoksalina

29.4.4. oksazolidinoni

29.5. Antisifilitički lijekovi

29.6. Antituberkulozni lijekovi

29.6.1. Lijekovi protiv tuberkuloze I grupe

29.6.2. Lijekovi protiv tuberkuloze II grupe a) Sintetički lijekovi

29.6.3. Lijekovi protiv tuberkuloze III grupe a) Sintetički lijekovi

Poglavlje 30 Antivirusna sredstva

Poglavlje 31 Antiprotozoalni agensi

31.1. Korišćena sredstva

31.1.1. Hematoshizotropni lijekovi

31.1.2. Histoshizotropni lijekovi

31.1.3. Gamontotropni lijekovi

31.1.4. Principi za upotrebu antimalarika

31.2. Lijekovi koji se koriste u liječenju amebijaze

31.3. Lijekovi koji se koriste u liječenju giardijaze

31.4. Lijekovi koji se koriste u liječenju trihomonijaze

31.5. Lijekovi koji se koriste u liječenju toksoplazmoze

31.6. Lijekovi koji se koriste u liječenju balantidijaze

31.7. Lijekovi koji se koriste u liječenju lajšmanijaze

31.8. Lijekovi koji se koriste u liječenju tripanosomijaze

Poglavlje 32 Antifungici

I. Lijekovi koji se koriste u liječenju bolesti uzrokovanih patogenim gljivama

Poglavlje 33 anthelmintički (anthelmintički) lijekovi

33.1. Lijekovi koji se koriste u liječenju crijevne helmintijaze

33.2. Korišćena sredstva

Lijekovi koji se koriste za maligne neoplazme Poglavlje 34 Antitumorski (antiblastomski) lijekovi

34.1. Alkilacijska sredstva i slični preparati

34.2. Antimetaboliti

34.3. Antibiotici

34.4. Biljni proizvodi

34.5. Hormonski lijekovi i hormonski antagonisti

34.6. Enzimi

34.7. Citokini

34.8. Monoklonska antitela

34.9. Inhibitori tirozin kinaze

Dodatak IV. Opšti recept

1. Tečni oblici za doziranje

2. Meki oblici doziranja

3. Čvrsti oblici doziranja

4. Kapsule

5. Oblici doziranja za injekcije

6. Različiti oblici doziranja

8.1. Opioidni (narkotički) analgetici i njihovi antagonisti

Farmakološki efekti opioidnih analgetika i njihovih antagonista su posljedica interakcije sa opioidnim receptorima, koji se nalaze i u centralnom nervnom sistemu i u perifernim tkivima.

Na osnovu principa interakcije analgetika ove grupe sa opioidnim receptorima, mogu se predstaviti u obliku sledećih grupa.

Agonisti

Morfin Promedol Fentanil Sufentanil Agonisti-antagonisti i parcijalni agonisti Pentazocin Nalbufin Butorfanol Buprenorfin

Mnogi opioidni analgetici pripadaju prvoj grupi supstanci. Međutim, agonisti-antagonisti se također mogu koristiti u ovom svojstvu ako njihova svojstva agonista dominiraju (na primjer, pentazocin), kao i parcijalni agonisti. Budući da ovi analgetici stupaju u interakciju s opioidnim receptorima, nazivaju se opioidi.

Opioidni analgetici imaju izražen depresivni efekat na centralni nervni sistem. Ima analgetsko, hipnotičko i antitusivno djelovanje. Osim toga, većina njih mijenja raspoloženje (javlja se euforija) i uzrokuje ovisnost o drogama (mentalnu i fizičku).

Grupa opioidnih analgetika uključuje niz lijekova dobivenih kako iz biljnog materijala tako i sintetički.

1 Za porijeklo termina analgetik, vidjeti Poglavlje 5.

Agonisti opioidnih receptora

Alkaloid 1 morfin postao je široko rasprostranjen u medicinskoj praksi. Izolovan je iz opijuma 2, koji je smrznuti mliječni sok koji teče iz rezova na glavicama maka - Papaversomniferum (Sl. 8.2). Opijum namijenjen za medicinske svrhe mora sadržavati najmanje 10% morfija. Opijum ukupno sadrži više od 20 alkaloida.

Po svojoj hemijskoj strukturi, neki alkaloidi opijuma pripadaju derivatima fenantrena, dok drugi pripadaju derivatima izohinolina.

Derivati ​​fenantrena (morfijum, kodein i dr.) karakteriše uglavnom depresivno dejstvo na centralni nervni sistem (analgetik, antitusik), a izohinolinski alkaloidi (papaverin i dr.) imaju direktan antispazmodični efekat na glatke mišiće.

U ovom dijelu, od opijumskih alkaloida, samo morfij će se smatrati tipičnim predstavnikom opioidnih (narkotičnih) analgetika.

Glavni efekat morfijuma je njegov analgetski efekat. Morfin ima prilično izraženu selektivnost analgetskog djelovanja. Druge vrste osjetljivosti (taktilna, temperaturna osjetljivost, sluh, vid)

nie) u terapijskim dozama ne potiskuje.

Mehanizam analgetskog efekta morfijuma nije u potpunosti shvaćen. Ipak, ima razloga vjerovati da se sastoji od sljedećih glavnih komponenti: 1) inhibicije procesa interneuronskog prijenosa bolnih impulsa u centralnom dijelu aferentnog puta i 2) poremećaja subjektivne emocionalne percepcije, procjene bola i reakcija na to 3.

Mehanizam analgetskog dejstva morfijuma je posledica njegove interakcije sa opioidnim receptorima (μ > κ ≈ δ), čiji je agonist. Stimulacija opioidnih receptora morfijumom se manifestuje aktivacijom endogenog antinociceptivnog sistema i poremećajem interneuronske transmisije bolnih stimulusa na različitim nivoima centralnog nervnog sistema. Dakle, direktno

Rice. 8.2. Tablete za spavanje - Papaver somniferum L. (sadrži alkaloide morfin, kodein, papaverin, itd.).

1 Za značenje pojma “alkaloid”, vidjeti odjeljak 1.3.

2 Od grčkog. opos - sok. Opijum se dobija ručno rezanjem nezrelih glavica maka, a zatim sakupljanjem mlečnog soka osušenog na vazduhu.

3 Poslednjih godina pojavili su se dokazi da opioidi imaju perifernu analgetičku komponentu. Tako se pokazalo da u eksperimentu u uslovima upale, opioidi smanjuju osjetljivost na bol na mehanički stres. Očigledno, opioidergički procesi su uključeni u modulaciju bola u upaljenim tkivima.

V.A. SERTURNER (1783-1841). Godine 1806. izolovao je alkaloid morfijum iz maka za spavanje. Bio je to prvi alkaloid dobiven u pročišćenom obliku.

inhibitorni efekat morfijuma na spinalne neurone. U ovom slučaju dolazi do poremećaja interneuronskog prijenosa ekscitacije na nivou dorzalnih rogova kičmene moždine. Važan je i učinak morfija na supraspinalna jezgra, koja su uključena u silaznu kontrolu aktivnosti neurona u dorzalnim rogovima kičmene moždine. Eksperiment je pokazao da uvođenje morfija u neke od ovih jezgara (na primjer, u periakveduktalnu sivu tvar, u retikularnu paragiantnu ćeliju i jezgra gigantskih stanica) uzrokuje analgeziju. O važnosti descendentnog sistema govori i činjenica da uništavanje velikog jezgra raphe značajno smanjuje analgetski efekat morfijuma. Dakle, inhibitorni efekat morfijuma na prenošenje impulsa bola u kičmenoj moždini sa primarnih aferentnih vlakana na interneurone sastoji se od povećanja silaznih inhibitornih uticaja i direktnog inhibitornog efekta na interneuronsku transmisiju u kičmenoj moždini. Ove vrste djelovanja su lokalizirane i na postsinaptičkim neuronima i na razini presinaptičkih terminala. U potonjem slučaju, morfij, stimulirajući presinaptičke opioidne receptore na završecima primarnih aferenata, smanjuje oslobađanje medijatora (na primjer, glutamata, supstance P) uključenih u prijenos nociceptivnih nadražaja. Inhibicija postsinaptičkih neurona je zbog njihove hiperpolarizacije (zbog aktivacije postsinaptičkih K+ kanala). Poremećaj interneuronske transmisije u kičmenoj moždini morfijumom smanjuje intenzitet impulsa koji ulaze u ascendentne aferentne puteve, a takođe smanjuje motoričke i autonomne reakcije (slika 8.3).

Promjena percepcije bola očigledno je povezana ne samo sa smanjenjem protoka impulsa boli u prekrivenim dijelovima, već i sa umirujućim djelovanjem morfija. Ovo posljednje očito utiče na procjenu bola i njegovu emocionalnu konotaciju, koju ima bitan za motoričke i autonomne manifestacije boli. Uloga mentalnog stanja u procjeni bola je veoma važna. Dovoljno je napomenuti da pozitivan efekat placeba kod nekih bolova dostiže 35-40%.

Umirujući efekat morfijuma može biti posledica njegovog dejstva na neurone moždane kore, na aktiviranje uzlazne retikularne formacije moždanog stabla, kao i na limbički sistem i hipotalamus. Na primjer, poznato je da morfin inhibira reakciju aktivacije moždane kore (suzbija desinhronizaciju EEG-a na vanjske podražaje), kao i reakciju limbičkog sistema i hipotalamusa na aferentne impulse.

Jedna od tipičnih manifestacija psihotropnog efekta morfija je stanje koje izaziva euforija 1 , što je povišeno raspoloženje,

1 Sa grčkog. EU - dobro, phero - Mogu to da podnesem.

Rice. 8.3. Moguće tačke djelovanja morfija.

Analgetski efekat morfijuma je zbog njegovog stimulativnog dejstva na opioidne receptore na različitim nivoima centralnog nervnog sistema.

1 - utjecaj na presinaptičke receptore primarnih aferenata (dovodi do smanjenja oslobađanja medijatora, na primjer supstance P, glutamata); 2 - uticaj na postsinaptičke receptore neurona u dorzalnom rogu kičmene moždine, što dovodi do inhibicije njihove aktivnosti; 3, 4 - aktivacija antinociceptivnog sistema srednjeg mozga i produžene moždine (centralna siva tvar, raphe nuclei) pojačava silazni inhibitorni efekat na provođenje impulsa bola u dorzalnim rogovima kičmene moždine; 5 - inhibicija interneuronskog prenosa bolnih impulsa na nivou talamusa; 6 - tokom upale, smanjenje osjetljivosti završetaka aferentnih nerava. PAG - periakveduktalna siva tvar; LC - locus coeruleus; NRM - veliko rafe jezgro; HA - adrenergička vlakna; Enk. - enkefalinergička vlakna; Serot. - serotonergička vlakna; minus - inhibitorni efekat.

osjećaj mentalne udobnosti, pozitivna percepcija okoline i životnih perspektiva, bez obzira na stvarnost. Euforija je posebno izražena kod višekratne upotrebe morfijuma. Međutim, neki ljudi doživljavaju suprotan fenomen: loše zdravlje, negativne emocije (disforija 1).

U terapijskim dozama morfij izaziva pospanost, a pod povoljnim uslovima potiče razvoj sna 2. San izazvan morfijumom obično je površan i lako ga prekidaju spoljni podražaji.

Jedna od manifestacija centralnog djelovanja morfija je smanjenje tjelesne temperature povezano s inhibicijom termoregulacijskog centra smještenog u hipotalamusu. Međutim, jasna hipotermija se opaža samo uz primjenu velikih doza morfija. Međutim, morfin može imati stimulativni učinak na određene centre hipotalamusa. To posebno dovodi do povećanja oslobađanja antidiuretskog hormona (vazopresina) i smanjenja diureze.

Suženje zenica (mioza) uočeno tokom primene morfijuma (posebno u toksičnim dozama) takođe ima centralnu genezu i povezano je sa ekscitacijom centara okulomotornog nerva. Ovo poslednje je očigledno sekundarno i javlja se kao rezultat dejstva morfijuma na prekrivene delove centralnog nervnog sistema. Ova pretpostavka se zasniva na činjenici da morfijum ne izaziva miozu kod dekortikiranih pasa.

Značajno mjesto u farmakodinamici morfija zauzima njegovo djelovanje na produženu moždinu, a prvenstveno na respiratorni centar. Morfin (počevši od terapijskih doza) inhibira respiratorni centar, smanjujući njegovu ekscitabilnost na ugljični dioksid i refleksne efekte. Prvo dolazi do smanjenja frekvencije disanja, što se kompenzira povećanjem njihove amplitude. Kada se doza poveća do subtoksične, ritam disanja se još više smanjuje, smanjuje se amplituda pojedinačnih udisaja i minutni volumen. Često se opaža abnormalni respiratorni ritam, moguće je periodično disanje (sa toksičnim dozama tvari). U slučaju trovanja morfijumom smrt nastupa od paralize respiratornog centra.

Morfin inhibira centralne komponente refleksa kašlja i ima izraženo antitusivno djelovanje.

Morfijum, po pravilu, deluje depresivno na centar za povraćanje. Međutim, u nekim slučajevima može izazvati mučninu i povraćanje. Ovo je povezano sa stimulativnim efektom morfija na hemoreceptore triger zone (zona okidanja), koji se nalazi na dnu IV ventrikula i aktivira centar za povraćanje (vidi sliku 15.3). Morfin pobuđuje centar vagusnog živca, posebno u velikim dozama. Pojavljuje se bradikardija. Praktično nema efekta na vazomotorni centar. Spinalni refleksi se obično ne mijenjaju kada se morfij primjenjuje u terapijskim dozama, oni su potisnuti.

Dakle, efekat morfijuma na centralni nervni sistem je prilično raznolik (tabela 8.2).

Morfin ima izražen učinak na mnoge organe glatkih mišića koji sadrže opioidne receptore. Za razliku od opijumskih alkaloida izohinolinske serije (na primjer, papaverin), morfin stimulira glatke mišiće, povećavajući njihov tonus.

1 Sa grčkog. dys - poricanje, phero - Mogu to da podnesem.

2 Morfijum je dobio ime zbog svog hipnotičkog dejstva (u čast grčkog boga snova, Morfeja).

Tabela 8.2. Glavni efekti morfijuma

Iz gastrointestinalnog trakta uočava se povećanje tonusa sfinktera i crijeva, smanjenje pokretljivosti crijeva, što potiče kretanje njegovog sadržaja, i povećanje intestinalne segmentacije. Osim toga, smanjuje se lučenje pankreasa i žuči. Sve to usporava kretanje himusa kroz crijeva. Tome također doprinosi intenzivnija apsorpcija vode iz crijeva i zbijanje njenog sadržaja. Kao rezultat, razvija se zatvor (opstipacija).

Morfin može značajno povećati tonus Oddijevog sfinktera (sfinktera ampule hepatopankreasa) i žučnih kanala, što remeti proces ulaska žuči u crijevo. Smanjuje se i lučenje pankreasnog soka.

Morfin povećava tonus i kontraktilnu aktivnost uretera. Takođe tonizira sfinkter mokraćne bešike, otežavajući mokrenje.

Pod uticajem morfijuma povećava se tonus bronhijalnih mišića, što može biti posledica kako njegovog dejstva na mišićne opioidne receptore tako i oslobađanja histamina.

Morfijum praktično nema direktnog uticaja na krvne sudove.

U terapijskim dozama obično ne mijenja nivoe krvnog pritiska. Pri povećanju doze može izazvati blagu hipotenziju, koja se pripisuje blagoj inhibiciji vazomotornog centra i oslobađanju histamina. Zbog djelovanja morfija može se razviti ortostatska hipotenzija.

Morfijum se ne apsorbuje dovoljno dobro iz gastrointestinalnog trakta. Osim toga, značajan dio se inaktivira u jetri tokom prvog

šetajući kroz njega. S tim u vezi, za brži i izraženiji učinak, lijek se obično primjenjuje parenteralno. Trajanje analgetskog dejstva morfijuma je 4-6 sati. Određeno je prilično brzom biotransformacijom morfijuma u jetri i njegovim uklanjanjem iz organizma 1 . Morfin slabo prodire kroz krvno-moždanu barijeru (oko 1% primijenjene doze ulazi u moždano tkivo). Morfijum u nepromenjenom obliku (10%) i njegovi konjugati (90%) izlučuju se prvenstveno bubrezima, au malim količinama (7-10%) gastrointestinalnim traktom, gde ulaze u žuč.

Omnopon (pantopon), koji je mješavina hidroklorida 5 opijumskih alkaloida iz serije fenantrena (morfij, kodein, tebain) i izohinolina (papaverin, narkotin), ponekad se koristi kao jedna od zamjena za morfij. Farmakodinamika omnopona općenito je slična onoj morfija. Jedna od razlika je u tome što Omnopon povećava tonus glatkih mišića u manjoj mjeri od morfija.

Osim morfija, mnoge sintetičke i polusintetske droge našle su primjenu u medicinskoj praksi. Strukture nekih od njih su date u nastavku.

Ovi analgetici uključuju derivate piperidina, koji imaju spektar receptorskog djelovanja sličan morfiju (μ > κ ≈ δ; Tabela 8.3). Jedan od lijekova iz ove serije koji se široko koristi u praksi je promedol (trimeperidin hidrohlorid). Što se tiče analgetske aktivnosti, 2-4 puta je inferiorniji od morfija 2. Trajanje djelovanja je 3-4 sata. Mučnina i povraćanje su rjeđi od morfija. Nešto manje deprimira centar za disanje.

Promedol (i analgetik meperidin, koji je sličan po strukturi i djelovanju) podliježu biotransformaciji u tijelu da nastane neurotoksični N-demetilirani metabolit. Potonji stimulira centralni nervni sistem (mogući su tremor, trzaji mišića, hiperrefleksija, konvulzije). Metabolit ima dugo poluvrijeme (t 1/2 = 15-20 sati). Stoga se promedol (i meperidin) preporučuje samo za kratkotrajnu upotrebu (do 48 sati).

1 Izolovan je metabolit morfin-6-glukuronid. Aktivniji je od morfija i djeluje nešto duže.

2 Za postizanje željenog efekta, promedol se koristi u većim dozama od morfija.

Tabela 8.3. Učinak opioida na različite vrste receptori

Bilješka. Plus - agonisti; plus u zagradama - djelomični agonisti; minus - antagonisti.

Tonus glatkih mišićnih organa se smanjuje (ureteri, bronhi) ili povećava (creva, bilijarni trakt), ali je inferiorniji u spazmogenom dejstvu od morfijuma. U maloj mjeri pojačava kontraktilnu aktivnost miometrija. Dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta.

Još jedan predstavnik derivata piperidina, fentanil (sentonil), ima vrlo visoku analgetsku aktivnost. Prema eksperimentalnim podacima dobivenim različitim istraživačkim metodama, on je 100-400 puta aktivniji od morfija 1. Posebnost fentanila je kratkotrajno ublažavanje boli koje uzrokuje (20-30 minuta kada se primjenjuje intravenozno). Efekat se razvija u roku od 1-3 minuta. Fentanil izaziva izraženu (do zastoja disanja), ali kratkotrajnu depresiju respiratornog centra.

Povećava tonus skeletnih mišića, uključujući mišiće grudnog koša. Ovo posljednje otežava plućnu ventilaciju i otežava umjetno ili potpomognuto disanje. Za smanjenje mišićnog tonusa obično se koriste antidepolarizirajući lijekovi slični kurareu. Često se javlja bradikardija (može se eliminisati atropinom). Metabolizira se u jetri. Međutim, prestanak djelovanja je uglavnom posljedica preraspodjele fentanila u tijelu (koncentracija fentanila u centralnom nervnom sistemu se smanjuje zbog povećanja njegovog sadržaja u perifernim tkivima).

Sintetizirani su još aktivniji analozi fentanila - sufentanil citrat i alfentanil. Farmakološka svojstva, uključujući nuspojave, oba lijeka su u suštini slična fentanilu. Međutim, kada se daju parenteralno, njihov učinak se javlja čak i brže od fentanila. Prema trajanju analgezije i "poluživotu" (t 1 / 2), mogu se rasporediti sljedećim redoslijedom: fentanil (t 1 / 2 = 3,6 sati) > sufentanil (t 1 / 2 = 2,7 sati) > alfentanil (t 1/2 = 1,3 sata). Prestanak djelovanja također se brže javlja kod sufentanila i alfentanila. Za razliku od fentanila i sufentanila, alfentanil ima tipičnije hipotenzivno djelovanje.

Treba imati na umu da trajanje djelovanja fentanila i njegovih analoga ovisi o dobi pacijenta (duže je kod starijih osoba) i o funkciji jetre (učinak se značajno povećava s cirozom jetre).

Svi agonisti opioidnih receptora razvijaju ovisnost (uključujući unakrsno povezivanje) i ovisnost o drogama (mentalna i fizička).

Opioidni analgetici se koriste za uporne bolove povezane sa povredama, prethodnim operacijama, infarktom miokarda, malignim tumorima itd. Mnogi od ovih lijekova imaju izraženo antitusivno djelovanje.

Fentanil se uglavnom koristi u kombinaciji s antipsihotikom droperidolom (obje supstance su dio lijeka thalamonal; sinonim - Innovar) za neuroleptanalgeziju 2.

1 Fentanil se propisuje u dozama koje su 100 puta ili više manje od doze morfija.

2 Neuroleptanalgezija je posebna vrsta opće anestezije. Postiže se kombinovanom upotrebom antipsihotika (neuroleptika), na primer droperidola (videti poglavlje 11; 11.1) i aktivnog opioidnog analgetika (fentanil grupa). . Svest je očuvana. Oba lijeka djeluju brzo i kratko. To olakšava ulazak i izlazak iz neuroleptanalgezije. Ako se dušikov oksid dodaje lijekovima za neuroleptanalgeziju, ova metoda opće anestezije naziva se neuroleptanestezija. Osim toga, jedna od vrsta opće anestezije koja se koristi prilikom hirurških operacija je tzv balansirana anestezija. To se odnosi na kombiniranu upotrebu barbiturata ultra kratkog djelovanja, opioidnog analgetika, antidepolarizirajućeg relaksansa mišića i dušikovog oksida.

Opioidni analgetici se široko koriste za premedikaciju prije hirurških intervencija. Morfijum se takođe primenjuje za lokalnu anesteziju, jer pojačava dejstvo lokalnih anestetika.

Poslednjih godina transdermalni fentanil sistem se uspešno koristi za lečenje hronične boli (fentanil flasteri se postavljaju subkutano svaka 72 sata).

Kada koristite opioidne analgetike (na primjer, promedol) za ublažavanje boli tijekom porođaja, treba uzeti u obzir da svi oni prodiru kroz placentnu barijeru i uzrokuju depresiju fetalnog respiratornog centra. Ako, uprkos merama opreza, novorođenče doživi asfiksiju, antagonist opioidnog analgetika nalokson se ubrizgava u pupčanu venu.

Kod bolova uzrokovanih grčevima žučnih vodova ili uretera, kao i kod peptičkih ulkusa želuca i dvanaestopalačnog crijeva, crijevnih kolika, indikovanija je primjena promedola i omnopona, jer manje povećavaju tonus glatkih mišića od morfija. Međutim, u ovim slučajevima preporučljivo je davati ove lijekove u kombinaciji s m-antiholinergičkim blokatorima (na primjer, atropin) ili miotropnim antispazmodicima (kao što je papaverin). Ponekad se propisuju opioidni analgetici za jak kašalj, kao i za nedostatak daha povezanog sa zatajenjem lijeve komore.

Nuspojave mogu uključivati ​​mučninu, povraćanje, bradikardiju, zatvor, itd. Lijekove treba oprezno koristiti kod pacijenata sa respiratornom insuficijencijom ili oštećenom funkcijom jetre. Kontraindicirani su kod djece mlađe od 3 godine i starije dobi (zbog inhibitornog djelovanja na respiratorni centar).

Agonisti-antagonisti i parcijalni agonisti opioidnih receptora

Agonisti-antagonisti različito djeluju na različite vrste opioidnih receptora: neki tipovi receptora stimuliraju (agonističko djelovanje), drugi blokiraju (antagonističko djelovanje). Takvi lijekovi uključuju pentazocin, butorfanol, nalbufin (vidjeti tabele 8.3 i 8.4).

Tabela 8.4. Komparativne karakteristike opioidnih analgetika

Bilješka. Broj pluseva ukazuje na ozbiljnost efekta; ? - beznačajan efekat.

Prvi lijek ove vrste koji je uveden u medicinsku praksu bio je pentazocin (Lexir, Fortral). U poređenju sa derivatima fenantrena, strukturi pentazocina nedostaje jedan od prstenova. Lijek je agonist δ- i κ-receptora i antagonist μ-receptora. Inferioran je u odnosu na morfij u analgetskom djelovanju i trajanju djelovanja. Pentazocin je privukao pažnju zbog činjenice da njegova upotreba ima relativno nizak rizik od ovisnosti o lijekovima (u poređenju s agonističkim opioidnim analgeticima) (ne izaziva euforiju; može uzrokovati disforiju). Nešto manje depresira disanje nego morfij, a manja je vjerovatnoća da će se razviti zatvor kada se koristi. Pentazocin uzrokuje povećanje tlaka u plućnoj arteriji; Centralni venski pritisak raste, što dovodi do povećanog predopterećenja srca. Povećava rad srca. Zbog ovih hemodinamskih efekata, pentazocin se ne sme koristiti tokom infarkta miokarda. Dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Pentazocin je također antagonist analgetika opioidnih agonista, ali je njegovo djelovanje slabo izraženo. Antagonizam se očituje, posebno, u činjenici da kada se pentazocin daje osobama koje su ovisne o opioidnim agonistima analgeticima, razvijaju sindrom ustezanja.

Agonisti-antagonisti također uključuju butorfanol (Moradol, Stadol) i nalbufin (Nubain).

Butorfanol ima farmakološka svojstva slična pentazocinu. To je agonist κ-receptora i slab antagonist μ-receptora. 3-5 puta je aktivniji od morfija. Slično kao i pentazocin, povećava pritisak u plućnoj arteriji i pojačava rad srca, te se stoga ne preporučuje za upotrebu kod infarkta miokarda. Disanje je manje depresivno od morfijuma. Ovisnost o drogama je rjeđe uzrokovana morfijumom. Primjenjuje se intravenozno ili intramuskularno, ponekad intranazalno (nakon 3-4 sata).

Nalbufin je agonist κ receptora i slab antagonist μ receptora. Njegova aktivnost je približno ista kao i morfijum. Farmakokinetika je slična onoj morfija. Gotovo da nema utjecaja na hemodinamiku. Ovisnost o lijekovima je rijetka (sa približno istom učestalošću kao i pentazocin). Primjenjuje se parenteralno nakon 3-6 sati.

Buprenorfin (Buprenex) je djelomični agonist μ-receptora. Njegovo analgetsko djelovanje premašuje morfin 20-60 puta i djeluje duže (polako se odvaja od svoje veze s opioidnim receptorima). Efekat se razvija sporije od morfijuma. Manji efekat na gastrointestinalni trakt od morfijuma. Ne povećava pritisak u žučnoj kesi i kanalu pankreasa. U manjoj mjeri usporava kretanje himusa kroz crijeva. Relativno dobro se apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta (videti tabelu 8.5). Glavni dio nepromijenjenog lijeka izlučuje se crijevima, a metaboliti bubrezi. Narkogeni potencijal je relativno nizak. Odvikavanje je manje ozbiljno nego kod morfija.

Primijeniti parenteralno i sublingvalno (nakon 6 sati). Kada se daje sublingvalno, bioraspoloživost je približno 50%.

1 Razlike u analgetskom djelovanju javljaju se s različitim dozama lijeka. Međutim, za praksu je analgetska efikasnost supstanci važnija kada se koriste u terapijskim dozama. Pokazalo se da je potonje praktično isto za sve opioidne analgetike navedene u tabeli. 8.4.

Slučajno ili namjerno predoziranje opioidnim analgeticima dovodi do akutnog trovanja. Manifestuje se kao zapanjujuće, gubitak svijesti i koma. Disanje je depresivno. Minutni volumen disanja progresivno se smanjuje. Pojavljuje se nepravilno i periodično disanje. Koža je bleda, hladna, sluzokože su cijanotične. Jedan od dijagnostičkih znakova akutnog trovanja morfijumom i sličnim tvarima je teška mioza (međutim, kod teške hipoksije zjenice se šire). Poremećena je cirkulacija krvi. Temperatura tijela se smanjuje. Smrt nastupa od paralize respiratornog centra.

Tabela 8.5. Farmakokinetika nekih analgetika centralnog djelovanja

Napomena: i/n - intranazalno, i/v - intravenozno, i/m - intramuskularno, potkožno - subkutano, i.n

Liječenje akutnog trovanja opioidnim analgeticima je kako slijedi. Prije svega, potrebno je izvršiti ispiranje želuca, kao i uvesti adsorbente i slane laksative. Ovo je posebno važno u slučaju enteralne primjene supstanci i njihove nepotpune apsorpcije.

Kada se razvije toksični efekat, koristite specifičan antagonist opioidnih analgetika Nalokson (Narcan), koji blokira sve vrste opioidnih receptora. Nalokson nema svojstva agonista opioidnih receptora. Poništava ne samo respiratornu depresiju, već i većinu drugih efekata opioidnih analgetika, uključujući agonisti-antagonističke. U slučaju predoziranja buprenorfinom, nalokson je mnogo manje efikasan. Kada se daje oralno, lijek se apsorbira, ali se većina uništava prilikom prolaska kroz jetru. Nalokson se primjenjuje intravenozno i ​​intramuskularno. Djelovanje se javlja brzo (nakon otprilike 1 minute) i traje do 2-4 sata.

Antagonist dugog djelovanja (10 sati), nalmefen, također je stvoren za intravensku primjenu.

Kod akutnog trovanja opioidnim analgeticima može biti potrebno umjetno disanje. Zbog sniženja tjelesne temperature takve bolesnike treba držati na toplom. Ako smrt od trovanja opioidima koji se primarno metaboliziraju u tijelu, kao što je morfij, nije

unesen u prvih 6-12 sati, prognoza se smatra povoljnom, jer je za to vrijeme većina primijenjenog lijeka inaktivirana.

Naltrekson je također univerzalni antagonist opioidnih analgetika. Otprilike je 2 puta aktivniji od naloksona i djeluje mnogo duže (24-48 sati). Nuspojave mogu uzrokovati nesanicu, mučninu, grčeve u abdomenu i bolove u zglobovima. Namijenjen samo za enteralnu upotrebu. Koristi se uglavnom u liječenju ovisnosti o opioidima.

Kao što je već napomenuto, dugotrajnom upotrebom opioidnih analgetika razvija se ovisnost o lijekovima (mentalna i fizička 1), koja je najčešće uzrok kroničnog trovanja ovim lijekovima.

Pojava ovisnosti o drogama uvelike se objašnjava sposobnošću opioidnih analgetika da izazovu euforiju. Istovremeno se otklanjaju neugodne emocije i umor, javlja se dobro raspoloženje i samopouzdanje, a radna sposobnost se djelomično vraća. Euforiju obično zamjenjuje osjetljiv san koji se lako prekida.

Uz ponovljene doze opioidnih analgetika, razvija se ovisnost. Stoga su ovisnicima o drogama potrebne sve veće doze odgovarajućih supstanci za postizanje euforije.

Nagli prekid primjene lijeka koji je izazvao ovisnost o lijeku dovodi do fenomen deprivacije (apstinencija). Pojavljuju se strah, anksioznost, melanholija i nesanica. Mogući su nemir, agresivnost i drugi simptomi. Mnoge fiziološke funkcije su poremećene. Ponekad dolazi do kolapsa. U teškim slučajevima, apstinencija može biti fatalna. Primjena opioidnog analgetika ublažava simptome lišavanja. Apstinencija se javlja i ako se, u pozadini postojeće ovisnosti o drogama, pacijentu daje nalokson (kao i pentazocin).

Postupno se povećava kronično trovanje. Smanjuje se psihička i fizička sposobnost, kao i osjetljivost kože, mršavljenje, žeđ, zatvor, opadanje kose itd.

Liječenje ovisnosti o drogama opioidnim analgeticima je vrlo težak zadatak. Potrebno je dugotrajno bolničko liječenje. Postupno smanjivati ​​dozu i učestalost primjene opioidnog analgetika. Opioidni analgetici dugog djelovanja daju se sa sporijim prestankom djelovanja (za više detalja vidjeti udžbenike i priručnike o narkologiji i psihijatriji). Međutim, radikalno izlečenje se primećuje u relativno malom procentu slučajeva. Većina pacijenata ima relapse. S tim u vezi, veoma su važne preventivne mjere: stroga kontrola skladištenja, propisivanja i izdavanja opioidnih analgetika.