Препарати для лікування алкоголізму Психотерапія у подоланні алкогольної залежності Кодування від алкоголізму Це вам допоможе Лікування наркоманії Лікування ігроманії Лікування депресії Фототур міста Статті Новини

Медикаментозні методи лікування алкоголізму

Всі види препаратів від алкогольної залежності, які застосовуються для боротьби з цією руйнівною тягою, можна поділити на 3 класи:

• Провокують непереносимість спиртного
• Знижувальні потяг до алкоголю
• Частково нівелюючі «абстинентний синдром» (похмільний синдром)

Медикаментозні засоби третьої групи, серед яких Альказельцер, Медихронал та інші препарати, що діють як «похмелина», зараховують до протиалкогольних лише номінально, оскільки, полегшуючи самопочуття вранці, вони далі провокують безконтрольне вживання спиртного ввечері. Сюди також зараховують звичайний аспірин або парацетамол, полівітамінні препарати та цитофлавін (цей препарат – це комбінація великої дози бурштинової кислоти та вітамінів). Ці засоби, звичайно, покращують самопочуття з похмілля, але ніяк не борються з алкогольною залежністю.

Відгук резидента, що успішно пройшов курс реабілітації в центрі

Ліки з другої групи є так званим «золотим стандартом» у терапії алкоголізму в Америці та Європі, але в країнах пострадянського табору більшість із цих коштів не зареєстрована. Крім того, чимала ціна (від 100 у.о.) за терапевтичний курс є неприйнятною для звичайної слов'янської людини. Вітчизняні ліки Пропротен – 100, не виправдали надій, і його використовують найчастіше тоді, коли потрібно обірвати запій та полегшити стани після протверезіння.

Таким чином, найбільш застосовуваний клас препаратів на даний момент – це медикаменти, що спричиняють непереносимість спиртних напоїв. Вони використовують у перебіг так званої «аверсійної терапії». Нижче розглянуті основні з цих препаратів.

Третього класу:

Дисульфірам. Часто він називається також Тетурам або Антабусом, Абстинілом та іншими назвами. Він вважається найвідомішим і найзаслуженішим препаратом цієї групи. Дія цього засобу ґрунтується на блокуванні деяких ферментів, які відповідають за розпад спирту в крові. Як результат, випите спиртне перетворюється на ацетальдегід. Ця речовина є вкрай токсичною сполукою, що провокує нудоту, блювання, сильний головний біль, панічні напади, прискорене серцебиття та інші негативні прояви. Пацієнт, який приймає Дисульфірам, просто не може вживати алкоголь, адже після кожної чарки стає настільки погано, що розпиття втрачає будь-який розслаблюючий ефект.

Дисульфірамуспішно застосовувався вітчизняними наркологами за часів Радянського союзу, де алкоголіків, які потрапляли у лікувально – трудові профілакторії змушували приймати засіб разом із алкоголем, після чого виявлялися вищеописані симптоми. В результаті, після кількох повторень процедури, яка по-науковому називається «аверсійна проба», з профілакторію виходив індивідуум, якого не лише смак, а й навіть згадка про спиртне змушувало відчувати блювотні позиви. Мінусом було те, що цей рефлекс без періодичного «освіження» процедури швидко згасав. У результаті, на пацієнта чекав черговий запій і новий курс у спеціалізованому закладі.

Дисульфірампровокує жорстку реакцію на спиртне, проте терапія може проводитися лише короткими курсами, оскільки сам засіб токсичний і при тривалому використанні шкідливо впливає на печінку, провокуючи виникнення гепатитів, і нервову систему (різні поліневрити). Також препарат може спричинити психоз. Багато досвідчених алкоголіків вже випробували на собі дію Дисульфіраму і не погоджуються на повторне лікування. Застосування препарату без відома залежної людини є скрутним через чіткий металевий присмак, який легко відчути у будь-якій їжі.

Еспераль. Фактично це все той же Дисульфірам, але вироблений французькими виробниками, що забезпечує кращий ступінь очищення, тому виникнення побічних ефектів на рівень рідше. В іншому засіб є аналогом оригінального дисульфіраму.

Підшкірне використання «Еспераля»у вигляді стерильних таблеток добре відомо багатьом під назвою "підшивка". Ця процедура виконується хірургічним способом у районі спини або живота – це залежить від вимог виробника. Далі відбувається поступове всмоктування препарату, що забезпечує постійну підтримку крові пацієнта потрібної концентрації препарату. Імплантація проводиться із суворим дотриманням санітарно-гігієнічних заходів; використовуються одноразові медичні інструменти.

Імплантація "Еспераля"проводиться з місцевою анестезією і не викликає будь-яких дискомфортних відчуттів. Термін дії цього засобу може змінюватись від трьох місяців до півтора року.

Лідевін. Є поєднанням дисульфіраму та двох вітамінів (аденіну та нікотинаміду). Вітаміни покликані хоча б частково знижувати токсичний ефект дисульфіраму для нервової системи. Медикамент переноситься краще, ніж класичний дисульфірам, проте має такі ж мінуси, як і оригінальний препарат.

Колмі. Іспанський засіб, що випускається у вигляді розчину для пиття. Діючою речовиною є ціанамід (не плутайте з ціанідом), який надає подібний дисульфірам ефект, провокуючи непереносимість спиртного. Ефект, що виникає після прийому Колме, дещо м'якший за реакцію на дисульфірам, проте його цілком достатньо для вироблення неприйняття алкоголю.

Засіб нетоксичний, його можна вживати до півроку без шкоди здоров'ю. Препарат не має жодного відчутного кольору, смаку та запаху. Таким чином медики можуть застосовувати його без відома хворого. Все це могло б зробити Колмі лідером аверсійного лікування. Проте вартість препарату висока. Упаковка кошти, якої вистачає на кілька тижнів прийому, обходиться в 40 у.о., що прийнятно не для кожної сім'ї, особливо якщо врахувати менталітет алкоголіків (це скільки міцного на ці гроші можна було б купити!).

Дієвість та безпека препарату Колме дозволяє включати його до багатьох курсів терапії алкоголізму в Америці та Європі. Іспанська методу лікування залежності ґрунтується на лікуванні саме цим засобом.
Тетлонг – 250. Це засіб для внутрішньом'язового введення, розроблене лікарем Собетовим. Засіб є дисульфірам з уповільненим всмоктуванням. Після введення у тканинах утворюється депо, що дозволяє підтримувати постійну концентрацію дисульфіраму в тілі. Курс Тетлонга краще переноситися, але препарат має всі «проблемні точки» дисульфіраму. До переваг препарату можна віднести те, що Тетлонг може використовуватися для лікування як алкоголізму, так і наркоманії.

Пам'ятайте про те, що застосування будь-якого з перерахованих засобів можливе лише за призначенням та під невсипущим контролем лікаря – нарколога. Тільки фахівець може прописати найбільш оптимальний у кожному конкретному випадку медикамент, пояснити нюанси застосування та простежити та відкоригувати перебіг та ефект лікування.

Також не забувайте, що не буває «чарівної пігулки», яка раз і назавжди позбавить тяги до спиртного. Алкогольна залежність – важка недуга і підходити для її лікування обов'язково потрібно комплексно. Комбінація препаратів та методик, підкріплена повним взаєморозумінням лікаря, пацієнта та родичів, дасть очікуваний результат.

Огляд препаратів

Засіб "Еспераль" - це спеціалізований препарат, що застосовується в терапевтичному лікуванні алкоголізму. Він працює за принципом медикаментозного стримування. Цей засіб здатний інгібувати фермент ацетальдегіддегідрогеназу, що автоматично підвищує концентрацію ацетальдегіду. Препарат формує стійку негативну реакцію на запах та смак алкоголю. Еспераль не просто нівелює потяг до спиртного, а й кардинально змінює саме ставлення хворого на алкогольні напої. Постійно вживаючи еспераль, пацієнт перестає насолоджуватися приємними відчуттями від алкоголю.

Тіамін– варто призначати всім пацієнтам, які звертаються до фахівця щодо алкоголізму. Основним завданням тіаміну є попередження корсаківського синдрому та енцефалопатії Гайє-Верніке.

β-адреноблокатори– прописуються для усунення вегетативної симптоматики. Як правило, з цією метою призначають пропранолол або атенолол. Ці засоби не попереджають виникнення судоми та делірію, тому їх варто призначати у поєднанні з іншими препаратами.

Клонідін- Стимулює центральні адренорецептори. Клонідин здатний усунути вегетативну симптоматику, серед проявів якої підвищена пітливість, артеріальна гіпертензія, тахікардія, тремор. Варто пам'ятати, що препарат ніяк не впливає на запобігання делірію та судомам. Засіб має заспокійливий ефект, який посилюється застосуванням транквілізаторів. Плюсами клонідину є відсутність утрудненого дихання, ейфоричного стану.

Бензодіазепіни- Основний засіб при лікуванні синдрому відміни спиртного. Вони знижують можливість розвитку судом і делірію, а тривалість делірію, що вже виник, скорочують. Бензодіазепіни є результативними для попередження епілептичних нападів. Недоліком є ​​можливість накопичення та надто сильний седативний ефект. Серед препаратів цієї групи Лоразепам, Оксазепам, Хлоразепат, Діазепам.

Карбамазепін– рекомендований при синдромі відміни спиртного та може бути застосований при терапевтичній дії на хворого під час лікування синдрому відміни легкого та середньотяжкого характеру. Чи не взаємодіє з алкоголем, що дозволяє застосовувати його навіть за наявності алкоголю в крові. Поодиноке використання ефективно при легкому та середньотяжкому синдромі, при тяжкому синдромі рекомендуються також бензодіазепіни. Ейфоричного ефекту та ризику залежності від засобу відсутні.

Барбітурати– ефективний засіб для усунення синдрому відміни. Вживання барбітуратів обмежене через високу токсичність та ризик залежності від них. Можливе пригнічення дихання та серцевої діяльності; викликають індукцію печінкових ферментів.

Тіапрід- нейролептик, що надає заспокійливий ефект на хворого. Екстрапірамідні розлади при його вживанні рідкісні, оскільки вибірково діє на D2-дофамінові рецептори. Засіб застосовується у Росії, Франції, Німеччини боротьби з синдромом скасування. Є сенс призначати тіаприд у комбінації з карбамазепіном та бензодіазепінами.

Галоперидол– показаний за наявності психопатологічних симптомів – маячних суджень, галюцинацій, психомоторного збудження. Препарат обов'язково потрібно комбінувати із бензодіазепінами. Під час простого синдрому відміни препарат не застосовується. Мінусом його є ризик виникнення гострих гіперкінезів, які купіруються за допомогою діазепаму, димедролу або холінолітиків.

Пропротен-100- На даний момент найбільш досліджений з антикварних препаратів. "Пропротен-100" містить антитіла до білка S-100. Пропротен досліджено на всіх рівнях нейрональних структур: клітинному, синаптичному, структурному та системному. Препарат поводиться збалансованим впливом на психічний стан пацієнтів. Залежно від первинного стану хворих, засіб має як заспокійливий, і стимулюючий ефект.

ГОМКзасіб купує вегетативні симптоми і має досить виражений заспокійливий ефект, але може провокувати ймовірність виникнення галюцинацій, що пов'язано з непрямим стимулюючим впливом на дофамінергічні нейрони хворого.

Клометіазол– препарат із яскравою седативною дією, що використовується в терапевтичній практиці з 20-х років минулого століття. Має високу ефективність усунення синдрому відміни. Застосовується внутрішньо у формі капсул чи розчину. Серед протипоказань до застосування – обструктивні хвороби легень та дихальна недостатність. Засіб застосовується лише стаціонарно.

Сенсибілізуючі препарати- Створюють так званий хімічний бар'єр, що унеможливлює вживання спиртного, і виробляють у клієнта почуття остраху можливих неприємних наслідків прийому спиртного. Найбільш популярним сенсибілізуючим препаратом, що використовується при лікуванні алкоголізму, є тетурам (дисульфірам). Раніше призначені сенсибілізуючі засоби - метронідазол або фуразолідон, а також нікотинова кислота зараз прописуються рідко. Дисульфірам призначається для терапії алкогольної залежності із середини минулого століття.

Вважається, що терапевтична дія тетураму обумовлена ​​страхом тетурам-алкогольної реакції. Дія цього засобу полягає в блокуванні специфічного ферменту, у результаті окислення спирту зупиняється на стадії ацетальдегіду. Перед терапією тетурам пацієнту повідомляють про потенційні наслідки прийому алкогольних напоїв.

Найпоширенішим способом терапії є внутрішньом'язове введення препарату еспераль. Цей спосіб застосовується тоді, коли лікарі знайшли безуспішність інших терапевтичних методів лікування. Імплантований препарат постійно всмоктується у кровообіг, і якщо пацієнт випиває навіть трохи алкоголю, у нього виникають тяжкі симптоми аж до трагічного результату.

Обов'язковою умовою терапії є високий рівень здоров'я клієнта, висока вмотивованість, систематичність прийому засобу. Не можна призначати застосування дисульфіраму без відома клієнта (йдеться про підсипання в їжу або напої), оскільки наслідки можуть бути дуже небезпечними.

Блокатори опіоїдних рецепторів– є новими медикаментами, спеціально розробленими для лікування алкогольної залежності. Так, було зафіксовано, що в головному мозку є специфічна ендогенна опіоїдна система, яка виробляє морфіноподібні речовини (енкефаліни та ендорфіни), що викликають ейфоричний ефект та знеболюючий ефект.

Засоби, що є антагоністами опіоїдів, блокують рецептори, що дозволяє запобігти приємним відчуттям, які виникають після того, як людина прийняла наркотичні речовини. Не секрет, що алкоголь не є агоністом цих рецепторів, але багато його ефектів проявляються за допомогою ендогенного опіоїдного центру головного мозку людини. Дослідження зафіксували, що антагоністи опіоїдних рецепторів блокують алкогольні ефекти, що виникають.

Налтрексон запобігає зростанню рівня дофаміну, що викликається вживанням алкоголю. Дослідники виявили, що цей ефект є дозозалежним. Дофамін бере участь безпосередньо в підкріплюючому ефекті від спиртного. Час дії ремісії у хворих, які приймають як додатковий препарат налтрексон, був більший порівняно з хворими, які приймали препарат плацебо. Необхідно пам'ятати, що налтрексон дієвий як протирецидивний засіб за умови систематичного застосування протягом 12-тижневого періоду. Настійно рекомендується прописувати налтрексон хворим з інтенсивною неконтрольованою тягою до спиртного (компульсивна тяга).

Терапія препаратом має поєднуватися з високою вмотивованістю клієнта. Результативність лікування суттєво підвищується у комбінації з підтримуючими психотерапевтичними процедурами. Засіб налмефен структурно схожий на налтрексон. Однак налмефен не є гепатотоксичним. Крім того, налмефен - це універсальний антагоніст опіоїдних рецепторів, здатний блокувати всі їхні типи.

Акампросат– на даний момент вченими не було встановлено точного механізму дії цього засобу. Вчені встановили, що препарат здатний модулювати активність глутаматних рецепторів та ГАМК-рецепторів. Хронічне алкогольне отруєння провокує зниження активності гальмівної ГАМК системи та підвищення активності збуджуючої глутаматної системи алкоголіка. Ці зміни є у незмінному вигляді тривалий час після відмови від вживання спиртного. Акампросат структурно схожий на ГАМК і здатний підвищувати активність системи ГАМК. Акампросат послаблює дію глутаматної системи за допомогою впливу на N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецептори, а також на кальцієві канали. Перші спроби застосування препарату в клінічній практиці почалися у Франції 1989 року. На даний момент препарат дозволено у багатьох країнах світу (більш ніж у 30). Загальна кількість хворих, які пройшли лікування, перевищує 1 млн. Дослідження показали, що акампросат зменшує споживання спиртного в умовах вільного доступу, не змінюючи при цьому на харчову поведінку, не має наркогенних потенціалів та інших фармакологічних ефектів, крім тих, які сприяють зменшенню споживання спиртних напоїв.

Серотонінергічні агенти– зв'язок між серотоніном та алкоголем є досить складним. Вважається, що залежні намагаються за допомогою спиртного нормалізувати знижений рівень гормону серотоніну головного мозку. Було зафіксовано, що серотонін бере участь у підкріплюючих ефектах спиртного. Більше того, низький рівень серотоніну стимулює імпульсивну поведінку, яка веде до споживання алкогольних напоїв. Абнормальність обміну серотоніну може супроводжуватися тривожністю та депресивністю, і в цьому випадку спиртне може бути засобом самолікування. До серотонінергічних засобів фахівці зараховують інгібітори зворотного захоплення серотоніну, серед яких сертралін, флюоксетин, флювоксамін, циталопрам. Ця група препаратів була розроблена у 80-х роках минулого сторіччя для терапії депресивних розладів. Дія інгібіторів зворотного захоплення серотоніну полягає в тому, що вони блокують зворотне захоплення серотоніну, що призводить до того, що рівень серотоніну в синоптичній щілині зростає.

Інші лікарські засоби. Вживання доксепіну для терапії синдрому відміни, що рекомендується деякими фахівцями, можна назвати неприпустимим через високий ризик можливих ускладнень. Йдеться про те, що можлива артеріальна гіпотензія, аритмія та токсичний делірій. Неприйнятним також є практиковане деякими наркологами використання фенотіазинових нейролептиків, оскільки ці засоби підвищують ймовірність виникнення делірію, судомності і мають проаритмічну дію. Фактом є те, що після введення в терапевтичну практику фенотіазинових нейролептиків кількість смертей від делірію збільшилася в кілька разів. Потрібно уникати комбінованого застосування барбітуратів та транквілізаторів, оскільки можливий надлишковий седативний ефект від поєднання адреноблокаторів та клонідину. Широко поширеною помилкою можна назвати стимулювання при станах відміни посиленого сечовиділення. З фізіологічної погляду такий захід є нічим не обгрунтованим, т.к. синдром відміни є реакцією нейромедіаторних систем зниження кількості алкоголю у крові. Підвищене виведення алкоголю веде до ризику виникнення судом та делірію. При тяжкій дегідратації або завзятому блюванні показана інфузійна терапія. Як правило, при неускладненому синдромі відміни використовується лише оральна регідратація.

У нашому центрі ми застосовуємо найефективніші, законні та безпечні медикаментозні засоби та методики лікування. Наші спеціалісти допоможуть скласти індивідуальний алгоритм лікування.

54. Порівняйте ефекти налоксону та налтрексону.

Обидві ці речовини є конкурентними антагоністами опіоїдних рецепторів. Налоксон має дуже короткий період напівжиття, тоді як налтрек* сон діє протягом кількох діб.

Який з антагоністів опіоїдних рецепторів активніше іншу знімає симптоми передозування опіоїдних анальгетиків у хворих без лікарської залежності?

Налмефен – чистий антагоніст опіоїдів для парентерального введення.

56. Назвіть простий спосіб діагностики передозування опіоїдів.

Введення налоксону. Він діє короткочасно і повинен швидко ліквідовувати міоз, що викликається опіоїдами, але не іншими речовинами.

57. Чому для полегшення синдрому відміни опіоїдів застосовують? Дамірексон?

Налтрексон особливо показаний для амбулаторної відміни опіоїдів, оскільки має тривалий період «напівжиття» (Т/ = 10 годин) і вже одноразове його введення може блокувати ейфоризуючу дію опіоїдів протягом 48 годин. Це запобігає спробам нелегального придбання опіоїдів та використання їх для досягнення ейфорії.

58. Чи вводять налоксон усередину?

Ні. Максимальна дія проявляється при парентеральному введенні, тому що налоксон руйнується при першому проходженні через печінку.

59. Опишіть метаболізм налоксону.

Налоксон метаболізується головним чином цитохромом Р4 о печінки. Далі метаболіти поєднуються з глюкуроновою кислотою.

69. Як вводять налтрексон?

Налтрексон можна вводити як внутрішньо, так і парентерально.

61. Розкажіть про можливе застосування налтрексону при алкогольній абстиненції.

Нещодавно було показано, що налтрексон знижує потяг до алкоголю та може застосовуватись для лікування хронічного алкоголізму. Ефект препарату, ймовірно, частково пов'язаний зі зміною активності симпатичної нервової системи.

62. Опишіть ефекти налоксону при тяжкій інтоксикації опіоїдами.

Налоксон швидко повертає свідомість, але через короткий період його «напів життя» у хворих з тяжкою інтоксикацією опіоїдами через 60-90 хвилин може знову розвинутися коматозний стан. У цьому випадку показано застосування триваліше діючого засобу.

63. Назвіть показання щодо застосування налмефену.

Налмефен, похідне налтрексону, застосовується при передозуванні опі

^ Яка тривалість дії налмефену?

tfTO речовина має тривалий період «напівжиття» (8-10 годин) і діє досить довго.

65- Чи виявляються ефекти антагоністів опіоїдних рецепторів вулиць, які не отримують опіоїди?

Ці речовини практично інертні, що дозволяє застосовувати їх для діагностики передозування опіоїдів, не побоюючись можливості появи системних ефектів.

66. Опишіть динаміку зникнення ефектів опіоїдів під час введення опіоїдного антагоніста.

Зникнення ефектів опіоїдів спостерігається вже за 1-3 хвилини. Розміри зіниць, дихання та свідомість відновлюються дуже швидко.

67. Чи розвивається звикання до антагоністів опіоїдних рецепторів?

Ні. При тривалому їх застосуванні звикання не розвивається, а скасування цих речовин вулиць без залежності до опіоїдів не супроводжується негативними симптомами.

68. Чи мають антагоністи однакову активність по відношенню до всіх опіоїдних рецепторів?

Ні. Ці речовини, як правило, найактивніше взаємодіють з мю-рецепторами та різною мірою впливають на рецептори інших типів.

Фармакологія Серцево-судинна

СИСТЕМИ Патриція К Ентоні, Юдіт Каутц,

До Ендрю Пауерс та Ребека Томе

Проблема ожиріння у поєднанні з різними метаболічними порушеннями знаходиться в центрі уваги сучасної медичної науки та охорони здоров'я, оскільки призводить до розвитку цілого ряду важких захворювань, що знижують якість життя та підвищують рівень смертності серед працездатного населення. Так, ризик виникнення цукрового діабету (ЦД) 2-го типу підвищується у 2 рази при ожирінні І ступеня, у 5 разів – при ожирінні ІІ ступеня і більш ніж у 10 разів – при ожирінні ІІІ–ІV ступеня. Крім того, добре відомо, що у понад 80% пацієнтів із ЦД 2-го типу відзначають ожиріння різного ступеня. Надмірна маса тіла та ожиріння також є факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця. У проспективному дослідженні Ischaemic Heart Disease Risk Factors Study показано, що серед хворих на метаболічний синдром ішемічна хвороба серця розвивалася в 3-4 рази частіше і смертність від цього захворювання була в 3-5 рази вищою порівняно з пацієнтами без метаболічних порушень. Небезпека ожиріння асоціюється з підвищеним ризиком виникнення артеріальної гіпертензії (АГ), ішемічного інсульту, синдрому нічного апное, злоякісних пухлин деяких локалізацій (рака ободової кишки, молочної залози та ендометрію та ін.) та остеоартрозу, а також негативно впливають на пацієнтів. якість їхнього життя. За повідомленнями експертів Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) від захворювань, пов'язаних із ожирінням, лише в Європі щорічно помирає 320 тис. осіб. Продемонстровано, що більш високий рівень ожиріння асоціюється зі збільшенням рівня смертності, насамперед від серцево-судинних захворювань, ЦД та деяких видів онкологічних захворювань.

При лікуванні ожиріння першорядними та патогенетично обґрунтованими є заходи, спрямовані на нормалізацію метаболічних порушень та зменшення маси тіла. В даний час ефективність лікування пацієнтів з ожирінням залишається надзвичайно низькою, оскільки у більшості хворих маса тіла зменшується дуже повільно, вони займають пасивну позицію на етапі стабілізації зменшеної маси тіла. Не можна не відзначити і песимістичність лікарів щодо зусиль пацієнтів щодо зниження маси тіла. Особливо слід підкреслити, що навмисне зменшення маси тіла, що асоціюється зі зниженням артеріального тиску (АТ) у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, веде до поліпшення ліпідного профілю та зниження захворюваності на ЦД. У цьому огляді розглядаються питання медикаментозної терапії ожиріння в історичному аспекті.

Засоби зниження апетиту чи підвищення насичуваності впливають різні нейромедіатори центральної нервової системи (ЦНС) (норадренергические і серотонинергические).

Симпатоміметикипригнічують апетит, стимулюючи вивільнення норадреналіну та допаміну нервовими закінченнями у центрі насичення гіпоталамуса. Інші ефекти, викликані симпатоміметиками, такі як придушення шлункової секреції та підвищення витрати енергії, можливо, також роблять свій внесок у зниження апетиту та зменшення маси тіла. Для лікування ожиріння в США можна застосовувати такі препарати центральної дії, як фентермін, діетилпропіон, фендиметразин, бензфетамін і мазиндол. При цьому фентермін є найпризначенішим препаратом. У той же час ці лікарські засоби не входять до переліку препаратів, які є засобом вибору при ожирінні. У сучасних схемах терапії призначення симпатоміметиків обмежується кількома тижнями внаслідок ризику розвитку лікарської залежності, хоча є дані і більш тривалого їх застосування (6 міс і більше). До побічних ефектів цієї групи препаратів відносять безсоння, сухість у роті, запор, ейфорію, серцебиття та підвищення артеріального тиску. Норадренергічні лікарські засоби протипоказані за наявності вираженого атеросклерозу, цереброваскулярної хвороби, артеріальної гіпертензії середнього та тяжкого ступеня, тиреотоксикозі, глаукомі, психічному збудженні, лікарської залежності в анамнезі.

Фентермінвідноситься до сімейства b-фенілетиламінів; дозволено у 1959 р. Food and Drug Administration (FDA) для короткочасного (до 3 міс) застосування при ожирінні. Даних щодо ефективності та безпеки фентерміну при тривалому застосуванні недостатньо, особливо у вигляді монотерапії. В даний час у рутинній клінічній практиці для лікування ожиріння призначення препаратів сімейства b-фенілетиламінів обмежене і не використовується для тривалої терапії. У контрольованому клінічному дослідженні лікування фентерміном протягом 36 тижнів призводило до зменшення маси тіла на 12,2 кг порівняно з 4,8 кг у групі плацебо (р< 0,001). По данным метаанализа, включавшего 6 рандомизированных клинических исследований длительностью от 2 до 24 нед, на фоне терапии фентермином наблюдалось дополнительное снижение массы тела в среднем на 3,6 кг по сравнению с плацебо. В двойном слепом плацебо-­контролируемом исследовании 74 пациента с контролируемым СД, АГ или дислипидемией, страдающих ожирением, были рандомизированы на прием фентермина с контролируемым высвобождением (в дозе 30 мг/сут) или плацебо. Через 12 нед лечения фентермином показано существенное уменьшение массы тела (на 9,3 ± 3,4 кг против 1,8 ± 3,1 кг, р < 0,001) и окружности талии (7,2 ± 0,5 см против 2,1 ± 0,6 см, р < 0,001) по сравнению с группой плацебо. В группе фентермина с контролируемым высвобождением клинически значимого снижения массы тела (≥ 5%) достигли 95,8% пациентов (против 20,8% в группе плацебо, p < 0,001), 62,5% уменьшили массу тела более чем на 10% от исходной (против 4,7% в группе плацебо, р < 0,001). Продемонстрировано благоприятное влияние фентермина с контролируемым высвобождением на содержание общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Существенных различий по систолическому и диастолическому АД между группами не отмечено, тогда как частота сердечных сокращений (ЧСС) значительно увеличивалась в основной группе по сравнению с плацебо (р = 0,02).

Найчастішими небажаними явищами були сухість у роті та безсоння, що мали транзиторний характер. Таким чином, короткочасне лікування фентерміном з контрольованим вивільненням призводило до значного зниження маси тіла та кола талії, поліпшення параметрів ліпідного профілю, поряд з відсутністю важких побічних ефектів. У зв'язку з тим, що фентермін відноситься до симпатоміметиків, слід враховувати можливість розвитку таких побічних ефектів, як безсоння, сухість у роті, запаморочення, серцебиття, тремор рук, підвищення артеріального тиску та ЧСС. Саме тому при призначенні симпатоміметичних препаратів рекомендується контролювати АТ та ЧСС.

Діетилпропіонподібний до амфетаміну, але відрізняється від останнього незначно вираженою симпатоміметичною активністю і меншою кількістю побічних ефектів. У США діетилпропіон був схвалений для лікування ожиріння в 1959 р. Метааналіз 13 досліджень щодо оцінки ефективності терапії діетилпропіоном протягом у середньому до 20 тижнів у пацієнтів з ожирінням показав, що додаткове зменшення маси тіла склало 3,0 кг порівняно з плацебо. У бразильському дослідженні вивчено ефективність та переносимість діетилпропіону при лікуванні протягом 1 року. Після скринінгу тривалістю 2 тижні 69 пацієнтам з ожирінням (індекс маси тіла (ІМТ) 30–45 кг/м 2 ) рекомендували низькокалорійну дієту, а потім їх рандомізували до групи діетилпропіону 100 мг/добу (37 осіб) та групи плацебо (32 хворих) на 6 міс. Після цього дослідження стало відкритим і протягом наступних 6 місяців всім пацієнтам призначали діетилпропіон. Після перших 6 місяців у групі діетилпропіону спостерігали достовірне зменшення маси тіла на 9,8% (в середньому на 9,3 кг), у той час як у групі плацебо зниження склало 3,7% (3,1 кг), що було статистично достовірним. Через 12 міс у групі вихідного прийому препарату зменшення маси тіла склало 10,6% (10,1 кг), у той час як у групі діетилпропіону, що перейшла на прийом, через 6 міс - 7,0% (в середньому 6,7 кг). Аналіз АТ, ЧСС, електрокардіографічного та психологічного обстеження не виявив суттєвих відмінностей між групами. У групі діетилпропіону достовірно частіше спостерігалися тільки такі побічні ефекти як сухість у роті та безсоння і лише протягом перших 3 міс.

Фентермін та діетилпропіон відносять до IV класу (за класифікацією Агенства з контролю лікарських препаратів США), що свідчить про низький ризик розвитку зловживання цими препаратами та відповідає найбільшій безпеці для пацієнтів.

Серотонінергічні препарати(фенфлурамін, дексфенфлурамін) підвищують концентрацію серотоніну в головному мозку, інгібуючи його зворотне захоплення. Значне зменшення маси тіла протягом 1 року з найбільшим ефектом у перші 6 місяців зумовлене зниженням щоденного отримання енергії на 10–15%. У 1997 р. обидва ці препарати були відкликані з ринку лікарських засобів у зв'язку з розвитком патології клапанів серця та легеневої гіпертензії.

Сибутрамінпоєднує в собі ефекти інгібітору зворотного захоплення серотоніну, норадреналіну, дофаміну. Спочатку препарат проходив клінічні дослідження як антидепресант, у ході яких було виявлено його виражену анорексігенну дію. Сибутрамін та його активні метаболіти пригнічують зворотне захоплення серотоніну та норадреналіну, пролонгуючи таким чином взаємодію цих нейротрансмітерів з їх постсинаптичними рецепторами. Внаслідок цього посилюється і пролонгується почуття насичення, що знижує кількість їжі, що споживається і, відповідно, зменшує надходження енергії. Одночасно препарат є слабким інгібітором зворотного захоплення дофаміну. На відміну від фенфлураміну та дексфенфлураміну, сибутрамін не посилює вивільнення серотоніну та не викликає клапанних порушень. Крім того, сибутрамін збільшує витрату енергії внаслідок посилення термогенезу, що підвищує здатність препарату зменшувати масу тіла.

Для лікування ожиріння сибутрамін був дозволений до медичного застосування в Мексиці в 1997 році, після чого був зареєстрований у 80 країнах світу. Метааналіз низки рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень ефективності сибутраміну, які включали хворих з ожирінням тривалістю 12 місяців, продемонстрував зменшення маси тіла, що перевищувало дані групи плацебо на 4,2–4,45 кг. За даними численних досліджень, на фоні терапії сибутраміном у дозі 10-15 мг/добу за 12 місяців ефективне та клінічно значуще зменшення маси тіла (на 5-10%) спостерігалося більш ніж у 86% хворих з ожирінням різного ступеня. Приєднання сибутраміну до стандартної немедикаментозної терапії призводило до значно більшого зменшення маси тіла (на 11,3 кг вже протягом перших 6 місяців лікування), ніж модифікація способу життя. При цьому сприятливо зменшувалося депо вісцерального жиру. На фоні терапії сибутраміном покращувався ліпідний спектр плазми крові зі зсувом його у бік антиатерогенної спрямованості (знижувалися рівні тригліцеридів і підвищувався ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПЗЩ)), а також знижувалася концентрація глюкози в плазмі крові натщесерце і рівень . У той же час у метааналізі, що включав 10 досліджень із загальною кількістю учасників 1213 осіб, які приймали сибутрамін або плацебо протягом 6-12 місяців, взаємозв'язку між лікуванням сибутраміном та зниженням рівня загального холестерину після виправлення на зменшення маси тіла не виявлено. Загалом сибутрамін добре переносився хворими. До побічних ефектів, що спостерігаються при прийомі сибутраміну, відносять сухість у роті, головний біль, безсоння та запор. Найбільш значущими побічними реакціями препарату були підвищення артеріального тиску та ЧСС. Так, на фоні лікування сибутраміном відзначали зниження ефективності антигіпертензивної терапії.

На початкових етапах широкого застосування сибутрамін став причиною багатьох дискусій та адміністративних рішень у низці країн у зв'язку з підозрами на розвиток важких ускладнень, головним чином з боку серцево-судинної системи. У 2002 р. було запущено дослідження SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial) за участю 10 742 пацієнтів у 300 медичних центрах, розташованих у 16 ​​країнах світу. Мета дослідження – оцінка балансу ефективності/безпеки сибутраміну у осіб з ожирінням підвищеного ризику (у 97% відзначалися серцево-судинні захворювання, у 88% – АГ та у 84% – ЦД 2-го типу). Продемонстровано, що в осіб із серцево-судинними захворюваннями тривале (5 років) лікування сибутраміном сприяло достовірному підвищенню ризику нефатального інфаркту міокарда (на 16%) та нефатального інсульту. При цьому середня різниця між масою тіла пацієнтів, які отримували сибутрамін та плацебо, становила лише 2,5%. Таке співвідношення користь/ризик було знайдено неприйнятним і Європейське агентство лікарських засобів (EMEA) рекомендувало припинення маркетингу сибутраміну в країнах Європейського Союзу. У жовтні 2010 р. компанія «Ебботт Лебораторіз» відкликала оригінальний препарат сибутрамін із продажу з ринків США та Європейського Союзу у зв'язку з наявністю підвищеного ризику виникнення інфаркту міокарда та інсульту.

Інші препарати з анорексигенним ефектом

Антагоністи каннабіноїдних CB 1 -рецепторів

В даний час велику увагу приділяють ендоканабіноїдної системи, яка займає ключове місце в патогенезі морбідного ожиріння. Виявлено тісну залежність рецепторів ендоканабіноїдної системи з біологічно активними речовинами вісцеральної жирової тканини. Доведено регулюючу роль ендоканабіноїдної системи у контролі апетиту, а також метаболізмі глюкози та ліпідів.

Римонабант– перший представник нового класу препаратів – блокаторів каннабіноїдних рецепторів першого типу (СВ 1). Шляхом селективного зв'язування центральних та периферичних СВ 1 -рецепторів, римонабант модулює гіперактивну ендоканабіноїдну систему. Результати програми RIO, що включала 4 подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідження III фази за участю понад 6 тис. пацієнтів з надмірною масою тіла або ожирінням, виявилися подібними: прийом римобанту протягом 1-2 років призводив до статистично значущого зменшення маси тіла, а також суттєвої мобілізацією абдомінальної жирової тканини, що виявлялося досить вираженим зменшенням кола талії. Більше того, у пацієнтів з надмірною масою тіла або ожирінням та ЦД 2-го типу і без нього відзначено позитивний вплив римонабанту на кардіометаболічні фактори ризику, зокрема, вміст тригліцеридів, ХС ЛПВЩ, С-реактивного білка, рівні АТ, інсулінорезистентність, поряд з гарною переносимістю препарату. Однак у пізніших повідомленнях вказується, що застосування римонабанту асоціюється з підвищенням ризику психічних розладів, включаючи тривогу, депресію та суїцидальні думки. Так, за даними чотирьох досліджень несприятливі психіатричні явища відзначені у 26% учасників у групі римонабанту порівняно з 14% пацієнтів у групі плацебо, а ризик розвитку депресивних розладів був у 2,5 рази вищим, ніж у групі плацебо. На думку фахівців, поява симптоматики психічних розладів на фоні застосування модифікаторів (антагоністів або оборотних агоністів) каннабіноїдних рецепторів цілком очікувано із загальнобіологічної точки зору, оскільки ендоканабіноїди є важливими модуляторами при патологічних станах у вигляді тривожних, депресивних, фостравних, посттравних. Показник суїцидальності, включаючи суїцидальні думки, також виявляється вище: співвідношення шансів = 2,0 (від 1,2 до 3,4) при різниці ризиків 0,34 (від 0,14 до 0,54) порівняно з плацебо. Одночасно виявляються неврологічні та шлунково-кишкові розлади у вигляді запаморочення, нудоти та діареї. У підсумку, у червні 2007 р. виробник комерційного фармацевтичного продукту римонабанту відкликав заявку на його ліцензування в США після рекомендації FDA не дозволяти його продаж у країні через необхідність проведення подальших досліджень побічних ефектів, а в листопаді 2008 р. у Європі EMEA відкликала дозвіл на римонабант.

Антидепресанти

Виділяють два лікарські препарати, що знижують масу тіла, які можна застосовувати для лікування ожиріння тільки за спеціальними показаннями. Одним з них є флуоксетин- селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну, вибірково блокує зворотне захоплення серотоніну (5-HT) у синапсах нейронів ЦНС, знижує апетит, що може призводити до зменшення маси тіла. Він знижував масу тіла в дозі 20-40 мг на добу під час коротких спостережних плацебо-контрольованих досліджень (у середньому на 5%). Повідомляється про суттєве зменшення маси тіла в дослідженнях із застосуванням флуоксетину в дозі 60 мг/добу протягом 6–8 тижнів з досягненням максимального ефекту до 12–20 тижнів та подальшим його збільшенням. При тривалому прийомі препарату (протягом 52 тижнів) суттєвої різниці щодо впливу на масу тіла між групами флуоксетину та плацебо не відмічено. У той же час 8-місячна комбінована терапія флуоксетином з дексфенфлураміном призводила до значно більшого зменшення маси тіла порівняно з плацебо (13,4 проти 6,2 кг у групі плацебо). Є повідомлення про застосування у клінічній практиці комбінації флуоксетин/фентермін, проте відсутні докази її ефективності та безпеки при тривалому лікуванні. Показаннями до призначення флуоксетину є невротична булімія, дієтогенна депресія та наявність у пацієнтів з ожирінням депресивних або тривожно-депресивних розладів. До побічних ефектів флуоксетину відносять головний біль, слабкість, нудоту, діарею, сонливість, безсоння, нервозність, пітливість та тремор.

Інший препарат – антидепресант бупропіон, що зменшує нікотинову залежність у курців Його основною фармакологічною дією є селективне інгібування зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну. Він селективно захоплюється дофаміновим транспортом (DAT), але основний лікувальний ефект викликає інгібування зворотного захоплення норадреналіну. Також він діє як антагоніст нікотинових ацетилхолінових рецепторів. Це стало підставою для проведення клінічних випробувань з оцінки можливості лікарської форми бупропіону з повільним вивільненням для лікування ожиріння.

Бупропіон, що спочатку розроблявся і надійшов у продаж як антидепресант, незабаром довів свою ефективність при лікуванні нікотинової залежності. У низці досліджень встановлено, що бупропіон у дозі 100-300 мг на добу викликає незначне зменшення маси тіла (близько 5%). У метааналізі препаратів для лікування ожиріння, що включав три дослідження із застосуванням бупропіону, які проводилися із застосуванням плацебо та подвійного спепого методу, продемонстрована ефективність бупропіону в дозі 400 мг на добу для лікування ожиріння. Так, за період 6-12 місяців середнє зменшення маси тіла в групі, що приймала бупропіон, виявилося значно більшим (4,4 кг), ніж у групі, що приймала плацебо (1,7 кг). Крім того, відмічена статистична ідентичність результатів зменшення маси тіла при прийомі бупропіону та інших препаратів для її зменшення, таких як сибутрамін, орлістат та діетилпропіон. Однак, незважаючи на виражене зменшення маси тіла, застосування бупропіону призводило до підвищення захворюваності на АГ. Показаннями до прийому бупропіону є депресія на тлі ожиріння і ситуація, коли пацієнт, що довго курить, з ожирінням має намір відмовитися від куріння.

Оцінка ефективності комбінації бупропіону з зонізамідом та бупропіону з налтрексоном представлена ​​нижче.

Препарати, що знижують всмоктування нутрієнтів

Орлістат- перший і на сьогодні єдиний препарат периферичної дії, що застосовується в клінічній практиці для лікування ожиріння з 1998 р. Streptomyces toxytricini, що інгібує шлункову та панкреатичну ліпази . Шлунково-кишкові ліпази – ключові ферменти, що беруть участь у гідролізі тригліцеридів їжі, вивільненні жирних кислот та моногліцеридів, які потім всмоктуються через слизову оболонку кишечника. Завдяки структурній подібності орлістату з тригліцеридами препарат взаємодіє з активною ділянкою ферменту, ковалентно зв'язуючись з його сериновим залишком. Зв'язування носить повільно оборотний характер, але у фізіологічних умовах переважний ефект препарату в ході пасажу через шлунково-кишковий тракт (ЖКТ) залишається незмінним. Внаслідок цього близько третини тригліцеридів їжі не перетравлюється і не всмоктується, що дозволяє створити додатковий дефіцит калорій порівняно із застосуванням дієти. При цьому орлістат не впливає на обмін вуглеводів, білків та фосфоліпідів. Таким чином, орлістат має місцевий механізм дії, який обмежений ШКТ. Всмоктується менше 1% орлістату, що потрапив у ШКТ, тому він не має системної дії на ліпази. Близько 97% прийнятої дози препарату виводилося з фекаліями, де 87% - орлістат у незмінному вигляді. Ефективність орлістату оптимальна при прийомі препарату під час або в межах до 1 години після прийому їжі, що містить менше 30% калорійності за рахунок жирів. Орлістат приймають 3 рази на добу по 120 мг під час їжі або протягом 1 години після неї.

Ефективність орлістату щодо зменшення маси тіла продемонстрована у низці рандомізованих клінічних досліджень. У дослідженні Sjostrom та співавторів, що включало 743 пацієнтів з ожирінням з вивчення ефективності орлістату, встановлено зменшення маси тіла та подальшу його підтримку. Дослідження показали, що на фоні застосування орлістату відбувається не лише загальне зменшення маси жирової тканини, а й зменшення маси вісцерально-черевного жиру. Це сприяє підвищенню чутливості до інсуліну, зниженню гіперінсулінемії, що є потужною профілактикою розвитку ЦД 2-го типу. У 4-річному подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні XEDOS (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects), що включало 3305 пацієнтів з ожирінням (ІМТ ≥ 30 кг/м 2 ) та нормальною (79%) або порушеною (21%) толерантністю до глюкози, вивчено ефективність орлістату у поєднанні з модифікацією способу життя щодо профілактики ЦД 2-го типу. Продемонстроване поєднання орлістату з модифікацією способу життя призводило до зменшення маси тіла на 5,8 кг проти 3,0 кг у групі плацебо та достовірного зниження ризику ЦД 2-го типу (6,2 проти 9% у групі плацебо). При цьому кумулятивна захворюваність на ЦД 2-го типу в основній групі була на 37,3% нижче, ніж у контрольній групі. У кількох подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях тривалість застосування орлістату становила 2 роки. Через 12 місяців лікування відмічено суттєве зменшення маси тіла на 2,89 кг (з поправкою на зміну маси тіла в контрольній групі). Найбільше зниження маси тіла відмічено протягом перших 6 місяців лікування і далі залишалося стабільним і меншим, ніж у контрольній групі на тлі подальшого прийому препарату.

Дотримання дуже низькоенергетичних дієт (ОНЕД; 400-800 ккал/день) зі значною кількістю білка може сприяти вираженому зменшенню маси тіла за короткий час, проте дані про тривале підтримання досягнутого результату зазвичай розчаровують. У зв'язку з цим дуже важливо, як довго орлістат перешкоджає збільшенню маси тіла після перебування на ОНЕД у пацієнтів з ожирінням та метаболічними факторами ризику. У клінічному дослідженні за участю пацієнтів, у яких основне зменшення маси тіла досягалося за допомогою ОНЭД, рандомізованих прийом орлістату чи плацебо протягом 3 років. Зменшення маси тіла після 8 тижнів дотримання ОНЭД становило 14,3 ± 2,0 кг групи орлістату і 14,5 ± 2,1 кг - групи плацебо. Збільшення маси тіла протягом 36 місяців з моменту завершення дотримання ОНЭД було значно меншим у групі орлістату (4,6 ± 8,6 проти 7,0 ± 7,1 кг;< 0,02). Поддержание массы тела сопровождалось существенным улучшением ряда метаболических параметров. Так, ретроспективный анализ показал, что лечение орлистатом приводило к снижению уровня триглицеридов и общего ХС в плазме крови, улучшению толерантности к глюкозе, снижению систолического и диастолического АД.

Лікування ожиріння у дітей та підлітків – складне завдання, зміна способу життя у багатьох випадках не призводить до клінічно значущого зменшення маси тіла, особливо у підлітків. За даними експертів, не більше 4–5% дітей можуть досягти суттєвого зменшення маси тіла без фармакологічної підтримки. Тому в Останніми рокамибули проведені та продовжують проводитися дослідження щодо ефективності та безпеки застосування лікарських засобів у цій віковій групі. У кількох дослідженнях оцінено ефективність орлістату у підлітків. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, що включало 539 підлітків у віці 12–16 років з ожирінням, через 1 рік лікування ІМТ знижувався на 0,55 кг/м 2 у групі орлістату та підвищувався на 0,31 кг/м 2 у групі плацебо (P = 0,001). Зміна кола талії було таке: зменшення в основній групі та збільшення в групі плацебо. Проте в іншому подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 40 підлітків 6-місячний прийом орлістату не суттєво впливав на ІМТ. Тому в цьому напрямі потрібні подальші дослідження.

Побічні дії орлістату обмежуються симптомами ШКТ і розвиваються приблизно у 15-30% пацієнтів. Небажані явища орлістату включають маслянисті виділення із заднього проходу, жирний стілець, почастішання дефекації, позиви на дефекацію, метеоризм. Зазвичай ці явища носять легкий чи помірний характер, їх частота знижується зі збільшенням тривалості лікування, проте майже 9% випадків вони спричиняють скасування орлистата . У 7% пацієнтів, які отримували орлістат, відзначені симптоми нетримання калу порівняно з 1% у групі плацебо. Застосування орлістату може призвести до порушення всмоктування жиророзчинних вітамінів (A, D, E та K) та b-каротину, у зв'язку з чим рекомендується профілактичний прийом вітамінних добавок. Системні побічні реакції орлістату виявляються вкрай рідко через відсутність системної абсорбції.

Підвищене надходження жирів у товстий кишечник викликає побоювання щодо підвищення ризику розвитку раку товстої кишки. У цьому напрямі потрібні подальші дослідження. Крім того, під дією інгібіторів ліпаз можливе збільшення абсорбції оксалатів та підвищення ризику нефролітіазу та ниркової недостатності.

Перспективи медикаментозної терапії ожиріння

Прамлінтід- синтетичний аналог гормону підшлункової залози аміліну, спочатку синтезований як препарат для лікування ЦД 1-го та 2-го типу. У США схвалений для застосування як додаткова терапія до інсуліну. Прамлінтид вводиться підшкірно перед їжею. Препарат пригнічує вироблення глюкагону залежно від глюкози та знижує переважно постпрандіальні коливання глікемії. У подальшому було встановлено взаємозв'язок із зниженням апетиту, прийомом їжі та швидким насиченням, асоційованим з моторикою ШКТ. В даний час проводиться його вивчення як потенційний препарат для лікування ожиріння. У 16-тижневому рандомізованому клінічному дослідженні з ескалацією доз продемонстровано достовірно більше зменшення маси тіла у групі прамлінтиду у дозі 240 мкг на 3,7% порівняно з плацебо (p< 0,001); доля пациентов с уменьшением массы тела ≥ 5% составила 31% пациентов (p < 0,001) . В клиническом исследовании , включавшем 411 пациентов с ожирением, рандомизированных на прием прамлинтида (6 подгрупп в дозах 120, 240 и 360 мкг 2 и 3 раза в сутки) или плацебо в течение 4 мес, и далее продленном до 1 года. Уменьшение массы тела восстанавливалось в группе плацебо, но сохранялось во всех группах прамлинтида, кроме лиц, получавших препарат в дозе 120 мг 2 раза в сутки. Наиболее частым побочным эффектом была тошнота.

Аналоги глюкагон-подібного пептиду

В даний час нові терапевтичні підходи при лікуванні ожиріння пов'язують і з модуляцією активності рівня глюкагон-подібного пептиду (ГПП-1) за допомогою призначення аналогів та міметиків ГПП-1 (ексенатид, ліраглютид, CJC-1131), розроблених та затверджених для лікування ЦД 2- го типу. Для даного класу препаратів характерний подвійний механізм дії, а саме вплив на ШКТ та головний мозок. Так, з шлунково-кишкового тракту в головний мозок надходять сигнали, що стимулюють секрецію лептину, ключового медіатора між жировою тканиною та гіпоталамо-гіпофізарною системою, що веде до зниження апетиту, споживання енергії та швидкості спорожнення шлунка. У дослідженнях на моделях у тварин та здорових добровольцях показано, що ГПП-1 є одним із важливих регуляторів кількості споживаної їжі, посилює відчуття насичення та зменшує відчуття голоду. Основною перевагою при тривалому застосуванні ліраглутиду та ексенатиду є зниження рівня гліколізованого гемоглобіну (HbA1C) та рівня систолічного АТ.

Ліраглутід- аналог людського ГПП-1, вироблений методом біотехнології рекомбінантної дезоксирибонуклеїнової кислоти з використанням штаму Saccharomyces cerevisiae, що має 97% гомологічності з людським ГПП-1, який зв'язується та активує рецептори ГПП-1 у людини. Рецептор ГПП-1 є мішенню для нативного ГПП-1 - ендогенного гормону інкретину, що викликає стимуляцію глюкозозалежної секреції інсуліну в b-клітинах підшлункової залози. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, що включало 564 пацієнти з ожирінням та високим ризиком розвитку ЦД, порівнювали ліраглутид з інгібітором ліпази орлістатом. Тривалість дослідження становила 20 тижнів. Встановлено, що щоденний прийом ліраглутиду у дозі 1,2; 1,8; 2,4 та 3,0 мг приводив до середнього зменшення маси тіла на 4–8 кг (р = 0,003), 5,5; 6,3 та 7,2 кг (p< 0,0001 для дозирований 1,8–3,0 мг) соответственно. При этом в группе плацебо уменьшение массы тела составило 2,8 кг, а в группе орлистата - 4,1 кг. Лечение лираглутидом в наиболее высокой дозе приводило к уменьшению массы тела на ≥ 5% у 75% пациентов и на ≥ 10% - у более 25% обследованных больных. Кроме того, выявлено благоприятное действие лираглутида на уровень ХС ЛПНП в плазме крови и систолическое АД. В целом отмечена хорошая переносимость лираглутида, в то же время 10% пациентов были исключены из исследования вследствие развития побочных действий. Побочные эффекты лираглутида отмечались в основном со стороны ЖКТ, и большинство из них были оценены как умеренные. Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе лираглутида были тошнота и рвота. Индивидуальная непереносимость отмечена у 20–50% пациентов, зависела от дозы препарата и проявлялась тошнотой. Ощущение подташнивания при приеме препарата наиболее часто отмечали в самом начале применения.

Ексенатидє синтетичний пептид, амінокислотна послідовність якого на 53% ідентична такий людського гормону - інкретину ГПП-1, що дозволяє ексенатиду виступати в ролі потужного агоніста рецепторів до ГПП-1 у людини. Застосування ексенатиду у пацієнтів з ЦД 2-го типу та надмірною масою тіла або ожирінням також призводить до прогресуючого та стійкого зменшення маси тіла. У всіх клінічних дослідженнях застосування ексенатиду призводило до достовірного прогресуючого зменшення маси тіла пацієнтів, яке спостерігалося вже через 2-4 тижні лікування у більшості хворих з надмірною масою тіла. Зазначений ефект зберігався протягом 2-річного періоду лікування в рамках відкритих досліджень, які були продовженням плацебо-контрольованих досліджень III фази. Встановлено дозозалежний вплив ексенатиду на масу тіла. У осіб, які повністю завершили 2-річний період дослідження, терапія ексенатидом у дозі 10 мкг 2 рази на добу дозволила досягти зменшення маси тіла на 1,6; 2,4 та 4,7 кг через 12; 30 та 104 тижнів лікування відповідно. Зменшення маси тіла було відзначено у 81% хворих на ЦД 2-го типу, які отримували ексенатид протягом 2 років, незважаючи на те, що в протоколі дослідження були відсутні особливі вимоги щодо дотримання дієти та програми фізичних вправ.

Згідно з результатами систематичного огляду та метааналізу, у пацієнтів, які отримували агоністи рецепторів ГПП-1, виявлено більш значуще зменшення маси тіла, а також нормалізація АТ та рівня ХС, незалежно від наявності ЦД 2-го типу. У метааналіз було включено 25 рандомізованих контрольованих досліджень (разом 10 560 учасників), у яких пацієнти приймали агоністи ГПП-1 (ліраглутид або ексенатид) протягом не менше 20 тижнів. Зменшення маси тіла спостерігалося у хворих як без ЦД (зважена середня різниця склала –3,2 кг; 95% ДІ від –4,3 до –2,1), так і з ЦД (зважена середня різниця –2,8 кг; 95 % ДІ від -3,4 до -2,3). При цьому найбільше зменшення маси тіла було пов'язане з вищими дозами агоністів ГПП-1. Аналіз підгруп пацієнтів, які отримували ексенатид 2 рази на добу (–2,8 кг; 95% ДІ від –2,9 до –2,7 кг), ексенатид 1 раз на тиждень (–2,8 кг; 95% ДІ від – 5,2 до -0,3 кг) або ліраглутид (-2,2 кг; 95% ДІ від -3,5 до -0,9 кг), виявив достовірне зменшення маси тіла. Додатковий аналіз показав, що агоністи ГПП-1 покращували показники систолічного та діастолічного АТ, рівень ХС та контроль глікемії. Автори зробили висновок, що агоністи ГПП-1, що застосовуються у пацієнтів з ожирінням, за наявності ЦД або без нього, призводить до клінічно значущого позитивного впливу щодо зменшення маси тіла. Також при цьому може спостерігатися додатковий позитивний вплив на артеріальний тиск і рівень загального холестерину.

Ефективність таранабанта - інверсійного агоніста каннабіноїдних CB 1 -рецепторів, що знижує апетит і підвищує витрати енергії, вивчалася у пацієнтів з ожирінням. У рандомізованому клінічному дослідженні показано дозозалежне зменшення маси тіла на фоні 12-тижневого прийому препарату. Опубліковано дані чотирьох досліджень III фази клінічних випробувань, у двох з яких оцінювали користь/ризик препарату в низьких та високих дозах, в одному – ефективність терапії у пацієнтів із ЦД 2-го типу. Через 1 рік терапії таранабантом у дозі 0,5; 1 та 2 мг спостерігалося зменшення маси тіла в середньому на 5,0; 5,2 та 6,4 кг відповідно порівняно з 1,4 кг у групі плацебо (усі р< 0,001) . Уменьшение массы тела на ≥ 5 и ≥ 10% достигнуто у большего количества пациентов в группах активной терапии по сравнению с плацебо (р < 0,001 для всех доз). Частота побочных эффектов в группах таранабанта была выше, чем в группе плацебо . В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании применялись более высокие дозы (2, 4 и 6 мг) в течение 104 нед. На основе анализа польза/риск терапия в дозе 6 мг была остановлена в течение 1-го года (пациенты с дозы 6 мг были переведены на 2 мг или плацебо) и в дозе 4 мг - в течение 2-го года (доза снижена с 4 до 2 мг). На 52 нед терапии среднее уменьшение массы тела составило 2,6; 6,6 и 8,1 кг соответственно в группах плацебо и таранабанта в дозе 2 и 4 мг (обе дозы р < 0,001 по сравнению с плацебо). У лиц, полностью завершивших 2-летний период лечения, изменения массы тела по сравнению с исходными данными были следующими: –1,4; –6,4 и –7,6 кг соответственно в группах плацебо и таранабанта в дозе 2 и 4 мг (обе дозы р < 0,001 по сравнению с плацебо). Продемонстрировано, что побочные эффекты значительно повышаются с увеличением дозы, особенно психические нарушения (депрессия, депрессивное настроение, тревога, суицидальные мысли, гнев и агрессия) . Таким образом, данные III фазы исследования показали, что и эффективность, и побочные эффекты ассоциировались с дозированием препарата, причем высокие дозы были более эффективны, но и побочных эффектов было больше. Эти данные послужили основой для прекращения клинических испытаний таранабанта для лечения ожирения.

Лоркасерін- потужний та селективний агоніст серотонінових 5-HT 2C -рецепторівз рядом властивостей, подібних до фенфлурамінів, що діють на серотонінові 5-HT 2B -рецептори, і асоціюються з вадами серця. У клінічних дослідженнях відзначено виражену ефективність лоркасерину у зменшенні маси тіла порівняно з плацебо, поряд із гарним профілем безпеки. У двох клінічних дослідженнях III фази випробувань BLOOM (Behavioral modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management) та BLOSSOM (Behavioral modification and Lorcaserin Second Study for Obesity Management) 6380 пацієнтів з ІМТ 27-45 кг/м 2 були рандомізовані на прийом 2 рази на день або плацебо. Тривалість дослідження становила 52 тиж. Продемонстровано більше зменшення маси тіла на тлі терапії лоркасерином порівняно з плацебо. Аналіз об'єднаних даних досліджень показав, що на 52 тижнів терапії відмічено зменшення маси тіла на 5,8% у групі, що застосовують лоркасерин, та 2,5% у групі плацебо (р< 0,0001) . В исследовании BLOOM среднее уменьшение массы тела через 1 год терапии составило 5,8 ± 0,2 кг в основной группе и 2,2 ± 0,1 кг в группе плацебо (p < 0,001) и удерживалось в течение 2 лет у 67,9% пациентов основной группы и 50,3% группы плацебо (р < 0,001). Уменьшение массы тела достигало более 5% от исходного уровня у 47,1 и 22,6% пациентов основной группы и плацебо соответственно . Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, головокружение и тошнота, существенно не отличавшиеся между группами.

У 2010 році препарат був відкинутий FDA з міркувань безпеки, зокрема під час експериментів на моделях у тварин були зафіксовані пухлини. Однак, за новими даними, ризик розвитку раку в осіб при застосуванні препарату незначний. А ось ризик розвитку АГ та інших побічних реакцій із боку серцево-судинної системи зберігається. У травні 2012 р. Експертна рада FDA рекомендувала до схвалення препарат лоркасерин для зменшення маси тіла, незважаючи на сумніви щодо безпеки препарату для серцево-судинної системи. Якщо FDA схвалить препарат, він стане першим новим лікарським засобом зменшення маси тіла, доступним на американському ринку за останні 10 років.

Тезофензін- інгібітор зворотного нейронального захоплення медіаторів серотоніну, дофаміну та норадреналіну у структурах мозку, відповідальних за апетит. Його ефект досягається за рахунок придушення почуття голоду та швидкого насичення при прийомі їжі. Спочатку тезофензин розроблявся для лікування хвороб Паркінсона та Альцгеймера, проте в ході дослідження встановлено здатність препарату зменшувати масу тіла. Причому цей ефект мав дозозалежний характер. Так, середня зміна маси тіла у пацієнтів із ожирінням на тлі 14-тижневої терапії тезофензином у дозі 0,125; 0,25; 0,5 та 1,0 мг склало 2,1; 8,2; 14,1 та 20,9% відповідно. Загалом у 32,1% пацієнтів відмічено зменшення маси тіла не менше ніж на 5% на фоні терапії тезофензином (p< 0,001 в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг по сравнению с плацебо). Из нежелательных явлений отмечено увеличение ЧСС с повышением дозы препарата. Изменений АД в основной группе не выявлено. Еще одним доказательством было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование , включавшее 203 пациента с ожирением, средняя масса тела которых составляла чуть более 100 кг. Всем больным назначалась диета, а также прием тезофензина в одной из 3-х дозирований либо плацебо. Период наблюдения составил 6 мес. У пациентов, принимавших тезофензин в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг, отмечалось уменьшение массы тела соответственно на 6,7; 11,3 и 12,8 кг, что достоверно превышало данные группы плацебо (p < 0,0001). Доля больных, достигших уменьшения массы тела на ≥ 5 кг составила 59, 87 и 91% на фоне терапии тезофензином в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг соответственно по сравнению с 29% в контрольной группе. Применение тезофензина сопровождалось существенным увеличением ЧСС во всех исследуемых группах, а в группе лиц, получавших наиболее высокую дозу препарата, - повышением АД и высокой частотой изменения настроения . В связи с этим в III фазе клинических испытаний, согласованной с FDA, изучается эффективность и безопасность тезофензина в двух дозах 0,5 и 0,25 мг.

Цетилістат- інгібітор ліпази підшлункової залози, ферменту, який розщеплює тригліцериди у кишечнику. Інактивовані ферменти не здатні гідролізувати тригліцериди жирів їжі до абсорбованих вільних жирних кислот та моногліцеридів. Цей препарат подібний до дозволеного FDA орлістату, але у зв'язку з різною молекулярною структурою передбачається, що він відрізняється кращою переносимістю і меншою кількістю побічних ефектів. Фаза I клінічних випробувань у пацієнтів з ожирінням закінчена у 2006 р. Лікування цетилістатом у 3 дозах (60, 120 та 240 мг) протягом 12 тижнів призвело до значно більшого зменшення маси тіла, ніж у групі плацебо. Крім того, частка пацієнтів, які досягли принаймні зменшення початкової маси тіла на 5%, була більшою у всіх 3-х групах лікування, ніж у групі плацебо. У ІІ фазі клінічних випробувань брало участь 612 пацієнтів з ожирінням та ЦД, рандомізованих на прийом цетилістату або плацебо. Тривалість дослідження становила 12 тижнів. Продемонстровано, що лікування цетилістатом у дозі 80 та 120 мг призводило до значного зменшення маси тіла порівняно з плацебо (3,85 та 4,32 проти 2,86 кг відповідно). При цьому зменшення маси тіла схоже з результатами терапії орлістатом (3,78 кг). Відзначено хорошу переносимість цетилістату та меншу частоту відміни препарату внаслідок побічних дій. Так, кількість небажаних ефектів на шлунково-кишковому тракті становила 12% для орлістату і 1-3% - для цетилістату. Проте причини цих відмінностей неясні. Нині у Японії проводиться III фаза клінічних випробувань целистата.

Налтрексон- тривалий антагоніст опіоїдних рецепторів, що володіє високою афінністю до останніх. Препарат застосовується для лікування опіоїдної та алкогольної залежності, однак у лікувальній групі на фоні терапії відмічено зниження споживання їжі, що призводить до зменшення маси тіла. Передбачається, що опіоїдні рецептори ЦНС пов'язані з активацією харчової поведінки. Експериментально встановлено, що введення налоксону у щурів призводить до короткочасного зниження споживання за допомогою блокади b-ендорфіну. У клінічних дослідженнях із застосуванням налтрексону (аналогу налоксону) спостерігалися неоднакові ефекти щодо зменшення маси тіла в осіб із надмірною та недостатньою масою тіла.

Комбінована терапія

Комбінація бупропіон/налтрексон(обидва препарати із уповільненим вивільненням діючої речовини (sustained release – SR) – препарат Contrave). Зазначений препарат з'явився після того, як було встановлено, що налтрексон блокує опосередковане b-ендорфіном інгібування проопіомеланокортину (ПОМК) - прогормону, що підтримує секрецію a-меланоцит-стимулюючого гормону (a-MSH), у той час як бупропіон (через дофамін) нейрони ПОМК і посилює секрецію анорексигенного нейропептиду a-MSH у гіпоталамусі. Комбінація бупропіон-налтрексону діє на процеси мотивації прийому їжі (ефект дофаміну) та задоволення / смакові якості їжі (опіоїдний ефект). У клінічному дослідженні з оцінки ефективності різних доз комбінації налтрексону/бупропіону показано, що підвищення дози налтрексону не призводило до більшого зменшення маси тіла. При цьому протягом 24 тижнів терапії зберігалося зменшення маси тіла. Продемонстровано, що на тлі комбінованої терапії налтрексон SR/бупропіон SR, що проводиться протягом 24 тижнів, спостерігалося значне поліпшення симптомів депресії, зменшення маси тіла та покращення контролю харчування при надмірній масі тіла та ожирінні у жінок з депресією.

У рандомізоване контрольоване дослідження COR-1 (Contrave Obesity Research 1) включено 1742 пацієнтів з ІМТ 30–45 кг/м 2 та легким ступенем ожиріння або з ІМТ 27–45 кг/м 2 та високим вмістом ХС ЛПНЩ або високим АТ. Відповідно до дизайну дослідження хворим призначали низькокалорійну дієту та фізичні навантаження та 1 з 3 режимів терапії:

1) налтрексон із уповільненим вивільненням діючої речовини SR у дозі 32 мг на добу + бупропіон SR у дозі 360 мг на добу в одній таблетці з фіксованими дозами препаратів (група NB32);

2) налтрексон SR у дозі 16 мг на добу + бупропіон SR 360 мг на добу в одній таблетці з фіксованими дозами препаратів (група NB16);

3) група плацебо.

Тривалість дослідження становила 56 тиж. Середня маса тіла пацієнтів до дослідження становила близько 100 кг (220 фунтів). Після проведеного лікування відмічено зменшення маси тіла на 1,4 кг у групі плацебо, 4,9 кг – у групі NB16 та 6,1 кг – у групі NB32. Частка пацієнтів, які досягли зменшення маси тіла на 5% або більше, також була різною для кожної групи: 48% - у групі NB32, 39% - у групі NB16 і 16% - у групі плацебо. Більшість пацієнтів із групи NB32 (25%) та групи NB16 (20%) зменшили масу тіла на більш ніж 10% порівняно з групою плацебо (7%). При цьому зменшення маси тіла від 5 до 10% сприяло кращому контролю вмісту глюкози в плазмі крові, зниження рівня холестерину в плазмі крові та ризику розвитку АГ.

У подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження COR-діабет було включено 505 хворих з надмірною масою тіла або ожирінням і ЦД 2-го типу (рівень HbA 1С від 7 до 10%, в середньому 8%), рандомізованих на комбіновану терапію налтрексон SR 3 /Бупропіон SR 360 мг або плацебо. Тривалість дослідження становила 56 тиж. Продемонстровано значне зменшення маси тіла у групі комбінованої терапії налтрексон/бупропіон (5 проти 1,8%, p< 0,001). При этом уменьшение массы тела ≥ 5% отмечено у 44,5% пациентов в основной группе по сравнению с 18,9% в группе плацебо. Показано улучшение контроля гликемии в группе комбинированной терапии по сравнению с группой плацебо. При этом целевой уровень HbA1C < 7% достигнут более чем у 44% пациентов в группе комбинированной терапии по сравнению с 26% в группе плацебо (p < 0,001). Авторы заключили, что в целом изучаемая комбинация препаратов хорошо переносилась. Наиболее частым побочным эффектом была тошнота.

Однак у лютому 2011 р. FDA призупинив продаж лікарського засобу, пояснюючи таке рішення необхідністю додаткового дослідження його побічних ефектів.

Комбінація бупропіон/зонісамід. Комбінація бупропіону з протиепілептичним препаратом зонісамідом оцінена у трьох дослідженнях ІІ фази клінічних випробувань. Зонісамід має багатокомпонентний механізм дії: надає інгібіторну дію на вольтажзалежні натрієві канали та кальцієві канали Т-типу, посилює вивільнення гамма-аміномасляної кислоти та пригнічує вивільнення глутамату. При лікуванні зонісамідом спостерігається тенденція до зменшення маси тіла. У рандомізованому клінічному дослідженні у пацієнтів, які отримували протягом 24 тижнів комбіновану терапію бупропіоном з зонісамідом, відмічено більше зменшення маси тіла (9,2%), ніж у групах монотерапії бупропіоном, зонісамідом та плацебо (6,6; 3,6% та 0) 4% відповідно). Подібні результати були отримані у рандомізованому відкритому дослідженні. Найчастішими побічними ефектами були біль голови, нудота і безсоння. Відзначено більше зменшення маси тіла на тлі комбінованої терапії бупропіон/зонісамід, ніж при комбінації бупропіон/налтрексон за однаковий період спостереження.

Комбінована терапія фентерміном з фенфлюраміном. У 28-тижневому рандомізованому клінічному дослідженні з оцінки ефективності зазначеної комбінації у пацієнтів з ожирінням виявлено суттєве зменшення маси тіла порівняно з плацебо (15,5 проти 4,9%, р< 0,001). Однако в 1997 г. фенфлюрамин был отозван с рынка США в связи с появлением данных о формировании легочной гипертензии и клапанных пороков сердца на фоне применения указанным препаратом .

Комбінація фентермін/топірамат. Топірамат - агоніст гамма-аміномасляної кислоти, відноситься до протиепілептичних препаратів, випробуваних як монотерапія для зменшення маси тіла. Передбачається, що зниження апетиту під дією цього препарату пов'язане з каїнат/АМПК-підтипом глутаматними рецепторами, потенціалозалежними натрієвими каналами та активністю гамма-аміномасляної кислоти. Однак точний механізм дії топірамату зменшення маси тіла не відомий. У ряді рандомізованих клінічних досліджень зазначено, що порівняно з плацебо монотерапія топіраматом призводила до суттєвого зменшення маси тіла, що було зазначено протягом усього періоду дослідження. Побоювання щодо побічних ефектів з боку ЦНС та периферичної нервової системи призвели до ІІІ фази випробувань топірамату, які внаслідок високої частоти небажаних явищ були зупинені. Припущення про кращу переносимість топірамату із уповільненим вивільненням не підтвердились.

Є дані про ефективність комбінації топірамату з контрольованим вивільненням та фентерміну в низькій дозі при лікуванні ожиріння. У рандомізованому клінічному дослідженні 28-тижнева терапія комбінацією фентермін/топірамат призводила до зменшення маси тіла на 9,2% порівняно з монотерапією топіраматом, фентерміном та плацебо на 6,4; 6,1 та 1,7% відповідно. Оцінка переносимості та безпеки комбінованої терапії (дослідження EQUATE, EQUIP, CONQUER) дозволила встановити такі побічні ефекти, як почастішання пульсу, психічні порушення (депресія, суїцидальні думки, порушення пам'яті та концентрації уваги), а також вроджені аномалії. Відповідно до даних про переносимість та безпеку восени 2010 р. FDA відхилила затвердження комбінації психостимулятора фентерміну та протисудомного засобу топірамату (Qnexa).

Комбінації прамлінтіду. Нейрогормональний контроль маси тіла включає комплекс взаємодій між лептином та аміліном. Експериментально встановлено, що у гризунів з ожирінням лікування аміліном та лептином супроводжувалося суттєвим зменшенням маси тіла за рахунок зниження маси жирової тканини. Ці дані послужили основою появи нового комбінованого препарату, що включає прамлінтид (аналог природного гормону аміліну) і метрелептин (metroleptin) (аналог людського гормону лептину), синтезованого адипоцитами, - важливого регулятора енергетичного обміну, що бере участь у контролі маси тіла. У невеликих клінічних дослідженнях зазначено, що комбінована терапія прамлінтиду з метрелептином виявилася ефективнішою у зменшенні маси тіла, ніж монотерапія кожним окремо. Так, через 20 тижнів лікування зменшення маси тіла на тлі комбінованої терапії прамлінтид/метрелептин склало 12,7±0,9% порівняно з 8,4±0,9% у групі прамлінтиду (p< 0,001) и 8,2 ± 1,3% в группе метрелептина (p < 0,01) . Поэтому комбинацию прамлинтида с метрелептином стали рассматривать как новый интегрированный нейрогормональный подход в фармакотерапии ожирения. Однако в августе 2011 г. на этапе II фазы клинических испытаний было объявлено о прекращении испытаний комбинированного препарата прамлинтид/метрелептин для лечения ожирения.

Є клінічні дані щодо оцінки ефектів прамлінтиду в комбінації з сибутраміном і фентерміном. У відкритому дослідженні, що включало пацієнтів з ожирінням, зменшення маси тіла на тлі 24-тижневої комбінованої терапії прамлінтиду з сибутраміном склало 11,1 ± 1,1%, у групі, які отримували прамлінтид з фентерміном, - 11,3 ± 0,9%, монотерапії прамлінтидом – 3,7±0,7% та 2,2±0,7% – у групі плацебо (р< 0,001). Общими побочными эффектами комбинированной терапии были тошнота и учащенное сердцебиение. Отмечено значительное повышение ЧСС и АД на фоне комбинированной терапии прамлинтид/сибутрамин (3,1 ± 1,2 уд./мин, p < 0,05; 2,7 ± 0,9 мм рт. ст., p < 0,01) и прамлинтид/­фентермин (4,5 ± 1,3 уд./мин, p < 0,01; 3,5 ± 1,2 мм рт. ст., p < 0,001). В настоящее время изучается эффективность комбинированной терапии прамлинтидом с агонистом рецепторов ГПП-1 - эксе­натидом для лечения ожирения у пациентов с СД и без этого заболевания .

Висновок

Як і багато інших проблем охорони здоров'я національного та глобального рівня, профілактика та лікування ожиріння далекі від вирішення, що визначається як багатьма вихідними факторами та умовами, так і полікомпонентністю власне завдання. Основою лікування є жорстке дотримання способу життя, підвищення фізичної активності та зміна харчових звичок. Незважаючи на те, що анорексигенні препарати є основними фармакотерапевтичними засобами для лікування ожиріння, необхідно пам'ятати, що механізм дії цих препаратів часто веде до виникнення потенційно несприятливих побічних ефектів. При плануванні медикаментозної терапії слід ґрунтуватися на індивідуальній для пацієнта оцінці користь/ризик застосування анорексигенних препаратів. В даний час для довготривалої терапії ожиріння схвалено лише орлістат. У той самий час пріоритетним є розробка нових лікарських засобів, які впливають різні порушення у системі регуляції енергетичного обміну і дозволяють як зменшити масу тіла, а й протидіють розвитку рецидивів захворювання.

Список літератури перебуває у редакції.

Історія блокаторів опіатних рецепторів бере свій початок із середини XX століття, коли були синтезовані перші алільні похідні дериватів опію. В результаті експериментальних випробувань отриманих сполук з'ясувалося, що заміщення метильної групи при атомі азоту морфінанового ядра (мал. 1) масивнішими вуглеводневими радикалами супроводжується істотним збільшенням афінітету (спорідненості) такої модифікованої молекули до опіатних рецепторів головного мозку.

Мал. 1.Заміщення метильної групи (-СН 3) при атомі азоту морфінанового ядра опіоїдів вуглеводневими радикалами (-R 3)

Відомо, що для нормального проходження нервового імпульсу через синапс необхідно, щоб молекули лігандів (речовин, здатних взаємодіяти з відповідними рецепторами, в даному випадку - опіоїдів) після взаємодії з рецепторами постсинаптичної мембрани швидко видалялися з синаптичної щілини або ферментативно руйнувалися в ній, для наступної їхньої порції. Зрослий афінітет згаданих модифікованих опіоїдів приводив до того, що вони довше звичайного затримувалися на опіатних рецепторах, повільніше видалялися з синаптичної щілини і, отже, порушували передачу нервових імпульсів в синапсах системи ендогенних опіоїдів, що мають відношення до керів. Таким чином, у синтезованих сполук з'явилися властивості опійних антагоністів.

У процесі хімічного перетворення «чистих» опійних агоністів (наркотиків) отримано речовини з проміжними властивостями, т. зв. агоністи-антагоністи, а також «чисті» опійні антагоністи, що слід вважати прикладом класичного переходу кількості (афінітету до рецепторів) якість (агонізм-антагонізм, рис. 2). При цьому тільки чисті опійні антагоністи, а саме налоксон і налтрексон, можуть бути з повним правом названі блокаторами опіатних рецепторів.

Мал. 2.Зміна властивостей опіоїдів (від агоністичних до антагоністичних) у міру збільшення їх афінітету до опіатних рецепторів

За півстоліття клінічного застосування блокаторів опіатних рецепторів світова медична спільнота пройшла всі стадії відомої еволюції поглядів на будь-який новий засіб: «ентузіазм → розчарування → заслужене місце у повсякденній практиці». Найбільш наочне уявлення про цю еволюцію дає динаміка чисельності публікацій, присвячених блокаторам опіатних рецепторів у медичних журналах світу (рис. 3), за даними інформаційної системи Національної медичної бібліотеки Сполучених Штатів Америки «MedLine».

Мал. 3.Динаміка чисельності публікацій, що містять у назві слова "naloxone" або "naltrexone" за результатами пошуку в інформаційній системі MedLine

Добре помітно, що пік інтересу до налоксону пройдено в 80-х роках XX століття, у той час як кількість публікацій, присвячених вивченню налтрексону, безперервно зростає протягом останніх тридцяти п'яти років, тобто з його синтезу і до теперішнього часу.

Сфери клінічного застосування налоксону та налтрексону визначаються особливостями їхньої фармакокінетики.

Налоксон – препарат короткої дії. Період його напіввиведення з організму вимірюється десятками хвилин, при цьому через інтенсивну біотрансформацію в печінці препарат малоефективний при прийомі внутрішньо, тому він призначається виключно парентерально (внутрішньом'язово або внутрішньовенно).

На відміну від налоксону, налтрексон ефективний при прийомі внутрішньо. При такому способі введення його настає через 1-2 години і триває до 24-48 годин. Така тривала дія при пероральному прийомі обумовлена ​​тим, що основний метаболіт налтрексону - 6-бета-налтрексол - також має властивості блокатора опіатних рецепторів, при цьому період його напіввиведення (близько 13 годин) приблизно в 3 рази більше, ніж період напіввиведення самого налтрексону (близько 4 години).

Через зазначені обставини налоксон застосовується, головним чином, для лікування гострих отруєнь опіоїдами, а налтрексон - у складі комплексної протирецидивної терапії станів залежності. Однак цей розділ «сфер впливу», як буде показано далі, є досить умовним.

Налоксон у діагностиці та лікуванні станів залежності від опіоїдів

Лікування гострих отруєнь - не єдина сфера застосування налоксону. Так, наприклад, налоксон використовують для визначення наявності та тяжкості залежності від опіоїдів. Через можливі хворобливі для хворого прояви синдрому відміни застосовують налоксон за цим показанням, в основному, у разі несвідомого стану пацієнта. При цьому діагностичні цілі (визначення виду психоактивної речовини, яка викликала кому) та лікувальні цілі (невідкладна допомога) призначення цього препарату можуть бути досягнуті одночасно. Крім того, налоксоновий тест проводять перед початком тривалого протирецидивного лікування налтрексоном.

Налоксон у дозі 0,2-0,4 мг вводиться внутрішньовенно протягом 5 хвилин, підшкірно або внутрішньом'язово, після чого ретельно спостерігають за пацієнтом, намагаючись виявити ранні ознакисиндрому відміни: розширення зіниць, тахіпное, сльозотеча, ринорею та пітливість. Якщо протягом 15–30 хвилин немає реакції на введення налоксону, препарат вводять повторно внутрішньовенно у дозі 0,4 мг або підшкірно у дозі 0,4–0,8 мг та знову спостерігають за пацієнтом. Якщо і при повторному введенні реакції на налоксон немає, це свідчить про відсутність фізичної залежності від опіоїдів на момент проведення цього дослідження. Слід пам'ятати про те, що налоксонова проба може бути негативною у тому числі і у хворих на опіоманію, що перебувають у стані ремісії.

Звичайні (пероральні) лікарські форми налтрексону у клінічній практиці

Налтрексон – один із небагатьох препаратів, який спочатку був створений для лікування залежності від опіоїдів. Препарат має високий афінітет до μ-опіоїдних рецепторів, приймається внутрішньо і не має психоактивних властивостей, що дозволяє звести до мінімуму ризик зловживання ним.

Лікування залежності від опіоїдів налтрексоном починають відразу після завершення детоксикації та проведення тесту з налоксоном (див. вище) у дозах 50 мг – для щоденного прийому внутрішньо, по 100 мг – для прийому внутрішньо через день або по 150 мг – для прийому внутрішньо через 2 дні .

Налтрексон добре переноситься пацієнтами. У літературі відзначається його здатність надавати помірний стимулюючий вплив на хворих, залежних від опіоїдів, сприятливо впливати на розлади абулічного та астенічного кола. Однак, у деяких хворих під час адаптації до налтрексону підвищується рівень тривоги та зростає дратівливість. Поява дисфоричних реакцій при повторному введенні налоксону розглядається як маркер незавершеності лікування синдрому відміни. Частота інших побічних ефектів (нудоти, болів у животі та головного болю) порівняно невелика. Найбільш серйозним побічним ефектом є гепатотоксична дія налтрексону, яка відзначена, однак, лише при використанні дуже високих доз (1400–2100 мг на тиждень).

Слід зазначити, що налтрексон був офіційно схвалений США як засіб лікування опійної наркоманії виходячи з даних про його фармакологічні властивості і за відсутності прямих переконливих доказів його клінічної ефективності. Основною проблемою, що обмежує ефективність налтрексону, є низький комплайєнс та високий рівень рецидивів після припинення його прийому. Використання спеціальної винагороди за прийом препарату, застосування налтрексону у поєднанні з психотерапією та консультуванням, сімейною терапією, а також у ситуації контролю над пацієнтом з боку органів правопорядку (умовно звільнені) суттєво підвищувало комплайєнс та ефективність налтрексонової терапії.

Однак роль налтрексону в лікуванні станів залежності не обмежується опіоманіями. Незважаючи на те, що етанол, на відміну від опіоїдів, не взаємодіє з опіатними рецепторами, його використання в клініці алкогольної залежності є патогенетично обґрунтованим. У досить великій кількості експериментальних робіт було показано, що система ендогенних опіоїдів тісно пов'язана з дофамінергічною, і нарівні з останньою бере участь безпосередньо у формуванні алкогольної залежності. Суть у тому, що алкоголь, потрапляючи в організм, під дією алкогольдегідрогенази розпадається на низку метаболітів, основним з яких є ацетальдегід. Водночас алкоголь викликає вивільнення з депо вільного дофаміну. В результаті конденсації ацетальдегіду і дофаміну утворюється цілий ряд ендогенних сполук непептидної структури: тетрагідропапавералін, салсолінол, тетрагідро-β-карболін. Ці продукти конденсації алкоголю та дофаміну здатні взаємодіяти з опіатними рецепторами головного мозку і, таким чином, виявляти морфіноподібні властивості. Відповідно до сучасних уявлень, саме тому налтрексон, як блокатор опіатних рецепторів, зменшує ейфоризуючу та підкріплюючу дію етанолу.

Проведено значну кількість подвійних сліпих рандомізованих контрольованих плацебо клінічних досліджень ефективності препарату при алкогольній залежності, дані яких є неоднозначними. Певна суперечливість результатів пов'язується із відносно короткими термінами проведення досліджень (12 тиж.). Але й більш тривалі (хоча й нечисленні) дослідження не вносять достатньої ясності до остаточного вирішення питання. Більшість авторів все ж таки відзначають деяке збільшення випадків повної абстиненції в процесі лікування препаратом або, принаймні, зменшення кількості рецидивів після зривів (поодиноких вживань алкоголю), а також зменшення кількості алкоголю, що випивається, у осіб, які продовжують його вживати. Результати цитованих досліджень демонструють важливість поєднання терапії налтрексоном із проведенням регулярного консультування хворих та з когнітивно-поведінковою (або іншою) психотерапією. Поряд із поширеною «американською методикою» безперервного лікування налтрексоном існує методика фінських вчених, що базується на теорії погашення І. П. Павлова. Згідно з цією методикою пацієнт приймає налтрексон лише за кілька годин до передбачуваного вживання алкоголю. Автори вважають, що у цих випадках налтрексон блокує ейфоригенний ефект алкоголю і поступово «гасить» його підкріплюючу дію, що у свою чергу знижує частоту прийому алкоголю та його кількість у разі вживання. Поза ситуацій, що передбачають прийом алкоголю, пацієнт, згідно з цією методикою, налтрексон не приймає.

Як і при лікуванні опіоманії, налтрексон залежним від алкоголю призначають внутрішньо один раз на добу в дозі 50 мг (хоча деякі дані говорять про необхідність прийому не менше 100 мг на день). Існують свідчення того, що при лікуванні алкогольної залежності налтрексон ефективний лише в тому випадку, коли рівень комплаєнсу становить не менше 70-90% (щоденний прийом вважається 100% комплайєнсом). Крім того, нещодавно було продемонстровано, що даний препарат найбільш ефективний у хворих з певним підтипом опіатних μ-рецепторів, що визначається при генетичному аналізі алелів відповідних генів, що кодують цей рецептор.

В даний час проводяться дослідження так званої комбінованої терапії (наприклад, фармакотерапії та поведінкової психотерапії) алкогольної залежності, які дозволяють уточнити можливості фармакотерапії загалом, а також різних поєднань препаратів. Так, у подвійному сліпому рандомізованому контрольованому плацебо дослідженні, що тривало 4 роки і включало в себе 1383 хворих на алкогольну залежність, досліджували ефективність налтрексону, акампросату, стандартної когнітивно-поведінкової терапії (КПТ) та поєднань. Було показано, що налтрексон ефективніший, ніж плацебо, лише за відсутності КПТ. У разі проведення КПТ всі інші препарати та їх комбінації не відрізнялися за ефективністю один від одного, мабуть, через те, що КПТ «перекривала» ефект дії препаратів. При цьому налтрексон зменшував ризик виникнення тяжкого пияцтва в порівнянні з плацебо, знижував патологічний потяг до алкоголю, а також зменшував кількість днів тяжкого пияцтва. Якість життя пацієнтів, які отримували КПТ, виявилося кращим за такий у всіх інших варіантах терапії.

Є свідчення того, що налтрексон також може бути ефективним і при інших адикціях, а саме: при залежності від нікотину та від γ-оксимасляної кислоти (ГЗМК). Відомо також, що налтрексон полегшує стан осіб, які страждають на клептоманію.

Слід зазначити, що сфера потенційного застосування налтрексону не вичерпується станом залежності. Активно досліджуються можливості лікування налтрексоном девіантної гіперсексуальності у підлітків, розсіяного склерозу та аутизму.

Пролонги налтрексону, як вирішення проблем комплайенса. Вівітрол

Як уже було сказано, основною причиною зниження ефективності лікування станів залежності налтрексоном є низький комплайєнс та високий рівень рецидивів захворювання після припинення прийому препарату. У ході трьох незалежних досліджень, виконаних у 2000 р., 2001 р. та 2002 р. відповідно (рис. 4), було показано, що кількість пацієнтів, які продовжують приймати прописаний ним налтрексон для перорального застосування, з часом швидко зменшується. Більше того, близько 50% від загальної кількості пацієнтів, яким було виписано налтрексон, ніколи не відновлюють рецепт на нього, незважаючи на безкоштовне забезпечення препаратом.

Мал. 4.Динаміка припинення прийому пацієнтами таблетованого налтрексону з прикладу залежних від алкоголю [цит. за Harris K. M. et al. // Psychiatric Services. – 2004. – Vol. 55. - P. 221]

Одним із методів підвищення комплайєнсу є використання депо-форм налтрексону, які не потребують щоденного прийому препарату.

Прикладом такої депо-форми є налтрексон у вигляді таблеток для імплантації (продетоксон) російського виробництва, який є комбінацією налтрексону в дозі 1000 мг і триамцинолону для попередження запалення в місці імплантації.

Проте імплантація твердої лікарської форми - це, хай і мала, але операція, яка потребує відповідних умов та кваліфікації персоналу.

Набагато зручніше у використанні рідкі лікарські депо-форми, що допускають звичайне ін'єкційне введення.

На сьогодні найбільш поширеною ін'єкційною лікарською депо-формою налтрексону є препарат вівітрол. В одному флаконі вівітролу міститься 380 мг налтрексону у вигляді мікросфер (діаметр приблизно 100 мкм). Мікросфери є повільно розсмоктується в м'язовій тканині полімерну полілактидеко-гліколідну (ПЛГ) матрицю з впровадженим у неї активним препаратом. Після введення вівітролу налтрексон виділяється з мікросфер, досягаючи пікових концентрацій протягом 3 днів (рис. 5). Надалі внаслідок дифузії та розсмоктування полімерної матриці налтрексон виділяється протягом більш ніж 30 днів.

Мал. 5.Динаміка концентрації налтрексону у плазмі крові пацієнта при його пероральному прийомі та при введенні препарату вівітрол [цит. по Dunbar J. L. et al. // Alcoholism, Clinical and Experimental Research. – 2006. – Vol. 30 № 3. - P. 480-490]

Через те, що концентрація препарату в плазмі крові залишається практично постійною протягом тривалого часу, фармакологічні ефекти вівітролу суттєво відрізняються від аналогічних ефектів пероральної форми налтрексону. Ефективність препарату для лікування алкогольної залежності у вигляді досягнення та стабілізації ремісії була продемонстрована у подвійних сліпих рандомізованих дослідженнях. Було показано, що через шість місяців комбінованої психосоціальної терапії із застосуванням вівітролу кількість «п'яних» днів знизилася в 22,8 рази, порівняно з вихідним рівнем, і було на 90% менше, ніж при комбінованій психосоціальній терапії із застосуванням плацебо (рис. 6). ).

Мал. 6.Кількість «п'яних» днів перед початком терапії та через шість місяців психосоціальної терапії з плацебо та c вівітролом [цит. по O'Malley S. S. et al. // Journal of Clinical Psychopharmacology. – 2007. – Vol. 279 № 5. - P. 507-512]

Примітка:
* - психосоціальна терапія здійснювалася за моделлю BRENDA .

Зручний режим застосування вівітролу - 1 раз на 4 тижні. - Допомагає вирішити проблему комплаентності. Згідно з результатами спеціального дослідження, 60% пацієнтів виявилися в змозі успішно завершити 24-тижневу (168 днів) програму лікування вівітролом. Таким чином, показник комплаентності при лікуванні вівітролом на порядок вищий, ніж відповідний показник при лікуванні пероральним налтрексоном (див. рис. 4).

Як показали проведені дослідження, вівітрол загалом добре переноситься. На відміну від перорального налтрексону для вівітролу не описано токсичний вплив на печінку, що, ймовірно, пов'язано з меншим синтезом похідних, включаючи 6-бета-налтрексол, за рахунок зниженого пресистемного метаболізму в печінці, а також з тим, що сумарна місячна доза препарату при призначення вівітролу (380 мг) майже в 4 рази нижче, ніж при призначенні перорального налтрексону (50 мг/добу × 30 діб = 1500 мг). Тому вівітрол може застосовуватися у хворих з легкими та помірно вираженими порушеннями функції печінки (класи A та B за Чайлд-П'ю). Найчастішими побічними явищами у клінічних дослідженнях були нудота, місцеві реакції та головний біль. Оскільки метаболізм вівітролу відбувається без участі цитохрому P-450, не передбачається вплив індукторів та інгібіторів системи цитохрому на метаболізм вівітролу, що значно знижує ризик взаємодії з іншими лікарськими препаратами.

Аналіз наведених у даному огляді джерел свідчить про те, що процес створення нових блокаторів опіатних рецепторів та розробки їх нових лікарських форм розвивався у напрямку підвищення селективності, зниження числа та вираженості побічних ефектів, а також збільшення тривалості дії та зручності застосування. Основною метою цих зусиль було підвищення прихильності пацієнтів із залежністю від психоактивних речовин (насамперед від опіоїдів та алкоголю) до терапії, що проводиться, і, в кінцевому рахунку - підвищення якості життя цієї категорії хворих.

За сукупністю властивостей, вершиною цієї еволюції сьогодні слід вважати пролонг налтрексону для ін'єкційного внутрішньом'язового введення препарату вівітрол.

Література

1. Blumberg H., Dayton H. B., Wolf PS. Counteraction of narcotic antagonist analgesics by narcotic antagonist Naloxone // Proceedings of Society for Experimental Biology and Medicine. – 1966. – Vol. 123 № 3. - P. 755-758.
2. Foldes F. F., Davidson G. M., Duncalf D., Kuwabara S., Siker E. S.Респіратори, циркуляції, і аналітичні ефекти налоксона-наркотичних mixtures в анаестетизованих суб'єктах // Canadian Anaesthetists' Society Journal. – 1965. – Vol. 12, № 6. – P. 608-621.
3. Jasinski D. R., Martin W. R., Haertzen C. A.Людська фармакологія і агресивність потенційного N-allylnoroxymorphone (naloxone) // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. – 1967. – Vol. 157 № 2. - P. 420-426.
4. Osterlitz H. W., Watt A. J.Кінетичні параметри наркотичних агоністів і антагоністів, з особливим посиланням на N-allylnoroxymorphone (naloxone) // British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. – 1968. – Vol. 33 № 2. - P. 266-276.
5. Smits S. E., Takemori A. E. Quantitative studies on antagonism by naloxone of some narcotic and narcotic-antagonist analgesics // British Journal of Pharmacology. – 1970. – Vol. 39 № 3. - P. 627-638.
6. Takemori A. E., Kupferberg H. J., Miller J. W. Quantitative studies of antagonism of morphine by nalorphine and naloxone // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. – 1969. – Vol. 169 № 1. - P. 39-45.
7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov.
8. Мінко О. І., Лінський І. В.Наркологія. - 2-ге вид., Випр. та дод. – М.: Ексмо, 2004. – 736 с.
9. Крупицький Є. М., Ілюк Р. Д., Єришев О. Ф., Цой-Подосенін М. Ст.Сучасні фармакологічні методи стабілізації ремісій та профілактики рецидивів у наркології // Огляд психіатрії та медичної психології ім. В. М. Бехтерєва. – 2009. – № 1. – С. 12–28.
10. Lee M. C. та ін. Duration occupancy of opiate receptors by naltrexone // Journal of Nuclear Medicine. – 1988. – Vol. 29. - P. 1207-1211.
11. O'Brien CP, Greenstein R., Mintz J., Woody GE. Clinical experience with naltrexone // American Journal of Drug and Alcohol Abuse. – 1975. – Vol. 2. - P. 365-377.
12. Сиволап Ю. П., Савченков Ст А., Янушкевич М. Ст, Вандиш М. Ст.До оцінки ролі різних класів лікарських засобів у терапії опіоїдної залежності [Електронний ресурс] // Психіатрія та психофармакотерапія. – 2004. – Т. 6, № 3. – Режим доступу: http://www.consilium-medicum.com.
13. Литвинцев С. В.Організація наркологічної допомоги у Збройних Силах РФ на етапі // Питання наркології. – 2002. – № 1. – С. 3–7.
14. O'Brien C. P.Рівень розвитку в фармакотерапії з substance abuse // Journal of Consulting and Clinical Psychology. – 1996. – Vol. 64 № 4. - P. 677-686.
15. Kleber H. D., Kosten T. R. Naltrexone induction: психологічні та фармакологічні стратегії // Journal of Clinical Psychiatry. – 1984. – Vol. 45. - P. 29-38.
16. Grabowski J.Діяльність континентальної платіжної кампанії на скорочення з наступним регіоном // American Journal of Drug and Alcohol Abuse. – 1979. – Vol. 6 № 3. - P. 355-365.
17. Meyer R. E. та ін. Heroin stimulus. - New York, 1979. - Р. 23-38, 93-118, 215-245.
18. Callahan E. J., Rawson R. A., McCleave B. et al.Дослідження героїв доцільності: naltrexone alone and with behavior therapy // International Journal of Addiction. – 1980. – Vol. 15 № 6. - P. 795-807.
19. Cornish J. W., Metzger D., Woody G. E. та ін. Naltrexone pharmacotherapy for opioid dependent federal probationers // Journal of Substance Abuse Treatment. – 1997. – Vol. 14, № 6. – P. 529-534.
20. Trennant F. S., Rawson R. A., Cohen A. I., Mann A. Clinical experience with naltrexone in suburban opioid addicts // Journal of Clinical Psychiatry. – 1984. – Vol. 45 № 9. - P. 42-45.
21. Анохіна І. П.Основні біологічні механізми алкогольної та наркотичної залежності // Посібник з наркології. – М., 2002. – Т. 1. – С. 33–41.
22. Anton RF, Swift RM.Сучасні фармакотерапії з алкоголізму: США US perspective // ​​American Journal of Addiction. – 2003. – Vol. 12. – P. 53–68.
23. O'Malley S. S., Jaffe A. J., Chang G. et al. Naltrexone and copying skills терапія для алкогольної залежності: a controlled study // General Psychiatry. – 1992. – Vol. 49. - P. 881-887.
24. Volpicelli JR, Alterman A. I., Hayashida M., O'Brien C. P. Naltrexone в ході алкогольного dependence // General Psychiatry. – 1992. – Vol. 49. - P. 876-880.
25. Anton R. F., O'Malley S. S., Ciraulo D. A. et al.Поєднуються фармакотерапії та біологічні дії для алкогольного dependence: COMBINE study: randomized controlled trial // JAMA. – 2006. – Vol. 295. - P. 2003-2017.
26. Carmen B., Angeles M., Ana M., Maria A. J.Ефективність і надійність нейтраксону і акомпрозування в ході алкогольного dependence: systematic review // Addiction. – 2004. – Vol. 99. - P. 811-828.
27. Sinclair J. D.Висновок про використання naltrexone і різних способів використання в ході алкоголізму // Alcohol and Alcoholism. – 2001. – Vol. 36. – P. 2–10.
28. Volpicelli J. R., Rhines K. C., Rhines K. C. et al. Naltrexone alcohol dependence. Роль суб'єктивної compliance // Archives of Psychiatry. – 1997. – Vol. 54. - P. 737-742.
29. Anton R. Oroszi G. O'Malley S. et al.У ході аналізу опіоіду-рецептора (OPRM1) є послідовником нейтраконусу реакції на зміну алкогольного впливу: результати з комбінованих фармацевтичних актів і біологічних заходів для алкогольного dependence (COMBINE) дослідження // Archives of Psychiatry. – 2008. – Vol. 65 № 2. - P. 135-144.
30. Byars J. A., Frost-Pineda K., Jacobs W. S., Gold M. S. Naltrexone augmentes effects of nicotine replacement therapy in female smokers // Journal of Addictive Diseases. – 2005. – Vol. 24, № 2. - P. 49-60.
31. Caputo F., Vignoli T., Lorenzini F., Ciuffoli E., Re A. D., Stefanini.Сприйняття руйнування для gamma-hydroxybutyric acid при нескінченному управлінні: три випадку reports // Clinical Neuropharmacology. – 2005. – Vol. 28 № 2. - P. 87-89.
32. Grant J. E.Назад досліджування kleptomania пацієнтів трояті naltrexone: Chart review // Clinical Neuropharmacology. – 2005. – Vol. 28, № 1. – P. 11–14.
33. Ryback R. S. Naltrexone in the treatment of adolescent sexual offenders // Journal of Clinical Psychiatry. – 2004. – Vol. 65 № 7. - P. 982-986.
34. Agrawal Y. P. Low dose naltrexone therapy in multiple sclerosis // Медична гіпотеза. – 2005. – Vol. 64 № 4. - P. 721-724.
35. Ремшмідт X.Аутизм. Клінічні прояви, причини та лікування [Електронний ресурс]. - Режим доступу: http://www.autism.ru/read.asp?id=151&vol=21.
36. http://www.hippocrat.info/prodetokson.htm [Електронний ресурс].
37. Bartus RT, Emerich DF, Hotz J. et al. Vivitrex, инjectable, розширюється-релеазе формулювання naltrexone, забезпечує фармакокінетичне і фармакодинамічне еvidence efficacy для 1 місяця в rats // Neuropsychopharmacology. – 2003. – Vol. 28. - P. 1973-1982.
38. Johnson B. A., Ait-Daoud N., Aubin H. J. et al.Як pilot evaluation of safety and tolerability of repeat dose administration of long-acting injectable naltrexone (Vivitrex) in patients with alcohol dependence // Alcoholism, Clinical and Experimental Research. – 2004. – Vol. 28. - P. 1356-1361.
39. Garbutt J. C., Kranzler H. R., O'Malley S. S. et al.Ефективність і доцільність довготривалого впливу ін'єктивних нейтраконів для алкогольного dependence: randomized controlled trial // JAMA. – 2005. – Vol. 293. - P. 1617-1625.
40. Volpicelli J. R., Pettinati H. M., McLellan A. T., O'Brien C. P.З'єднує медичні та психосоціальні зміни для пристосування. The BRENDA approach. - Guilford Press, 2001. - 208 p.

2.1. Дратівливі засоби

Б. Лікарські засоби, що впливають на еферентну іннервацію (глави 3, 4)

Глава 3 засоби, що впливають на холінергічні синапси

1. Засоби, що впливають на м- та н-холінорецептори

3.1.2. Кошти, що блокують

3.2. Антихолінестеразні засоби

3.3. Засоби, що впливають

3.3.1. Засоби, що стимулюють м-холінорецептори (м-холіноміметики, або мускариноміметичні засоби)

3.3.2. Засоби, що блокують м-холінорецептори (м-холіноблокатори, або атропіноподібні засоби)

3.4. Засоби, що впливають

3.4.1. Засоби, що стимулюють нікотиночутливі

3.4.2. Засоби, що блокують нікотиночутливі холінорецептори та/або пов'язані з ними іонні канали

Глава 4 засоби, що впливають на адренергічні синапси

4.1. Засоби, що стимулюють адренорецептори (адреноміметики)

4.1.1. Засоби, що стимулюють

4.2. Засоби, що блокують адренорецептори (адреноблокатори)

4.3. Засоби пресинаптичної дії

4.3.1. Симпатоміметики (адреноміметики непрямої дії)

4.3.2. Симпатолітики (засоби, що пригнічують передачу збудження із закінченням адренергічних волокон)

Лікарські засоби, що регулюють функції центральної нервової системи (глави 5-12)

Глава 5 засоби для наркозу (загальні анестетики)

5.1. Засоби для інгаляційного наркозу

5.1.1. Рідкі леткі речовини

5.1.2. Газоподібні речовини

5.2. Засоби для неінгаляційного наркозу

5.3. Комбіноване застосування засобів для наркозу

5.4. Комбіноване застосування засобів для наркозу з препаратами інших фармакологічних груп

Розділ 6 спирт етиловий

Глава 7 снодійні засоби

I. Снодійні засоби – агоністи бензодіазепінових рецепторів

ІІ. Снодійні засоби з наркотичним типом дії

7.1. Агоністи бензодіазепінових рецепторів

7.2. Снодійні засоби з наркотичним типом дії

Глава 8 болезаспокійливі (анальгезуючі) засоби

8.1. Опіоїдні (наркотичні) анальгетики та їх антагоністи

8.2. Неопіоїдні препарати центральної дії з аналгетичною активністю

I. Неопіоїдні (ненаркотичні) аналгетики центральної дії (похідні параамінофенолу)

ІІ. Препарати з різних фармакологічних груп з аналгетичним компонентом дії

Глава 9 протиепілептичні засоби

I. Генералізовані форми епілепсії

Глава 10 протипаркінсонічні засоби

Розділ 11 психотропні засоби

11.1. Антипсихотичні засоби (нейролептики)1

11.2. Антидепресанти

ІІ. Інгібітори моноаміноксидази (мао)

11.3. Засоби для лікування маній

11.3.1. Солі літію

11.4. Анксіолітики1 (транквілізатори)2

11.5. Седативні засоби

11.6. Психостимулятори

11.7. Ноотропні засоби1

Розділ 12 аналептики

Лікарські засоби, що регулюють функції виконавчих органів та систем (глави 13-19) Глава 13 Лікарські засоби, що впливають на функції органів дихання

13.1. Стимулятори дихання

13.2. Протикашльові засоби

13.3. Відхаркувальні засоби

13.4. Засоби, що застосовуються при бронхоспазму

13.5. Засоби, що застосовуються при гострій дихальній недостатності

Глава 14 лікарські засоби, що впливають на серцево-судинну систему

14.1. Кардіотонічні засоби

14.1.1. Серцеві глікозиди

14.1.2. Кардіотонічні засоби неглікозидної структури

14.2. Лікарські засоби, які застосовуються при порушеннях ритму серцевих скорочень (протиаритмічні засоби)

I. Засоби, що переважно блокують іонні канали кардіоміоцитів (провідної системи серця та скорочувального міокарда)

ІІ. Засоби, що впливають переважно на рецептори еферентної іннервації серця

14.2.1. Засоби, що переважно блокують іонні канали кардіоміоцитів (провідної системи серця та скорочувального міокарда)

14.2.2. Засоби, протиаритмічна дія яких пов'язана з їх переважним впливом на еферентні рецептори іннервації серця

14.2.3. Різні засоби, що мають протиаритмічну активність

14.3. Засоби, що застосовуються при недостатності коронарного кровообігу

14.3.1. Засоби, які застосовують при лікуванні стенокардії (антиангінальні засоби)

14.3.1.1. Засоби, що знижують потребу міокарда в кисні та покращують його кровопостачання

14.3.1.2. Кошти, що знижують потребу міокарда в кисні

14.3.1.3. Засоби, що підвищують доставку кисню до міокарда

14.3.1.4. Кардіопротекторні препарати

14.3.2. Різні засоби, що застосовуються при лікуванні стенокардії

14.3.3. Засоби, які застосовують при інфаркті міокарда

14.4. Лікарські засоби, які застосовуються при порушенні мозкового кровообігу

14.5. Гіпотензивні засоби (антигіпертензивні засоби)

I. Кошти, що зменшують стимулюючий вплив адренергічної іннервації на серцево-судинну систему (нейротропні засоби)

ІІ. Засоби, що впливають на системне гуморальне регулювання артеріального тиску

ІІІ. Препарати міотропної дії (міотропні засоби)

14.5.1. Нейротропні гіпотензивні засоби

14.5.2. Засоби, що впливають на системне гуморальне регулювання артеріального тиску

14.5.2.1. Засоби, що впливають на ренін-ангіотензинову систему

14.5.2.2. Інгібітори вазопептидаз

14.5.3. Препарати міотропної дії (міотропні засоби)

14.5.3.1. Засоби, що впливають на іонні канали

14.5.3.2. Донатори окису азоту

14.5.3.3. Різні міотропні препарати1

14.5.4. Засоби, що впливають на водно-сольовий обмін (діуретики)

14.6. Гіпертензивні засоби (засоби, що застосовуються при лікуванні гіпотензії)

14.7. Венотропні (флеботропні) засоби

14.7.1. Венодилатуючі засоби

14.7.2. Веноконстрикторні (венотонізуючі) та венопротекторні препарати

14.7.3. Застосування веноконстрикторних (венотонізуючих) та венопротекторних препаратів

14.7.4. Веносклеротерапія

14.7.5. Місцеве лікування при варикозному розширенні вен нижніх кінцівок

14.7.6. Засоби, що застосовуються

Глава 15 лікарські засоби, що впливають функції органів травлення

15.1. Кошти, що впливають на апетит

15.2. Засоби, що впливають на функцію слинних залоз

15.3. Засоби, які застосовуються при порушеннях

15.3.1. Засоби, що посилюють секрецію залоз шлунка. Засоби замісної терапії

15.3.2. Засоби, що знижують секрецію залоз шлунка

15.3.3. Антацидні засоби

15.4. Гастропротектори

15.5. Засоби, що впливають на моторику шлунка

15.6. Блювотні та протиблювотні засоби 15.6.1. Блювотні засоби

15.6.2. Протиблювотні засоби

15.7. Гепатопротекторні засоби

15.8. Жовчогінні засоби

15.9. Засоби, що сприяють розчиненню жовчного каміння (холелітолитичні засоби)

15.10. Засоби, що застосовуються при порушеннях екскреторної функції підшлункової залози

15.11. Засоби, що впливають на моторику кишечнику

15.11.1. Проносні засоби

ІІ. Органічні засоби

Глава 16 сечогінні засоби (діуретики)

I. Діуретики, які мають прямий вплив на функцію епітелію ниркових канальців

16.1. Діуретики, які мають прямий вплив на функцію епітелію ниркових канальців

16.2. Антагоністи альдостерону

16.3. Осмотично активні сечогінні засоби

Глава 17 лікарські засоби, що впливають на міометрій

I. Кошти, що впливають переважно на скорочувальну активність міометрію

ІІ. Засоби, що підвищують переважно тонус міометрію

ІІІ. Засоби, що знижують тонус шийки матки

Глава 18 лікарські засоби, що впливають на кровотворення

18.1. Засоби, що впливають на еритропоез

18.2. Засоби, що впливають на лейкопоез

Глава 19 лікарські засоби, що впливають на агрегацію тромбоцитів, згортання крові та фібриноліз

19.1. Засоби, що застосовуються

19.1.1. Засоби, що зменшують агрегацію тромбоцитів (антиагреганти)

19.1.2. Засоби, що знижують згортання крові (антикоагулянти)

19.1.3. Фібринолітичні засоби (тромболітичні засоби)

19.2. Засоби, що сприяють зупинці кровотеч (гемостатики)

19.2.1. Засоби, що підвищують згортання крові

19.2.2. Антифібринолітичні засоби

Лікарські засоби, що регулюють процеси обміну речовин (глави 20-25) Розділ 20 гормональні препарати

20.1. Препарати гормонів гіпоталамуса та гіпофіза

20.2. Препарати гормонів епіфіза

20.3. Препарати гормонів щитовидної залози та антитиреоїдні засоби. Кальцітонін

20.3.1. Препарати гормонів щитовидної залози

20.3.2. Антитиреоїдні засоби

20.3.3. Кальцитонін (тирокальцитонін)

20.4. Препарат паращитовидних залоз

20.5. Препарати гормонів підшлункової залози та синтетичні протидіабетичні засоби

20.6. Препарати гормонів кори надниркових залоз (кортикостероїди)

20.6.1. Глюкокортикоїди

20.6.2. Мінералокортикоїди

20.7. Препарати статевих гормонів, їх похідних, синтетичних замінників та антагоністів.

20.7.1. Препарати гормонів жіночих статевих залоз

20.7.2. Препарати гормонів чоловічих статевих залоз (андрогени)1 та антиандрогенні засоби

20.7.3. Анаболічні стероїди

Розділ 21 вітамінні препарати

21.1. Препарати водорозчинних вітамінів

21.2. Препарати жиророзчинних вітамінів

Глава 22 засоби, що застосовуються при гіперліпопротеїнемії (протиатеросклеротичні засоби)

Глава 23 засоби, що застосовуються при ожирінні

Глава 24 засоби, що застосовуються для лікування та профілактики остеопорозу

Глава 25 протиподагричні засоби

Лікарські засоби, що пригнічують запалення та впливають на імунні процеси (глави 26-27) розділ 26 протизапальні засоби

Глава 27 засоби, що впливають на імунні процеси

27.1. Протиалергічні засоби. Імунодепресанти

27.1.1. Протигістамінні засоби (блокатори гістамінових h1-рецепторів)

27.2. Імуностимулюючі засоби

Протимікробні та протипаразитарні засоби (глави 28-33)

Глава 28 антисептичні та дезінфікуючі засоби

Глава 29 антибактеріальні хіміотерапевтичні засоби

29.1. Антибіотики

29.1.1. Пеніциліни

I. Препарати пеніцилінів, які одержують шляхом біологічного синтезу (біосинтетичні пеніциліни)

ІІ. Напівсинтетичні пеніциліни

29.1.2. Цефалоспорини

29.1.4. Макроліди та азаліди

29.1.5. Тетрацикліни

29.1.6. Група левоміцетину

29.1.7. Група аміноглікозидів

29.1.8. Циклічні поліпептиди (поліміксини та ін.)

29.1.9. Лінкозаміди

29.1.10. Глікопептиди

29.1.11. Фузідієва кислота

29.1.12. Антибіотики для місцевого застосування

29.2. Сульфаніламідні препарати

29.2.1. Сульфаніламіди для резорбтивної дії

29.2.2. Сульфаніламіди, що діють у просвіті кишечника

29.2.3. Сульфаніламіди для місцевого застосування

29.2.4. Комбіновані препарати сульфаніламідів з триметопримом

29.3. Похідні хінолону

29.4. Синтетичні антибактеріальні засоби різної хімічної будови

29.4.1. Похідні 8-оксихіноліну

29.4.2. Похідні нітрофурану

29.4.3. Похідні хіноксаліну

29.4.4. Оксазолідинони

29.5. Протисифілітичні засоби

29.6. Протитуберкульозні засоби

29.6.1. Протитуберкульозні засоби І групи

29.6.2. Протитуберкульозні засоби ІІ групи а) Синтетичні засоби

29.6.3. Протитуберкульозні засоби ІІІ групи а) Синтетичні засоби

Глава 30: противірусні засоби

Глава 31 протипротозойні засоби

31.1. Засоби, що застосовуються

31.1.1. Гематошизотропні засоби

31.1.2. Гістошизотропні засоби

31.1.3. Гамонтотропні засоби

31.1.4. Принципи використання протималярійних засобів

31.2. Засоби, що застосовуються при лікуванні амебіазу

31.3. Засоби, що застосовуються при лікуванні лямбліозу

31.4. Засоби, що застосовуються при лікуванні трихомонозу

31.5. Засоби, що застосовуються при лікуванні токсоплазмозу

31.6. Засоби, що застосовуються при лікуванні балантидіазу

31.7. Засоби, що застосовуються при лікуванні лейшманіозів

31.8. Засоби, що застосовуються при лікуванні трипаносомозу

Глава 32 протигрибкові засоби

I. Засоби, що застосовуються при лікуванні захворювань, спричинених патогенними грибами

Глава 33 протиглистові (антигельмінтні) засоби

33.1. Засоби, що застосовуються при лікуванні кишкових гельмінтозів

33.2. Засоби, що застосовуються

Засоби, що застосовуються при злоякісних новоутвореннях розділ 34 протипухлинні (протиобластомні) засоби

34.1. Алкілуючі засоби та аналогічні їм препарати

34.2. Антиметаболіти

34.3. Антибіотики

34.4. Засоби рослинного походження

34.5. Гормональні препарати та антагоністи гормонів

34.6. Ферменти

34.7. Цитокіни

34.8. Моноклональні антитіла

34.9. Інгібітори тирозинкіназ

Додаток IV. Загальна рецептура

1. Рідкі лікарські форми

2. М'які лікарські форми

3. Тверді лікарські форми

4. Капсули

5. Лікарські форми для ін'єкцій

6. Різні лікарські форми

8.1. Опіоїдні (наркотичні) анальгетики та їх антагоністи

Фармакологічні ефекти опіоїдних анальгетиків та їх антагоністів обумовлені взаємодією з опіоїдними рецепторами, які виявлені як у ЦНС, так і у периферичних тканинах.

Виходячи з принципу взаємодії анальгетиків цієї групи з опіоїдними рецепторами, їх можна подати у вигляді наступних груп.

Агоністи

Морфін Промедол Фентаніл Суфентаніл Агоністи-антагоністи та часткові агоністи Пентазоцин Налбуфін Буторфанол Бупренорфін

Багато опіоїдні анальгетики відносяться до першої групи речовин. Однак у цій якості можуть бути використані і агоністи-антагоністи, якщо вони домінують властивості агоністів (наприклад, пентазоцин), а також часткові агоністи. У зв'язку з тим, що ці анальгетики взаємодіють із опіоїдними рецепторами, їх називають опіоїдами.

Опіоїдні анальгетики мають виражений пригнічуючий вплив на ЦНС. Воно проявляється аналгетичною, снодійною, протикашльовою дією. Крім того, більшість з них змінюють настрій (виникає ейфорія) та викликають лікарську залежність (психічну та фізичну).

До групи опіоїдних анальгетиків відноситься ряд препаратів, одержуваних з рослинної сировини, так і синтетичним шляхом.

1 Походження терміна «анальгетик» див. у розділі 5.

Агоністи опіоїдних рецепторів

Широке поширення у медичній практиці отримав алкалоїд 1 морфін. Виділяють його з опію 2 , який є застиглим соком, що випливає з надрізів головок снодійного маку - Papaversomniferum (Рис. 8.2). В опії, призначеному для медичних цілей, має бути не менше 10% морфіну. Усього опій містить понад 20 алкалоїдів.

За хімічною структурою одні алкалоїди опію відносяться до похідних фенантрену, інші – до похідних ізохіноліну.

Для похідних фенантрену (морфін, кодеїн та ін) характерно в основному пригнічує дію на ЦНС (анальгетичну, протикашльову), а для алкалоїдів ізохінолінового ряду (папаверин та ін) - пряма спазмолітична дія на гладкі м'язи.

У цьому розділі з алкалоїдів опію буде розглянуто лише морфін як типовий представник опіоїдних (наркотичних) анальгетиків.

Основним для морфіну є болезаспокійливий ефект. Морфін має досить виражену вибірковість болезаспокійливої ​​дії. Інші види чутливості (тактильну, температурну чутливість, слух, зрі-

ня) ​​у терапевтичних дозах він не пригнічує.

Механізм болезаспокійливої ​​дії морфіну з'ясований в повному обсязі. Проте є всі підстави вважати, що він складається з таких основних компонентів: 1) пригнічення процесу міжнейронної передачі больових імпульсів у центральній частині аферентного шляху та 2) порушення суб'єктивно-емоційного сприйняття, оцінки болю та реакції на неї 3 .

Механізм болезаспокійливої ​​дії морфіну обумовлений його взаємодією з опіоїдними рецепторами (μ > κ ≈ δ), агоністом яких він є. Стимуляція морфіном опіоїдних рецепторів проявляється активацією ендогенної антиноцицептивної системи та порушенням міжнейронної передачі больових стимулів на різних рівнях ЦНС. Так, важливе значення має пряме

Мал. 8.2.Снодійний мак Papaver somniferum L. (містить алкалоїди морфін, кодеїн, папаверин та ін.).

1 Значення терміна «алкалоїд» див. у розділі 1.3.

2 Від грец. opos - Сік. Отримують опій вручну, надрізаючи незрілі макові головки і потім збираючи сухий на повітрі чумацький сік.

3 За останні роки з'явилися дані про наявність опіоїдів периферичного компонента анальгетичної дії. Так було показано, що в експерименті в умовах запалення опіоїди знижують больову чутливість до механічного впливу. Очевидно, опіоїдергічні процеси беруть участь у модуляції болю у запалених тканинах.

В.А. СЕРТЮРНЕР (1783-1841). У 1806 р. виділив із снодійного маку алкалоїд морфін. Це був перший алкалоїд, отриманий у очищеному вигляді.

пригнічує вплив морфіну на спинальні нейрони. При цьому відбувається порушення міжнейронної передачі порушення на рівні задніх рогів спинного мозку. Важливо також дію морфіну на супраспінальні ядра, що у низхідному контролі активності нейронів задніх рогів спинного мозку. В експерименті показано, що введення морфіну в деякі з цих ядер (наприклад, у сіру водоводопровідну речовину, в ретикулярні парагігантоклітинний і гігантоклітинний ядра) викликає аналгезію. Важливість низхідної системи доводиться також тим, що руйнація великого ядра шва значною мірою знижує аналгетичну дію морфіну. Таким чином, пригнічуючий вплив морфіну на передачу больових імпульсів у спинному мозку з первинних аферентних волокон на вставні нейрони складається з посилення низхідних гальмівних впливів і прямої пригнічуючої дії на міжнейронну передачу в спинному мозку. Ці види дії локалізуються як на постсинаптичних нейронах, так і на рівні пресинаптичних закінчень. В останньому випадку морфін, стимулюючи пресинаптичні опіоїдні рецептори закінчень первинних аферентів, зменшує вивільнення медіаторів (наприклад, глутамату, субстанції Р), які беруть участь у передачі ноцицептивних стимулів. Гальмування постсинаптичних нейронів обумовлено їх гіперполяризацією (за рахунок активації постсинаптичних К+-каналів). Порушення морфіном міжнейронної передачі в спинному мозку знижує інтенсивність імпульсації, що надходить у висхідні аферентні шляхи, а також зменшує рухові та вегетативні реакції (рис. 8.3).

Зміна сприйняття болю пов'язана, мабуть, не тільки зі зменшенням надходження больових імпульсів до вищележачих відділів, але також із заспокійливою дією морфіну. Останнє, очевидно, позначається на оцінці болю та її емоційному забарвленні, що має важливе значеннядля рухових та вегетативних проявів болю. Роль психічного стану з метою оцінки больових відчуттів дуже велика. Досить відзначити, що позитивний ефект плацебо при деяких болях сягає 35-40%.

Заспокійлива дія морфіну може бути пов'язана з його впливом на нейрони кори головного мозку, на висхідну ретикулярну формацію стовбура головного мозку, що активує, а також на лімбічну систему і гіпоталамус. Наприклад, відомо, що морфін пригнічує реакцію активації кори головного мозку (пригнічує десинхронізацію ЕЕГ на зовнішні подразнення), а також реакцію лімбічної системи та гіпоталамуса на аферентні імпульси.

Один з типових проявів психотропної дії морфіну - стан, який він викликає. ейфорії 1 , яка полягає у підвищеному настрої,

1 Від грец. eu - добре, phero - Переношу.

Мал. 8.3.Можливі точки застосування дії морфіну.

Аналгетичний ефект морфіну обумовлений його стимулюючим впливом на опіоїдні рецептори різних рівнях ЦНС.

1 - вплив на пресинаптичні рецептори первинних аферентів (призводить до зниження вивільнення медіаторів, наприклад, субстанції Р, глутамату); 2 - Вплив на постсинаптичні рецептори нейронів заднього рогу спинного мозку, що призводить до пригнічення їх активності; 3, 4 - активація антиноцицептивної системи середнього та довгастого мозку (центральна сіра речовина, ядра шва) посилює низхідний гальмівний вплив на проведення больових імпульсів у задніх рогах спинного мозку; 5 - пригнічення міжнейронної передачі больових імпульсів лише на рівні таламуса; 6 - при запаленні – зниження чутливості закінчень аферентних нервів. PAG - навколоводопровідна сіра речовина; LC - блакитна пляма; NRM – велике ядро ​​шва; HA – адренергічні волокна; Енк. - енкефалінергічні волокна; Сірот. - серотонінергічні волокна; мінус – гальмівний вплив.

відчутті душевного комфорту, позитивному сприйнятті навколишнього оточення та життєвих перспектив незалежно від реальної дійсності. Особливо виражена ейфорія при повторному застосуванні морфіну. Однак у деяких людей відзначається протилежне явище: погане самопочуття, негативні емоції (дисфорія 1).

У терапевтичних дозах морфін викликає сонливість, а за сприятливих умов сприяє розвитку сну 2 . Сон, викликаний морфіном, зазвичай поверхневий і легко переривається зовнішніми подразниками.

Одним із проявів центральної дії морфіну є зниження температури тіла, пов'язане з пригніченням центру теплорегуляції, розташованого в гіпоталамусі. Однак виразна гіпотермія спостерігається лише при введенні великих доз морфіну. Разом з тим морфін може стимулювати вплив на певні центри гіпоталамуса. Зокрема, це призводить до підвищення виділення антидіуретичного гормону (вазопресину) та зменшення діурезу.

Звуження зіниць (міоз), що спостерігається при введенні морфіну (особливо в токсичних дозах), також має центральний генез і пов'язане з збудженням центрів окорухового нерва. Останнє є, мабуть, вторинним і виникає в результаті впливу морфіну на відділи ЦНС, що лежать вище. Таке припущення ґрунтується на тому, що у декортикованих собак морфін не викликає міозу.

Істотне місце у фармакодинаміці морфіну займає його вплив на довгастий мозок, і в першу чергу на центр дихання. Морфін (починаючи з терапевтичних доз) пригнічує центр дихання, знижуючи його збудливість до вуглекислоти та рефлекторних впливів. Спочатку настає зменшення частоти дихань, яке компенсується збільшенням їх амплітуди. При підвищенні дози до субтоксичного ритму дихання знижується ще більше, падають амплітуда одиночних дихань та хвилинний об'єм. Нерідко відзначається неправильний дихальний ритм, можливе періодичне дихання (при токсичних дозах речовини). При отруєнні морфіном смерть настає від паралічу центру дихання.

Морфін пригнічує центральні ланки кашльового рефлексу і має виражену протикашльову активність.

На блювотний центр морфін, як правило, діє пригнічуючим. Однак у частині випадків він може викликати нудоту та блювання. Пов'язують це зі збудливою дією морфіну на хеморецептори пускової зони (trigger zone), розташованої на дні IV шлуночка та активуючої центр блювання (див. рис. 15.3). Центр блукаючих нервів морфін збуджує, особливо у великих дозах. Виникає брадикардія. На судинно-руховий центр практично не впливає. Спинномозкові рефлекси при введенні морфіну у терапевтичних дозах зазвичай не змінюються, у великих дозах – пригнічуються.

Таким чином, вплив морфіну на ЦНС досить різноманітний (табл. 8.2).

Морфін впливає на багато гладком'язових органів, що містять опіоїдні рецептори. На відміну від алкалоїдів опію ізохінолінового ряду (наприклад, папаверину) морфін стимулює гладкі м'язи, підвищуючи їх тонус.

1 Від грец. dys - заперечення, phero - Переношу.

2 Морфін отримав свою назву завдяки снодійній дії (на честь грецького бога сновидінь Морфея).

Таблиця 8.2.Основні ефекти морфіну

З боку шлунково-кишкового тракту спостерігаються підвищення тонусу сфінктерів та кишечника, зниження перистальтики кишечника, що сприяє просуванню його вмісту, збільшення сегментації кишечника. Крім того, зменшуються секреція підшлункової залози та виділення жовчі. Все це уповільнює просування хімусу по кишківнику. Цьому сприяють також інтенсивніше всмоктування води з кишечника та ущільнення його вмісту. Через війну розвивається запор (обстипація).

Морфін може суттєво підвищувати тонус сфінктера Одді (сфінктер печінково-підшлункової ампули) та жовчних проток, що порушує процес надходження до кишечнику жовчі. Знижується виділення панкреатичного соку.

Морфін підвищує тонус та скорочувальну активність сечоводів. Він також тонізує сфінктер сечового міхура, ускладнюючи сечовиділення.

Під впливом морфіну підвищується тонус бронхіальних м'язів, що може бути пов'язано з його дією на опіоїдні рецептори м'язів, так і з вивільненням гістаміну.

Безпосередньо на судини морфін мало впливає.

У терапевтичних дозах він зазвичай не змінює рівень артеріального тиску. При збільшенні дози може викликати невелику гіпотензію, яку відносять за рахунок незначного пригнічення судинного центру та вивільнення гістаміну. На тлі дії морфіну може розвинутись орто-статична гіпотензія.

Зі шлунково-кишкового тракту морфін всмоктується недостатньо добре. Крім того, значна його частина інактивується в печінці при першому про-

ходіння через неї. У зв'язку з цим для швидшого та вираженого ефекту препарат зазвичай вводять парентерально. Тривалість аналгетичної дії морфіну 4-6 год. Визначається вона досить швидкою біотрансформацією морфіну в печінці та виведенням його з організму 1 . Через гематоенцефалічний бар'єр морфін проникає погано (у тканини мозку попадає близько 1% від введеної дози). Морфін у незміненому вигляді (10%) та його кон'югати (90%) виділяються переважно нирками та у невеликій кількості (7-10%) – шлунково-кишковим трактом, куди потрапляють з жовчю.

Як один із замінників морфіну іноді використовують омнопон (пантопон), що являє собою суміш гідрохлоридів 5 алкалоїдів опію як фенантренового (морфін, кодеїн, тебаїн), так і ізохінолінового (папаверин, наркотин) ряду. Фармакодинаміка омнопону загалом аналогічна такий морфіну. Одна з відмінностей полягає в тому, що омнопон меншою мірою, ніж морфін, підвищує тонус гладких м'язів.

Крім морфіну, в медичній практиці знайшли застосування багато синтетичних та напівсинтетичних препаратів. Структури деяких із них наведені нижче.

До таких анальгетиків відносяться похідні піперидину, що мають аналогічний з морфіном спектр рецепторної дії (μ > κ ≈ δ; табл. 8.3). Одним із широко поширених у практиці препаратів цього ряду є промедол (тримеперидину гідрохлорид). По знеболювальній активності він поступається морфіну в 2-4 рази 2 . Тривалість дії 3-4 год. Нудоту і блювання викликає рідше, ніж морфін. Дещо менше пригнічує центр дихання.

Промедол (і подібний до нього за структурою та дією анальгетик меперидин) в організмі піддаються біотрансформації з утворенням нейротоксичного N-деметильованого метаболіту. Останній стимулює ЦНС (можливі тремор, посмикування м'язів, гіперрефлексія, судоми). Метаболіт має тривалий період «напівжиття» (t 1/2 = 15-20 год). Тому промедол (і меперидин) рекомендується застосовувати лише короткочасно (до 48 годин).

1 Виділено метаболіт морфін-6-глюкуронід. Він активніший за морфін і діє дещо триваліше.

2 Для отримання необхідного ефекту промедол застосовують у більших дозах, ніж морфін.

Таблиця 8.3.Вплив опіоїдів на різні типирецепторів

Примітка. Плюс – агоністи; плюс у дужках – часткові агоністи; мінус – антагоністи.

Тонус гладком'язових органів знижує (сечоводи, бронхи) або підвищує (кишковик, жовчовивідні шляхи), але поступається за спазмогенним ефектом морфіну. Невеликою мірою посилює скорочувальну активність міометрію. Зі шлунково-кишкового тракту всмоктується добре.

Інший представник похідних піперидину - фентаніл (сентоніл) - має дуже високу аналгетичну активність. За експериментальними даними, отриманими різними методами дослідження, він перевершує за активністю морфін у 100-400 разів 1 . Відмінною особливістю фентанілу є короткочасність знеболення, що викликається ним (20-30 хв при внутрішньовенному введенні). Ефект розвивається через 1-3 хв. Фентаніл викликає виражене (до зупинки дихання), але нетривале пригнічення центру дихання.

Він підвищує тонус кістякових м'язів, зокрема м'язів грудної клітини. Останнє погіршує легеневу вентиляцію та ускладнює проведення штучного чи допоміжного дихання. Для зниження тонусу м'язів зазвичай застосовують антидеполяризуючі курареподібні засоби. Нерідко виникає брадикардія (усувається атропіном). Метаболізується він у печінці. Однак припинення ефекту пов'язане головним чином з перерозподілом фентанілу в організмі (відбувається зниження концентрації фентанілу в центральній нервовій системі за рахунок підвищення його вмісту в периферичних тканинах).

Синтезовані ще активніші аналоги фентанілу - суфентанілу цитрат і алфентаніл. За фармакологічними властивостями, включаючи побічні ефекти, обидва препарати в основному подібні до фентанілу. Однак при парентеральному введенні їхня дія настає ще швидше, ніж у фентанілу. За тривалістю аналгезії та «періоду напівжиття» (t 1 / 2) їх можна розташувати в наступному порядку: фентаніл (t 1 / 2 = 3,6 год) > суфентаніл (t 1 / 2 = 2,7 год) > алфентаніл (t 1/2 = 1,3 год). Припинення ефекту також відбувається швидше у суфентанілу та алфентанілу. На відміну від фентанілу та суфентанілу для алфентанілу більш типовий гіпотензивний ефект.

Слід враховувати, що тривалість ефекту фентанілу та його аналогів залежить від віку пацієнта (вона більше у людей похилого віку) та від функції печінки (ефект значно зростає при цирозі печінки).

До всіх агоністів опіоїдних рецепторів розвиваються звикання (включаючи перехресне) та лікарська залежність (психічна та фізична).

Застосовують опіоїдні анальгетики при стійких болях, пов'язаних із травмами, перенесеними операціями, інфарктом міокарда, злоякісними пухлинами та ін. У багатьох із цих препаратів виражена протикашльова активність.

Фентаніл використовують головним чином у поєднанні з нейролептиком дроперидолом (обидві речовини входять до складу препарату таламонал; синонім – інновар) для нейролептанальгезії 2 .

1 Призначають фентаніл у дозах, які у 100 разів і більше менші за дозу морфіну.

2 Нейролептанальгезія є особливим різновидом загального знеболювання. Досягається вона комбінованим застосуванням антипсихотичних засобів (нейролептиків), наприклад дроперидолу (див. розділ 11; 11.1), та активного опіоїдного анальгетика (групи фентанілу). При цьому антипсихотичний (нейролептичний) ефект поєднується з вираженою аналгезією. Свідомість зберігається. Діють обидва препарати швидко та короткочасно. Це полегшує введення в нейролептанальгезію та вихід із неї. Якщо до засобів для нейролептанальгезії додають азоту закис, такий спосіб загальної анестезії називається нейролептанестезією. Крім того, одним із видів загального знеболювання, що використовується при проведенні хірургічних операцій, є так звана збалансована анестезія. Мається на увазі комбіноване застосування барбітурату ультракороткої дії, опіоїдного анальгетика, антидеполяризуючого міорелаксанту та азоту закису.

Широко використовують опіоїдні анальгетики для премедикації перед проведенням хірургічних втручань. Вводять морфін при місцевому знеболюванні, оскільки він посилює дію місцевих анестетиків.

Останні роки успішно використовується трансдермальна система фентанілу для лікування хронічного болю (пластири з фентанілом наносять нашкірно через кожні 72 год).

При застосуванні опіоїдних анальгетиків (наприклад, промедолу) для знеболювання пологів слід враховувати, що вони проникають через плацентарний бар'єр і викликають пригнічення центру дихання плода. Якщо, незважаючи на обережність, у новонародженого виникла асфіксія, у пупкову вену вводять антагоніст опіоїдних анальгетиків налоксон.

При болях, спричинених спазмами жовчних проток або сечоводів, а також при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, кишкових кольках більш показано застосування промедолу та омнопону, оскільки вони менше, ніж морфін, підвищують тонус гладких м'язів. Однак і ці препарати у зазначених випадках доцільно вводити у поєднанні з м-холіноблокаторами (наприклад, з атропіном) або спазмолітиками міотропної дії (типу папаверину). Іноді опіоїдні анальгетики призначають при сильному кашлі, а також при задишці, що пов'язана з недостатністю лівого шлуночка серця.

З побічних ефектів можуть бути нудота, блювання, брадикардія, запор та ін. Препарати слід обережно застосовувати у хворих з дихальною недостатністю, при порушеній функції печінки. Вони протипоказані дітям до 3 років і в старечому віці (внаслідок гнітючої дії на центр дихання).

Агоністи-антагоністи та часткові агоністи опіоїдних рецепторів

Агоністи-антагоністи неоднаково діють на різні типи опіоїдних рецепторів: одні типи рецепторів стимулюють (агоністичну дію), інші блокують (антагоністичну дію). До таких препаратів належать пентазоцин, буторфанол, налбуфін (див. табл. 8.3 і 8.4).

Таблиця 8.4.Порівняльна характеристика опіоїдних анальгетиків

Примітка. Кількість плюсів позначена вираженість ефекту; ? - Маловиражений ефект.

Першим препаратом цього, впровадженим у медичну практику, був пентазоцин (лексир, фортрал). Порівняно з фенантреновими похідними у структурі пентазоцину відсутній один із циклів. Препарат є агоністом - і -рецепторів і антагоністом -рецепторів. Він поступається морфіну за аналгетичною активністю та тривалістю дії. Пентазоцин привернув увагу у зв'язку з тим, що при його застосуванні відносно невеликий (порівняно з опіоїдними аналгетиками агоністами) ризик виникнення лікарської залежності (не викликає ейфорії; може викликати дисфорію). Він дещо менший, ніж морфін, пригнічує дихання, при його застосуванні рідше розвивається запор. Пентазоцин викликає підвищення тиску в легеневій артерії; зростає центральний венозний тиск, що призводить до збільшення переднавантаження на серце. Підвищує роботу серця. У зв'язку з цими гемодинамічних ефектів пентазоцин не слід застосовувати при інфаркті міокарда. Зі шлунково-кишкового тракту всмоктується добре. Пентазоцин є також антагоністом опіоїдних анальгетиків агоністів, проте ця його дія виражена слабо. Виявляється антагонізм, зокрема, у тому, що при введенні пентазоцину особам із лікарською залежністю до опіоїдних анальгетиків агоністам у них розвивається абстинентний синдром.

До агоністів-антагоністів належать також буторфанол (морадол, стадол) та налбуфін (нубаїн).

Буторфанол за фармакологічними властивостями подібний до пентазоцину. Є агоністом κ-рецепторів та слабким антагоністом μ-рецепторів. Активніше морфіну в 3-5 разів. Аналогічно пентазоцину підвищує тиск у легеневій артерії та збільшує роботу серця, у зв'язку з чим його не рекомендується застосовувати при інфаркті міокарда. Дихання пригнічує меншою мірою, ніж морфін. Лікарську залежність викликає рідше морфіну. Вводять внутрішньовенно або внутрішньом'язово, інтраназально (через 3-4 год).

Налбуфін є агоністом κ-рецепторів та слабким антагоністом μ-рецепторів. За активністю приблизно відповідає морфіну. Фармакокінетика подібна до такої морфіну. На гемодинаміку мало впливає. Лікарську залежність викликає рідко (приблизно з такою самою частотою, як пентазоцин). Вводять парентерально через 3-6 год.

Бупренорфін (бупренекс) є частковим агоністом μ-рецепторів. По аналгетичній активності перевершує морфін в 20-60 1 раз і діє більш тривало (повільно дисоціює через зв'язки з опіоїдними рецепторами). Ефект розвивається повільніше, ніж у морфіну. Менше, ніж морфін, впливає шлунково-кишковий тракт. Не підвищує тиск у жовчному міхурі та протоці підшлункової залози. Найменшою мірою затримує просування хімусу по кишечнику. Зі шлунково-кишкового тракту всмоктується відносно добре (див. табл. 8.5). Основна частина незміненого препарату виділяється кишечником, метаболіти – нирками. Наркогенний потенціал щодо низький. Абстиненція протікає менш обтяжливо, ніж у морфіну.

Вводять парентерально та сублінгвально (через 6 год). При сублінгвальному шляху запровадження біодоступність відповідає приблизно 50%.

1 Відмінності в аналгетичній активності проявляються різними дозами препаратів. Однак для практики важливіша аналгетична ефективність речовин при використанні їх у терапевтичних дозах. Виявляється, остання практично однотипна для всіх опіоїдних анальгетиків, наведених у табл. 8.4.

Випадкове чи навмисне передозування опіоїдних анальгетиків призводить до гострого отруєння. Виявляється воно приголомшенням, втратою свідомості, коматозним станом. Дихання при цьому пригнічене. Хвилинний обсяг дихання прогресуюче падає. З'являється неправильне та періодичне дихання. Шкірні покриви бліді, холодні, слизові оболонки ціанотичні. Однією з діагностичних ознак гострого отруєння морфіном та подібними до нього речовинами є різкий міоз (проте при вираженій гіпоксії зіниці розширюються). Порушується кровообіг. Знижується температура тіла. Смерть настає від паралічу дихального центру.

Таблиця 8.5.Фармакокінетика деяких аналгетиків центральної дії

Примітка: і/н – інтраназально, внутрішньовенно внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньом'язово, підшкірно – підшкірно, внутрішньо – внутрішньо.

Лікування гострих отруєнь опіоїдними анальгетиками зводиться до наступного. Насамперед необхідно зробити промивання шлунка, а також ввести адсорбуючі засоби та сольові проносні. Це особливо важливо у разі ентерального введення речовин та їх неповної абсорбції.

При токсичній дії, що розвинувся, використовують специфічний антагоніст опіоїдних анальгетиківналоксон (наркан), який блокує всі типи опіоїдних рецепторів. Властивостей агоніста опіоїдних рецепторів налоксон не має. Він усуває не лише пригнічення дихання, а й більшість інших ефектів опіоїдних анальгетиків, у тому числі й агоністів-антагоністів. При передозуванні бупренорфіну налоксон є значно менш ефективним. При внутрішньому введенні препарат всмоктується, але більша його частина руйнується при проходженні через печінку. Вводять налоксон внутрішньовенно та внутрішньом'язово. Дія настає швидко (приблизно через 1 хв) і продовжується до 2-4 год.

Для внутрішньовенного введення створений і антагоніст налмефен, що тривало діє (10 год).

При гострому отруєнні опіоїдними анальгетиками може виникнути потреба у штучному диханні. У зв'язку із зниженням температури тіла таких пацієнтів слід тримати у теплі. Якщо смерть при отруєнні опіоїдами, які в основному метаболізуються в організмі, наприклад, морфіном, не на-

ступила у перші 6-12 год, прогноз вважається сприятливим, оскільки за цей час більша частина введеного препарату інактивується.

Налтрексон також є універсальним антагоністом опіоїдних анальгетиків. Він приблизно в 2 рази активніший за налоксон і діє значно більш тривало (24-48 год). З побічних ефектів може викликати безсоння, нудоту, спастичні болі в животі, суглобові болі. Призначений лише для ентерального застосування. Використовується переважно у комплексі лікування опіоїдних наркоманій.

Як зазначалося, при тривалому застосуванні опіоїдних анальгетиків розвивається лікарська залежність (психічна і фізична 1), що є зазвичай причиною хронічного отруєння цими препаратами.

Виникнення лікарської залежності значною мірою пояснюється здатністю опіоїдних анальгетиків викликати ейфорію. У цьому усуваються неприємні емоції, втома, з'являються гарний настрій, упевненість у собі, частково відновлюється працездатність. Ейфорія зазвичай змінюється чуйним, легко переривається сном.

При повторних прийомах опіоїдних аналгетиків до них розвивається звикання. Тому наркоманам для досягнення ейфорії необхідні дедалі вищі дози відповідних речовин.

Різке припинення введення препарату, що спричинив лікарську залежність, призводить до явищам позбавлення (абстиненції). З'являються страх, тривога, туга, безсоння. Можливі руховий неспокій, агресивність та інші симптоми. Порушується багато фізіологічних функцій. Іноді виникає колапс. У важких випадках абстиненція може бути причиною смерті. Введення опіоїдного аналгетика знімає явища позбавлення. Абстиненція виникає й у тому випадку, якщо на тлі наявної лікарської залежності пацієнту вводять налоксон (а також пентазоцин).

Поступово хронічне отруєння наростає. Знижуються розумова та фізична працездатність, а також чутливість шкіри, спостерігаються схуднення, спрага, запор, випадання волосся та ін.

Лікування лікарської залежності до опіоїдних аналгетиків – завдання дуже складне. Необхідне тривале лікування у стаціонарі. Поступово знижують дозу та частоту введення опіоїдного анальгетика. Вводять опіоїдні анальгетики тривалої дії з більш повільним припиненням ефекту (докладніше див. у підручниках та посібниках з наркології та психіатрії). Однак радикальне лікування спостерігається у відносно невеликому відсотку випадків. Більшість пацієнтів виникають рецидиви. У зв'язку з цим дуже важливими є профілактичні заходи: суворий контроль за зберіганням, призначенням та видачею опіоїдних анальгетиків.