Informacje ogólne

Wątroba odgrywa główną rolę w biotransformacji i usuwaniu (usuwaniu z organizmu) wielu substancji chemicznych, dlatego jest wrażliwa na toksyczne działanie leków, ksenobiotyków i stres oksydacyjny. Wątroba jest również narządem bardzo wrażliwym na niedobór tlenu i może ucierpieć podczas przyjmowania leków zmniejszających przepływ krwi w wątrobie. Niektóre leki przyjmowane w przedawkowaniu, a czasami nawet w dawkach terapeutycznych, mogą mieć szkodliwy wpływ na wątrobę. Inne chemikalia, takie jak rozpuszczalniki i różne odczynniki stosowane w laboratoriach i przemyśle, naturalne chemikalia (takie jak mikrocystyny) i preparaty ziołowe, a nawet niektóre składniki suplementów diety mogą również powodować uszkodzenie wątroby.

Substancje powodujące uszkodzenie wątroby nazywane są substancjami hepatotoksycznymi (hepatotoksycznymi) ( hepatotoksyny).

Mechanizmy hepatotoksyczności

Istnieje wiele różnych mechanizmów realizacji efektu hepatotoksycznego.

Bezpośrednia hepatotoksyczność

Leki lub toksyny wykazujące prawdziwą bezpośrednią hepatotoksyczność to te substancje chemiczne, które ją wykazują możliwy do przewidzenia krzywą dawka-efekt (wyższe dawki lub stężenia substancji powodują większy efekt hepatotoksyczny, poważniejsze uszkodzenie wątroby) oraz mają dobrze znane i zbadane mechanizmy działania hepatotoksycznego, takie jak bezpośrednie uszkodzenie hepatocytów lub blokada niektórych procesów metabolicznych w wątrobie .

Typowym przykładem prawdziwej bezpośredniej hepatotoksyczności jest hepatotoksyczność acetaminofenu (paracetamolu) po przedawkowaniu, związana z nasyceniem jego normalnego szlaku metabolicznego, który ma ograniczoną pojemność, i włączeniem alternatywnego szlaku biotransformacji acetaminofenu, który wytwarza toksyczne , wysoce reaktywny metabolit nukleofilowy. Jednocześnie włączenie alternatywnej ścieżki biotransformacji acetaminofenu samo w sobie nie prowadzi do uszkodzenia wątroby. Bezpośrednie uszkodzenie hepatocytów wynika z nagromadzenia się toksycznego metabolitu acetaminofenu w takich ilościach, że nie można go skutecznie zneutralizować poprzez związanie się z glutationem. Jednocześnie wyczerpują się rezerwy glutationu w wątrobie, po czym reaktywny metabolit zaczyna wiązać się z białkami i innymi elementami strukturalnymi komórki, co prowadzi do jej uszkodzenia i śmierci.

Bezpośrednia hepatotoksyczność występuje zwykle wkrótce po osiągnięciu pewnego „progowego” poziomu stężenia substancji toksycznej we krwi lub po osiągnięciu określonego czasu trwania narażenia na toksyczność.

Metabolizm leków w wątrobie

Wiele popularnych leków jest metabolizowanych w wątrobie. Metabolizm ten może znacznie różnić się u poszczególnych osób ze względu na różnice genetyczne w aktywności enzymów biotransformacji leków.

Substancje hepatotoksyczne

Leki cytotoksyczne

Rozpuszczalniki organiczne

Spinki do mankietów

Fundacja Wikimedia. 2010.

Zobacz, co oznacza „hepatotoksyczność” w innych słownikach:

Rzeczownik, liczba synonimów: 1 toksyczność (6) Słownik synonimów ASIS. V.N. Trishin. 2013… Słownik synonimów

Substancja czynna ›› Trastuzumab* (Trastuzumab*) Nazwa łacińska Herceptin ATX: ›› L01XC03 Trastuzumab Grupa farmakologiczna: Leki przeciwnowotworowe – przeciwciała monoklonalne Klasyfikacja nosologiczna (ICD 10) ›› C50... ...

Herbalife spółka z ograniczoną odpowiedzialnością Wpisz... Wikipedia

Składnik aktywny ›› Protionamid* (Protionamid*) Nazwa łacińska Protionamid Akri ATX: ›› J04AD01 Protionamid Grupa farmakologiczna: Inne syntetyczne środki przeciwbakteryjne Klasyfikacja nosologiczna (ICD 10) ›› A15 A19… … Słownik leków- I Środki przeciwgrzybicze Jak P. s. w praktyce lekarskiej stosuje się antybiotyki o działaniu przeciwgrzybiczym (tzw. antybiotyki przeciwgrzybicze), a niektóre leki syntetyczne. Wśród środków przeciwgrzybiczych... ... Encyklopedia medyczna

Substancja czynna ›› Pyrazinamide* (Pyrazinamide*) Nazwa łacińska Pyrazinamide ATX: ›› J04AK01 Pyrazinamide Grupa farmakologiczna: Inne syntetyczne środki przeciwbakteryjne Klasyfikacja nosologiczna (ICD 10) ›› A15 A19 Gruźlica ... Słownik leków

Nazwa łacińska Aminoplasmal 10% SE ATX: ›› B05BA01 Aminokwasy Grupa farmakologiczna: Środki do żywienia dojelitowego i pozajelitowego Klasyfikacja nosologiczna (ICD 10) ›› E46 Niedobór białkowo-energetyczny, nieokreślony... ... Słownik leków

Działanie hepatotoksyczne to zdolność związków chemicznych do negatywnego wpływu na funkcję i budowę anatomiczną tkanki wątroby. W otaczającym świecie istnieje ogromna liczba substancji, które w takim czy innym stopniu wpływają na miąższ wątroby.

Jednak tylko te związki uważa się za hepatotoksyczne, jeśli próg wrażliwości hepatocytów jest niższy niż w przypadku innych substancji. Na narząd najsilniej oddziałują alifaty, halogeny, cyjanki, metale i ich sole, toksyny bakteryjne i wirusowe oraz niektóre leki.

Przykładowo hepatotoksyczność statyn nadal budzi kontrowersje dotyczące konieczności ich stosowania w praktyce klinicznej. Jakie jest zatem hepatotoksyczne działanie środków chemicznych? Co to jest i do czego prowadzi?

Wątroba jest jednym z narządów biorących udział w przemianie i wydalaniu substancji toksycznej.

Transformacja substancji chemicznych składa się z dwóch etapów:

• tworzenie produktu pośredniego;
• utworzenie koniugatu wygodnego do wydalenia.

Na pierwszym etapie metabolizmu leki i substancje hepatotoksyczne przyłączają do siebie polarną grupę funkcyjną, co czyni je bardziej rozpuszczalnymi w wodzie. Następnie powstałe związki sprzęga się z cząsteczkami endogennymi, po czym powstałe związki polarne są wychwytywane przez hepatocyty i uwalniane do żółci za pomocą wielofunkcyjnych białek transportowych. Następnie substancja toksyczna dostaje się do jelit i jest wydalana z kałem.

W procesie transformacji toksyczność ksenobiotyków może ulec zmianie. Niektóre substancje ulegają neutralizacji i stają się nieszkodliwe, podczas gdy niebezpieczne właściwości innych tylko się zwiększają. W niektórych przypadkach aktywne metabolity stają się inicjatorami procesu patologicznego lub zmieniają rodzaj negatywnego oddziaływania.

Substancje hepatotoksyczne najsilniej oddziałują na tkankę wątroby. W procesie swojej transformacji hepatocyty narażone są na niezwykle negatywne skutki. W takim przypadku może dojść do zaburzenia funkcji zarówno samych komórek narządów (oddziaływanie na poziomie komórkowym), jak i mechanizmów wydzielania żółci (zaburzenia czynnościowe).

Główne rodzaje wpływu

Toksyczna hepatopatia może objawiać się postacią cytotoksyczną lub cholestatyczną.

Efekty cytotoksyczne mogą mieć następujące objawy:

1. Stłuszczenie (toksyczna wątroba) to zwyrodnienie tłuszczowe hepatocytów, gromadzenie się w nich nadmiaru lipidów. Jeden z pierwszych przejawów toksycznego działania chemikaliów. Z reguły rozwija się przy regularnym przyjmowaniu alkoholu etylowego, hormonów steroidowych i tetracykliny. Przyczyną stłuszczenia jest naruszenie metabolizmu lipidów w komórkach narządu, a także zwiększona podaż kwasów tłuszczowych do wątroby.
2. Martwica to śmierć komórek wątroby. Rozwija się pod wpływem acetaminofenu, czterochlorku węgla. Może mieć charakter ogniskowy lub całkowity. W pierwszym przypadku dotyczy to ograniczonego obszaru narządu, w drugim - całej lub prawie całej jego objętości.
3. Zwłóknienie to tworzenie się pasm kolagenu w wątrobie zamiast w zdrowej tkance. W tym przypadku zostaje zakłócony przepływ krwi w wątrobie i proces oddzielania żółci. Jedną z substancji powodujących zwłóknienie jest trichloroetan.
4. Toksyczne zapalenie wątroby to zapalenie tkanki wątroby powstałe na skutek drażniącego działania trucizn.
5. Marskość to zmiany strukturalne i funkcjonalne w wątrobie spowodowane ekspozycją na substancję toksyczną, którym towarzyszy tworzenie się włóknistych przegród, węzłów regeneracyjnych i przebudowa układu naczyniowego.
6. Karcynogeneza to proces nowotworzenia hepatocytów prowadzący do powstania nowotworu złośliwego. Rozwija się na tle marskości wątroby przy regularnym stosowaniu alkoholu etylowego, metotreksatu, arsenu (patrz), dwutlenku toru.

Cholestatyczne działanie substancji hepatotoksycznych objawia się w następujących postaciach:

1. Upośledzone wydzielanie żółci na skutek blokowania mechanizmów jej powstawania.
2. Upośledzony odpływ żółci z powodu zablokowania dróg żółciowych, zmniejszonego napięcia lub dysfunkcji mikrokosmków.

W przeciwieństwie do skutków cytotoksycznych, reakcje hepatotoksyczne typu cholestatycznego są zwykle odwracalne. Funkcja wątroby, pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych zostaje przywrócona jakiś czas po ustaniu działania substancji toksycznej.

Warto wiedzieć: działanie hepatotoksyczne rozwija się również w przypadku niektórych reakcji alergicznych. W tym przypadku w tkance wątroby tworzy się naciek eozynofilowy. Patologia występuje 1-5 tygodni po wielokrotnym kontakcie z alergenem.

Objawy kliniczne procesów hepatotoksycznych

Obraz kliniczny zmian toksycznych w hepatocytach zależy od rodzaju procesu patologicznego i ciężkości jego przebiegu. Ponadto ważny jest stopień uszkodzenia narządu i czas trwania choroby.

Stłuszczenie

Stłuszczenie jest jedną z najbezpieczniejszych form uszkodzenia wątroby. Charakteryzuje się stabilnym przebiegiem i brakiem wyraźnego obrazu klinicznego. U pacjentów cierpiących na toksyczną wątrobę lekarz zauważa ciężkość w okolicy chorego narządu, łagodny, dokuczliwy ból po wysiłku fizycznym i obfitych posiłkach, zwiększone zmęczenie, nudności i osłabienie.

Obiektywne badanie ujawnia łagodne powiększenie wątroby i jasność tkanki wątroby z powodu rozproszonego nacieku tłuszczu. Obraz kliniczny zaostrza się wraz z rozwojem stłuszczeniowego zapalenia wątroby (procesu zapalnego) i zmian zwłóknieniowych. Przy ciągłym przedostawaniu się substancji toksycznej do wątroby możliwe jest przejście od stłuszczenia do marskości wątroby.

Martwica

Podstawowymi objawami rozwoju martwicy tkanki wątroby i martwicy ogniskowej są:

• mdłości;
• wymiociny;
• gorycz w ustach;
• ból w podżebrzu po prawej stronie;
• żółtaczka.

W miarę postępu procesu nasilają się także objawy choroby. Leki hepatotoksyczne powodujące martwicę wątroby są przyczyną ostrej niewydolności wątroby, encefalopatii wątrobowej, śpiączki i śmierci pacjenta.

Do czasu zapadnięcia w śpiączkę pacjent wykazuje niewłaściwe zachowanie, drżenie kończyn, ból nasila się i zaczyna promieniować do dolnej części pleców. Rozwija się obrzęk wątroby, narząd powiększa się i zaczyna uciskać otaczające tkanki. Na skutek gromadzenia się w organizmie toksycznych produktów przemiany materii dochodzi do podrażnienia tkanki mózgowej, co prowadzi do obrzęku.

Zwłóknienie

W początkowej fazie powstawania nici kolagenowych pacjent odczuwa zwiększone zmęczenie, niezdolność do tolerowania dużego stresu psychicznego i fizycznego oraz ogólne pogorszenie samopoczucia. Dalszy rozwój kliniki.

Zmniejsza się poziom obrony immunologicznej pacjenta, na skórze tworzą się pajączki i rozwija się anemia. Odnotowuje się zaburzenia procesów trawiennych.

Diagnozę stawia się na podstawie badania USG, gastroskopii i danych z coprogramu. Badanie USG może wykazać obecność pasm. Podczas gastroskopii widoczne są rozszerzone żyły przełyku. Coprogramy te wskazują na obniżenie jakości przetwarzania żywności i obecność niestrawionych resztek w kale.

Toksyczne zapalenie wątroby

Rozwija się nagle. Początek choroby charakteryzuje się wzrostem temperatury ciała do 38˚C lub więcej, objawami zatrucia i silnym bólem w prawym podżebrzu. Ponadto u pacjenta występują zaburzenia naczyniowe, pojawienie się punktowych krwotoków na skórze i zaburzenia krzepnięcia krwi. Możliwe są krwawienia z nosa, dziąseł i niezagojone uszkodzenia skóry.

W ciężkich przypadkach u pacjenta rozwija się żółtaczka. Kał staje się jasny, a mocz przypomina kolor ciemnego piwa. Możliwy jest rozwój toksycznej encefalopatii.

Pacjenci tacy nie są świadomi otaczającej rzeczywistości, nie są świadomi swoich działań, są agresywni i nieadekwatni. Instrukcje udzielania pomocy wymagają miękkiego mocowania pacjentów z toksyczną encefalopatią do łóżka.

Marskość

Pacjenci z marskością wątroby, którzy przez długi czas stosowali substancje hepatotoksyczne, zgłaszają zwiększone zmęczenie i nerwowość. Obiektywnie stwierdzają obecność pajączków i rumienia dłoni. Twardówka ma żółtaczkę, występuje żółtaczka, swędzenie skóry i okresowe krwawienia z nosa.

Według danych ultrasonograficznych wątroba takich pacjentów jest powiększona i wystaje poza krawędź łuku żebrowego o 1-2 centymetry. Obserwuje się również powiększoną śledzionę. Temperatura ciała może być prawidłowa lub podwyższona do poziomu podgorączkowego. W niektórych przypadkach hepatosplenomegalia nie rozwija się.

Rak

Pierwszy etap choroby przebiega bezobjawowo. Rak postępuje jednak szybko, dlatego w ciągu 3-4 tygodni od wystąpienia choroby wątroba pacjenta powiększa się i pojawiają się pierwsze objawy uszkodzenia wątroby:

• gorycz w ustach;
• ból w prawym podżebrzu;
• żółtaczka;
• krwawienie;
• nerwowość;
• drżenie kończyn;
• pajączki na skórze;
• niestrawność.

W miarę rozwoju nowotworu objawy również nasilają się. Do istniejących objawów zalicza się wodobrzusze, niedrożność dróg żółciowych i objawy upośledzenia dopływu krwi do wątroby. Pacjent jest wyczerpany, szybko traci na wadze i odmawia jedzenia.

Jeśli porównasz zdjęcia takich osób przed i po wystąpieniu choroby, zauważalne będzie, jak wiele kilogramów straciły w krótkim czasie. W przypadku przerzutów do istniejącego obrazu klinicznego dołączają się oznaki uszkodzenia innych narządów i układów.

Uwaga: rak wątroby jest patologią praktycznie nieuleczalną, która w krótkim czasie prowadzi do śmierci pacjenta. Nowoczesne metody terapii cytostatycznej mogą nieco przedłużyć życie danej osoby, ale próg pięcioletniego przeżycia osiąga się u nie więcej niż 60% takich pacjentów.

Zasady leczenia

Podstawą terapii patologicznej jest zaprzestanie działania substancji toksycznej. Już sam ten środek może poprawić rokowanie choroby.

Na przykład, zgodnie z drugim tomem monografii „Choroby wewnętrzne”, którego autorem jest profesor i akademik Rosyjskiej Akademii Nauk N.A. Mukhina pięcioletnie przeżycie pacjentów z alkoholową marskością wątroby wynosi 30% w przypadku kontynuowania picia alkoholu i 70% w przypadku rezygnacji z napojów alkoholowych.

Oprócz alkoholu należy odstawić antybiotyki hepatotoksyczne, do których należą:

• amoksyklaw;
• oksacylina;
• ryfampicyna.

Jeśli konieczna jest terapia przeciwbakteryjna, pacjentowi należy przepisać antybiotyki niehepatotoksyczne, których metabolizm zachodzi bez udziału wątroby:

• cefdinir;
• cefuroksym;
• cefaleksyna.

Oprócz unikania toksyn wątrobowych ważna jest dieta. W przypadku chorób wątroby zaleca się dietę wysokokaloryczną (do 3000 kcal/dzień).

Jednocześnie należy zwiększyć ilość białka i witamin w pożywieniu, a zmniejszyć zawartość tłuszczu. Dopuszczalne jest stosowanie wysokobiałkowych mieszanek dojelitowych, takich jak „Nutrison protison” czy „Nutrison Energy”, ale ich cena jest dość wysoka (około 800 rubli za 1 litr produktu).

Terapia lekowa zależy od rodzaju patologii. Główne schematy leczenia podano w poniższej tabeli:

Prognozy

Rokowanie w przypadku toksycznej hepatopatii zależy bezpośrednio od ciężkości choroby, rodzaju narażenia oraz obecności lub braku ciągłego działania substancji toksycznej. Zwłóknienie i stłuszczenie są procesami odwracalnymi. Rokowanie w ich przypadku jest korzystne, jeśli pacjent przestrzega zaleceń dotyczących leczenia i diety. Podobnie jest w przypadku toksycznego zapalenia wątroby.

Marskość i rak wątroby mają wyjątkowo złe rokowania. Ogromna liczba pacjentów cierpiących na te choroby umiera w ciągu 2-3 lat od rozpoczęcia procesu. Szybki wariant kursu może zabić pacjenta w ciągu kilku tygodni lub miesięcy.

Przeszczep wątroby może uratować życie pacjenta cierpiącego na marskość wątroby. Nie da się jednak przeprowadzić tej operacji u każdego, kto jej potrzebuje, ze względu na brak narządów dawców i wysoki koszt takiego leczenia.

W przypadku raka w stadium przerzutowym przeszczep nie ma sensu. Terapia cytostatyczna może w pewnym stopniu spowolnić wzrost guza i przedłużyć życie pacjenta. Ma ona jednak charakter wyłącznie paliatywny. Więcej o tym, czym jest toksyczne uszkodzenie wątroby i jak się objawia, dowiesz się z filmu w tym artykule.

UDC 616-099 BKK 52,8

HEPATOTOKSYCZNE EFEKTY TERAPII PRZECIWRETROWIRALNEJ – MIT LUB

RZECZYWISTOŚĆ (ARTYKUŁ RECENZJI)

SITDIKOV I.I., MOSKALEVA A.V., VLASOVA T.I. Federalna Państwowa Budżetowa Instytucja Edukacyjna Szkolnictwa Wyższego „MSU im. N.P. Ogariewa”, Sarańsk, Rosja e-mail: vudi.95@,mail.ru

adnotacja

Problem hepatotoksyczności terapii przeciwretrowirusowej (HAART) u pacjentów zakażonych wirusem HIV oraz u pacjentów ze współzakażeniem HIV/HBV (HCV) pozostaje przedmiotem dyskusji. Stwierdzono, że HAART u pacjentów z koinfekcją zmniejsza postęp zwłóknienia wątroby i prawdopodobieństwo rozwoju niewydolności wątroby u osób z tą patologią. Aby osiągnąć najlepszy wynik leczenia, konieczne jest wczesne wykrycie współzakażenia HIV/HBV(HCV) i wczesne rozpoczęcie HAART zgodnie z zalecanymi schematami leczenia.

Słowa kluczowe: zakażenie wirusem HIV, zakażenie HIV/HBVHCV), hepatotoksyczność, zwłóknienie wątroby, HAART.

Znaczenie. Pomimo znacznego postępu w nauce i medycynie problem zakażenia wirusem HIV wśród współczesnego społeczeństwa pozostaje niestety niezwykle aktualny. HIV pozostaje głównym globalnym problemem zdrowia publicznego, który do tej pory pochłonął życie ponad 35 milionów osób. Tylko w 2016 r. na całym świecie z przyczyn związanych z HIV zmarło około 1,0 miliona osób. Według Światowej Organizacji

Na koniec 2016 r. na całym świecie żyło około 36,7 mln osób zakażonych wirusem HIV, a w 2016 r. 1,8 mln osób zaraziło się wirusem HIV. Ponadto warto zauważyć, że większość pacjentów ma

współistniejąca patologia - wirusowe zapalenie wątroby typu B i/lub C, co tłumaczy się podobnymi drogami przenoszenia. Jeszcze większe wrażenie robią statystyki dotyczące zachorowalności na wirusowe zapalenie wątroby – według nowych danych Światowej Organizacji Zdrowia szacunkowo 325 milionów ludzi na świecie żyje z przewlekłą infekcją wywołaną wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C. (HCV). Współzakażenie wirusami HIV/HBV lub HIV/H^ stanowi poważny problem w zakresie rokowania i przeżycia pacjentów, wymagający starannego doboru taktyki i metod leczenia. Pytanie pozostaje otwarte

hepatotoksyczność leków przeciwretrowirusowych

leki, zwłaszcza w warunkach koinfekcji w organizmie.

Cel pracy. Na podstawie analizy danych literaturowych dokonano oceny aktualnego stanu problemu hepatotoksyczności terapii retrowirusowej u pacjentów zakażonych wirusem HIV oraz chorych z koinfekcją HIV/HBV (HCV).

Winiki wyszukiwania. Jednym z problemów współczesnego przebiegu współzakażenia HIV/HIV i HIV/HIV jest uszkodzenie wątroby, takie jak zwłóknienie wątroby, a następnie niewydolność wątroby prowadząca do śmierci. U pacjentów z koinfekcją występuje szybszy postęp zwłóknienia wątroby, który jest spowodowany zarówno hepatotoksycznością wirusa zapalenia wątroby typu C lub B, jak i hepatotoksycznością ludzkiego wirusa niedoboru odporności. Wykazano, że wirus HIV znacząco zmienia przebieg wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, zwiększając poziom wiremii w tych zakażeniach, zwłaszcza w okresie serokonwersji. 2- do 8-krotny wzrost poziomu wiremii znacznie zwiększa ryzyko infekcji

pionowo i podczas stosunku płciowego. Zakażenie wirusem HIV pogarsza przebieg histologiczny wirusowego zapalenia wątroby, zwiększając ryzyko rozwoju i przyspieszenia przebiegu marskości, niewydolności wątroby i

rak wątrobowokomórkowy. Zjawiska te tłumaczy się wcześniejszym postępem

zwłóknienie u osób ze współzakażeniem, które koreluje z liczbą limfocytów T CD4+ (mniej niż 200 komórek na 1 ml). Mechanizmy przyspieszonej progresji przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u osób zakażonych wirusem HIV mogą obejmować zarówno bezpośrednie działanie wirusa, jak i zaburzenia immunologiczne, w szczególności zwiększoną apoptozę lub supresję specyficznej odpowiedzi limfocytów T na HCV. Ponadto HIV powoduje zwiększone wydzielanie cytokin (interleukin 4, 5 i 13, transformujący czynnik wzrostu b), które nasilają zapalenie i zwłóknienie wątroby. Przyczynami uszkodzenia tkanki wątroby może być także wzmożona apoptoza hepatocytów czy akumulacja w wątrobie cytotoksycznych limfocytów T CD8 i wydzielanie przez nie czynnika martwicy nowotworu a, który powoduje zwłóknienie wątroby. Ostatnio wykazano, że wirus HIV ma zdolność replikacji w hepatocytach i komórkach gwiaździstych wątroby oraz powoduje zwiększoną ekspresję kolagenu i wydzielanie cytokin prozapalnych.

Warto podkreślić, że różne źródła literaturowe dostarczają dowodów na to, że sama terapia antyretrowirusowa może prowadzić do progresji zwłóknienia wątroby i w konsekwencji niewydolności wątroby u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Na przykład wielu zagranicznych badaczy podkreśla kilka z nich

mechanizmy hepatotoksyczności

leki antyretrowirusowe: (1) uszkodzenie mitochondriów podczas leczenia analogami nukleozydów; (2) reakcje nadwrażliwości (newirapina,

efawirenz, abakawir); (3) bezpośrednie działanie hepatotoksyczne (rytonawir w pełnych dawkach); (4) przywrócenie funkcji odpornościowych u pacjentów z ciężką immunosupresją. Analogi nukleozydów mogą przyczyniać się do rozwoju stłuszczenia wątroby, które często obserwuje się u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Stłuszczeniowe zapalenie wątroby przyspiesza postęp zwłóknienia wątroby u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV. Częstość występowania stłuszczenia wątroby jest większa u pacjentów z genotypem 3 wirusa, który często występuje u narkomanów zakażonych wirusem HIV, co może być jednym z wyjaśnień przyspieszonego rozwoju zwłóknienia wątroby i zwiększonej

Częstotliwość hepatotoksyczności leków.

W przypadku jednoczesnego zakażenia HIV/HBV obserwuje się także postępujące zwłóknienie wątroby, które jest spowodowane zarówno działaniem wirusa zapalenia wątroby typu B na hepatocyty za pośrednictwem układu odpornościowego pacjenta, jak i działaniem wirusa HIV i hepatotoksycznością leków przeciwretrowirusowych.

Tym samym, biorąc pod uwagę czas trwania niezbędnej terapii (stosowania leków przez całe życie) w przypadku zakażenia wirusem HIV, a także udowodnioną hepatotoksyczność terapii przeciwretrowirusowej i pogorszenie stanu ogólnego u pacjentów z infekcją mieszaną, problem stosowania leków przeciwretrowirusowych przeciwko tle współistniejącego zakażenia HIV/HCV i HIV/HBV u pacjentów wymagających tego leczenia.

Bez wątpienia zwiększyć

Aby wydłużyć i poprawić jakość życia pacjentów, konieczne jest prowadzenie racjonalnej terapii skojarzonej zarówno w przypadku zakażenia wirusem HIV, jak i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Jednakże podane skutki uboczne, w szczególności hepatotoksyczność terapii przeciwretrowirusowej, pojawia się pytanie: jak zapobiegać występowaniu

niepożądanych skutków terapii i nie zaszkodzić pacjentowi, a jednocześnie zapewnić mu niezbędną, pełną pomoc.

Leki antyretrowirusowe charakteryzują się wysoką hepatotoksycznością, o czym świadczą liczne badania krajowe i zagraniczne. Należy zaznaczyć, że hepatotoksyczność nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, będących głównymi lekami przeciwretrowirusowymi pierwszego rzutu i wchodzącymi w skład zdecydowanej większości skojarzonych, wysoce aktywnych terapii przeciwretrowirusowych, występuje dość rzadko. Zostało to wiarygodnie udowodnione w zydowudynie, didanozynie i stawudynie i objawia się powiększeniem wątroby, zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych (głównie ALT i AST) i/lub kwasicą mleczanową. Abakawir i lamiwudyna również mogą powodować podobne skutki, ale w znacznie mniejszym stopniu. Należy unikać schematów zydowudyna + dydanozyna i stawudyna + dydanozyna. Hepatotoksyczność

W większości przypadków newirapiną kojarzone są nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Ryzyko rozwoju uszkodzenia wątroby

Stosowanie newirapiny różni się u mężczyzn i kobiet. Ponadto jest ono w dużym stopniu zależne od poziomu limfocytów T CD4+ w momencie leczenia. Newirapiny nie stosuje się u kobiet, jeśli na początku leczenia poziom limfocytów T CD4+ przekracza 250 komórek/µl i nie stosuje się jej u mężczyzn, jeśli na początku leczenia liczba limfocytów T CD4+ przekracza 400 komórek /µl. Warto zaznaczyć, że jeśli nie mówimy o rozpoczęciu leczenia, a o zastąpieniu jakiegoś innego leku newirapiną, to poziom limfocytów T CD4+ nie odgrywa istotnej roli z punktu widzenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza jeśli miano wirusa nie jest już wykrywalny. Ryzyko jest również minimalne, jeśli z jakiegokolwiek powodu newirapinę doda się jako dodatkowy lek do istniejącego schematu leczenia. Zdarzają się jednak również przypadki śmierci podczas stosowania newirapiny. Inhibitory proteaz mają łagodną hepatotoksyczność, ale duże dawki rytonawiru (ponad 1000 mg na dzień) mogą być bardziej toksyczne niż inne inhibitory proteaz. Należy również zaznaczyć, że hepatotoksyczne działanie inhibitorów proteaz może objawiać się w każdym okresie leczenia, w przeciwieństwie do nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, u których objawia się już w pierwszych tygodniach leczenia. Jednakże, pomimo dużej częstości występowania hepatotoksyczności w przypadku wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej, leczenie nie powoduje ciężkiego uszkodzenia wątroby u prawie 90% pacjentów, niezależnie od obecności uszkodzenia wątroby. Rozwój hepatotoksyczności wymienionych leków opiera się na różnych mechanizmach patogenetycznych, co znajduje również odzwierciedlenie w czasie jej wystąpienia. Zatem podstawą reakcji hepatotoksyczności na odwracalne inhibitory nukleozydów jest toksyczność mitochondrialna. Początek tej patologii osiąga 6 miesięcy lub dłużej od rozpoczęcia terapii. Histologicznie określa się oznaki stłuszczenia wątroby. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy często powodują reakcje nadwrażliwości w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. Reakcje patologiczne na atazanawir i indynawir wynikają z hamowania enzymów wątrobowych

transferaza glukuronylowa, co prowadzi do wzrostu poziomu bilirubiny w surowicy. Ten stan występuje prawie

47% pacjentów otrzymujących te leki. Spośród nich mniej niż 2% przerywa leczenie. Hiperbilirubinemia zwykle przebiega bezobjawowo i klinicznie przypomina zespół Gilberta. Jeśli jednak hiperbilirubinemia objawia się klinicznie istotną żółtaczką, może powodować trudności w komunikowaniu się z innymi ludźmi i zakłócać codzienne życie. Po odstawieniu leku poziom bilirubiny normalizuje się.

Jednakże postęp naukowy w dziedzinie medycyny, w tym w zakresie leczenia zakażenia wirusem HIV, nie stoi w miejscu. Zgodnie z zaktualizowanymi zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Klinicznego ds. AIDS (EACS) dotyczącymi leczenia zakażenia wirusem HIV z października 2017 r., leki o wysokim

hepatotoksyczność, a mianowicie zydowudyna, stawudyna, didanizyna, newirapina i niektóre inne, są obecnie wyłączone z głównych schematów wysoce aktywnych leków

Terapii antyretrowirusowej. Obecnie wskazane jest stosowanie następujących schematów leczenia:

2 nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy + inhibitor integrazy:

Abakawir/lamiwudyna/dolutegrawir

Alafenamid tenofowiru (TAF)/emtrycytabina lub fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF)/emtrycytabina + dolutegrawir

TAF/emtrycytabina/elwitegrawir/kobicystat lub TDF/emtrycytabina/elwitegrawir/kobicystat

TAF/emtrycytabina lub TDF/emtrycytabina + raltegrawir

2 nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy + nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy:

TAF/emtrycytabina/rylpiwiryna

TDF/emtrycytabina/rylpiwiryna

2 nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy + inhibitor proteazy:

TAF/emtrycytabina lub TDF/emtrycytabina + darunawir/kobicystat lub darunawir/rytonawir

Powyższe schematy leczenia obejmują leki, których hepatotoksyczność nie została wiarygodnie udowodniona, zarówno u pacjentów z izolowanym zakażeniem wirusem HIV, jak i u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV/HBV i HIV/HCV. Ponadto istnieją dowody na to, że wysoce aktywna terapia przeciwretrowirusowa tymi lekami u pacjentów z mieszaną chorobą

przeciwnie, infekcja prowadzi do statystycznie istotnego zmniejszenia śmiertelności z powodu postępującej choroby wątroby ze względu na jej nieodłączne działanie przeciwfibrotyczne. Wykazano, że skojarzona terapia przeciwretrowirusowa osłabia przebudowę macierzy zewnątrzkomórkowej wątroby u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Należy także zaznaczyć, że leki wchodzące w skład skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej mogą znacząco zmniejszać nasilenie zwłóknienia wątroby u pacjentów z współistniejącym zakażeniem HIV/HBV i HIV/HCV. Na przykład lamiwudyna, stosowana w głównych schematach leczenia zakażenia wirusem HIV, jest również jednym z głównych leków stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Jest w stanie hamować replikację wirusa i znacznie zmniejszać miano wirusa, spowalniając w ten sposób postęp zwłóknienia wątroby oraz przy długotrwałym stosowaniu leku - zmniejszają nasilenie zmian patologicznych w wątrobie i prowadzą do częściowej regresji zwłóknienia wątroby.

Skuteczna odpowiedź na terapię przeciwretrowirusową u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV/HCV wiąże się ze wzrostem komórkowej odpowiedzi immunologicznej na wirusa zapalenia wątroby typu C, zmniejszeniem poziomu RNA wirusa zapalenia wątroby typu C i eliminacją tego patogenu. W związku z tym w przypadku koinfekcji zaleca się rozpoczęcie terapii przeciwretrowirusowej we wczesnych stadiach zakażenia wirusem HIV. Rozpoczęcie leczenia zakażenia wirusem HIV przed znaczącym spadkiem liczby limfocytów T CD4+ pozwala na utrzymanie specyficznej odpowiedzi immunologicznej na wirusa zapalenia wątroby typu C i zapobiega postępowi zwłóknienia wątroby. Aplikacja

terapia antyretrowirusowa w

u pacjentów ze współzakażeniem zmniejsza ryzyko dekompensacji wątroby i śmierci. Warto podkreślić, że progresja zwłóknienia wątroby u pacjentów z koinfekcją HIV/HCV w dużej mierze jest zdeterminowana kolejnością zakażenia pacjentów tymi patogenami. Udowodniono, że zwłóknienie wątroby znacznie częściej przybiera charakter postępujący w przypadkach, gdy wirus HIV przedostanie się do organizmu wcześniej niż wirus zapalenia wątroby typu C. Ta kategoria pacjentów zaliczana jest do grupy wysokiego ryzyka postępu zwłóknienia wątroby u których wirus był pierwszym patogenem

wirusowe zapalenie wątroby typu C stanowiło grupę najniższego ryzyka. Dlatego też, oceniając czynniki ryzyka postępującego zwłóknienia wątroby u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV/HCV, należy wziąć pod uwagę terapię przeciwretrowirusową pacjenta, kombinację leków stosowanych w terapii przeciwretrowirusowej oraz, jeśli to możliwe, kolejność występowania patogenów wirusowych wejść do ciała pacjenta. Istnieją dowody, że sam fakt podjęcia terapii przeciwretrowirusowej znacząco zwiększa prawdopodobieństwo regresyjnego przebiegu zmian zwłóknieniowych w wątrobie, natomiast najkorzystniejszy dla rozwoju procesu zwłóknieniowego w wątrobie jest schemat leczenia, w którym stosuje się inhibitory odwrotnej transkryptazy w połączeniu z inhibitorami proteazy lub integrazy. W tym drugim przypadku, jeśli zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu C wystąpiło wcześniej niż wirus HIV, w ogóle nie obserwuje się postępującego zwłóknienia wątroby. W badaniu A.V. Krawczenko „Nowoczesne schematy

terapii przeciwretrowirusowej” z 2016 roku pokazuje również, że zastosowanie raltegrawiru w terapii pacjentów zakażonych wirusem HIV i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, które jest również uwzględnione w nowoczesnych schematach leczenia zakażenia wirusem HIV, przekonująco wykazało zmniejszenie hepatotoksyczności schematu terapii przeciwretrowirusowej i poprawa parametrów lipidowych krwi.

Wybierając leki przeciwretrowirusowe u chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, należy przepisać dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, aktywne wobec wirusowego zapalenia wątroby typu B, przede wszystkim tenofowir w skojarzeniu z lamiwudyną lub emtrycytabiną. U pacjentów z prawidłową lub nieznacznie zwiększoną (poniżej 2,5 normy) aktywnością ALT zaleca się łączenie ich z efawirenzem, a u pacjentów z wyższą aktywnością ALT – z inhibitorami proteaz wzmocnionymi raltegrawirem. Spośród inhibitorów proteaz zazwyczaj preferowany jest lopinawir lub atazanawir.

Wnioski. Nowoczesna racjonalna, wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa u pacjentów z HIV/HCV i współzakażeniem HIV/HBV nie tylko nie zwiększa częstości występowania uszkodzeń wątroby, ale także znacząco ogranicza postęp zwłóknienia wątroby poprzez zmniejszenie wiremii, a co za tym idzie, zmniejsza prawdopodobieństwo rozwoju choroby wątroby.

przyszłość niewydolności wątroby u pacjentów z tą patologią. Aby osiągnąć najlepszy wynik leczenia oraz poprawić rokowanie i jakość życia pacjentów, wczesne wykrycie współistniejącego zakażenia HIV/HCV oraz

HIV/HBV i natychmiastowe rozpoczęcie skutecznej terapii skojarzonej

wysoce aktywną terapię przeciwretrowirusową zgodnie z zalecanymi schematami leczenia.

Bibliografia

1. Abdurachmanow D.T. Terapia przeciwwirusowa i regresja zwłóknienia wątroby w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B/D.T. Abdurakhmanov //Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. - 2010. - T. 20., nr 1. - s. 1420.

2. Terapia antyretrowirusowa a ryzyko progresji zwłóknienia wątroby u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV/HCV/M.S. Aristanbekova [i inni]//Wiadomości medyczne Gruzji. - 2017 r. - nr 5. - s. 58-63.

3. Terapia antyretrowirusowa: najczęstsze działania niepożądane /M. Dotsenko [i inni] // Przepis. - 2007. - nr 4.

4. Wirusowe zapalenie wątroby: klinika, diagnostyka, leczenie / N.D. Juszczuk [i inni]. - M.: GEOTAR - Media, 2012. -117 s.

5. Centrum Medialne HIV/AIDS/WHO //Biuletyn Informacyjny. - 2017.

6. Kizhlo S.N. Połączenie terapii przeciwwirusowej przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby i zakażenia wirusem HIV / S.N. Kizhlo, S.Yu. Romanova //Zakażenie wirusem HIV i immunosupresja. - 2011. - nr 3. - s. 88-93.

7. Krawczenko A.V. Nowoczesne schematy terapii przeciwretrowirusowej /A.V. Krawczenko //Rada Lekarska. - 2016.

- nr 17. - s. 84-89.

8. Moiseev S.V. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B u osób zakażonych wirusem HIV / S.V. Moiseev, S.L. Maksimov, D.T. Abdurakhmanov //Farmakologia kliniczna i terapia. - 2014. - nr 23. - s. 5-12.

9. Nowe dane dotyczące zapalenia wątroby wskazują na potrzebę pilnych działań na skalę światową / Centrum Medialne WHO // Komunikat prasowy WHO. - 2017.

10. Cechy uszkodzenia wątroby w zakażeniu wirusem HIV / E.V. Kolesnikova // Suchasna gastroenterologia. - 2008. -№5. - s. 100-104.

12. Terapia przeciwretrowirusowa i utrzymująca się odpowiedź wirusologiczna na terapię HCV są powiązane z wolniejszą progresją zwłóknienia wątroby u pacjentów zakażonych HIV-HCV: badanie kohorty ANRS CO 13 HEPAVIH / M.A. Loko//Antywir. Tam.

2012. - Cz. 17, nr 7. - s. 1335-1343.

13. Blackard J. Koinfekcja HCV i HIV: czas na ponowną ocenę roli wirusa HIV w wątrobie? / J. Blackard, K. Sherman // J. Viral Hepat. - 2008. - Cz. 15, nr 5. - R. 323-330.

14. Opieka nad pacjentami zakażonymi jednocześnie wirusem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C: zaktualizowane zalecenia 2007 Międzynarodowego Panelu HCV-HIV / V. Soriano // J. AIDS. - 2007. - nr 21. - R. 1073-1089.

15. Clavel F. Oporność na leki HIV / F. Clavel, A.J. Hance // NEJM. - 2004. - Cz. 350, nr 10. - s. 1023-1035

16. Skojarzona terapia przeciwretrowirusowa osłabia przebudowę macierzy zewnątrzkomórkowej wątroby u pacjentów z HIV, ocenianą za pomocą nowych białkowych markerów odcisków palców / J. Diana i wsp.] // J. AIDS. - 2014. - Cz. 28, nr 14. - R. 2081-2090.

17. Komórki T specyficzne dla wirusa HIV gromadzą się w wątrobie w przypadku współzakażenia HCV/HIV /B. Vali //PLoS Jeden. - 2008. - Cz. 3, nr 10.

18. Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV)-1 infekuje ludzkie komórki gwiaździste wątroby i promuje ekspresję kolagenu I i białka chemoatraktanta monocytów-1: implikacje dla patogenezy zwłóknienia wątroby wywołanego HIV/wirusem zapalenia wątroby typu C / A. Tuyama //Hepatology. - 2010. - Cz. 52, nr 2. - R. 612-622.

19. Wpływ koinfekcji wirusem zapalenia wątroby typu C genotypu 3 na podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 po rozpoczęciu nowego, wysoce aktywnego schematu leczenia przeciwretrowirusowego: wyniki z kohorty EPOKA-MASTER / C. Torti i wsp.] // J. AIDS . - 2006. -№41. - R. 180-185.

20. Kim A. Koinfekcja HIV-1 i HCV – cios podwójny / A. Kim, R. Chung // Gastroenterologia. - 2009. - Tom 137, nr 3. - R. 795-814.

21. Zwłóknienie wątroby u osób zakażonych wirusem HIV poddanych długotrwałej terapii przeciwretrowirusowej: związane z aktywacją układu odpornościowego, niedoborem odporności i wcześniejszym stosowaniem dydanozyny / W. Katherine [et al.] // J. AIDS. - 2016. - Cz. 30, nr 11. - R. 17711780. " "

22. Operskalski E. M-zakażenie HIV/HCV: patogeneza, powikłania kliniczne, leczenie i nowe technologie terapeutyczne / E. Operskalski, A. Kovacs // Curr. Przedstawiciel ds. HIV/AIDS - 2011. - nr 8. - R. 12-22.

23. Piroth L. Stłuszczenie wątroby u pacjentów zakażonych wirusem HIV / L. Piroth //AIDS Rev. - 2005. - nr 7. - R. 197-209

24. Roe B. Interakcje komórkowe i molekularne w koinfekcji wirusem zapalenia wątroby typu C i ludzkim wirusem niedoboru odporności / B. Roe, W. Hall //Expert Rev. Mol. Med. - 2008. - nr 10. - s. 30.”

Hepatotoksyczne skutki terapii przeciwretrowirusowej – mit czy rzeczywistość

(ARTYKUŁ PRZEGLĄDOWY)

SITDIKOV I.I., MOSKALEVA A.V., VLASOVA T.I. MRSU, Sarańsk, Rosja e-mail: [e-mail chroniony]

Problem hepatotoksyczności ART u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV i HBV(HCV) pozostaje kontrowersyjny. Wykazano, że HAART zmniejsza ryzyko postępu zwłóknienia wątroby i rozwoju zaburzeń czynności wątroby. Aby poprawić rokowanie i jakość życia pacjentów, konieczne jest wczesne rozpoznanie współistniejącego zakażenia HIV/HBV(HCV) i wczesne rozpoczęcie HAART, zgodnie z zalecanymi schematami leczenia.

Słowa kluczowe: zakażenie wirusem HIV, koinfekcja HIV/HBV (HCV), hepatotoksyczność, zwłóknienie wątroby, HAART.

Zmiany w strukturze i funkcjonowaniu wątroby wynikające z narażenia na podejrzaną substancję mogą wahać się od minimalnych zmian biochemicznych po ostrą martwicę wątroby, marskość wątroby i nowotwory wątroby.

Choroby wątroby spowodowane spożyciem zarówno substancji toksycznych, jak i substancji z nimi niezwiązanych, można opisać w następujący sposób.

Hepatotoksyczność to choroba wątroby wynikająca z przewidywalnej (zależnej od dawki) toksyczności niektórych substancji (prawdziwych hepatotoksyn);

Niepożądane (niepożądane, nieoczekiwane) reakcje na substancję to szkodliwy i nieoczekiwany skutek przyjęcia substancji (zwykle leku) w dawce, która u większości ludzi nie powoduje chorób wątroby.

Czynniki ryzyka toksycznej hepatopatii.

Na ryzyko toksycznego działania na wątrobę wpływa wiele czynników. W przypadku przyjmowania hepatotoksyn zależnych od dawki (paracetamol, metatreksat) czynnikami determinującymi są ich dawka, stężenie we krwi i czas podawania. W przypadku zażywania substancji powodujących uszkodzenie wątroby tylko u niewielkiej części osób w wyniku niekorzystnej, nieoczekiwanej reakcji, takimi czynnikami ryzyka mogą być okres, jaki upłynął od momentu zażycia podejrzanej substancji, wiek, płeć, dziedziczność i choroby zakaźne .

Przewlekłe spożywanie alkoholu obniża próg i zwiększa nasilenie toksyczności wątroby wywołanej przez paracetamol, izoniazyd i predysponuje do rozwoju zwłóknienia zależnego od metotreksatu.

Otyłość jest czynnikiem predysponującym do rozwoju halotanowego zapalenia wątroby, natomiast post zwiększa ryzyko wystąpienia toksycznego działania paracetamolu na wątrobę.

KLASYFIKACJA SUBSTANCJI HEPATOTOKSYCZNYCH

Przy obecnym poziomie zgromadzonej wiedzy przydatne dla klinicysty mogą być poniższe klasyfikacje substancji hepatotoksycznych i powodowanych przez nie uszkodzeń wątroby.

Na podstawie danych klinicznych i laboratoryjnych uszkodzenia wątroby można sklasyfikować w następujący sposób:

Ostre uszkodzenie wątroby. Substancje toksyczne mogą prowadzić do zwyrodnienia i/lub martwicy hepatocytów, pogorszenia przepływu żółci lub obu naraz.

Klasyfikacja substancji hepatotoksycznych i główne cechy każdej grupy

Kiedy uszkodzenie wątroby jest spowodowane głównie uszkodzeniem hepatocytów, nazywa się to cytotoksycznym.

Kiedy uszkodzenie wątroby wiąże się głównie z upośledzeniem wydalania żółci z niewielkim (lub żadnym) uszkodzeniem hepatocytów, nazywa się to cholestatycznym.

Gdy uszkodzenie ma cechy cytotoksyczności i cholestazy, nazywa się je mieszanym.

Istnieją pewne powiązania między rodzajem hepatotoksyny a rodzajem powodowanych przez nią uszkodzeń. Większość dobrze znanych prawdziwych hepatotoksyn powoduje głównie uszkodzenia cytotoksyczne. Tylko kilka z nich wiąże się z wariantem cholestatycznym. Większość leków powodujących uszkodzenie wątroby poprzez specyficzny mechanizm powoduje uszkodzenie cholestatyczne. Pozostała część powoduje uszkodzenia cytotoksyczne lub mieszane.

Cytotoksyczne uszkodzenie wątroby. Dystrofia, martwica i stłuszczenie hepatocytów w różnych kombinacjach są powodowane przez pewne czynniki. Rzeczywiście, uszkodzenie miąższu wątroby spowodowane przez środki chemiczne może w zasadzie powodować wszystkie rodzaje ostrych uszkodzeń znanych w hepatologii.

Klasyfikacja hepatopatii według ciężkości:

Łagodna hepatopatia charakteryzuje się obecnością jakichkolwiek klinicznych objawów uszkodzenia wątroby. Dysfunkcję wątroby wykrywa się jedynie w badaniach laboratoryjnych i instrumentalnych (łagodna hiperbilirubinemia - 30-45 µmol/l, nie więcej niż dwukrotny wzrost poziomu transaminaz we krwi).

W przypadku umiarkowanej hepatopatii pojawiają się objawy kliniczne uszkodzenia wątroby: powiększenie i ból, w niektórych przypadkach kolka wątrobowa, żółtaczka, skaza krwotoczna; zawartość bilirubiny we krwi wynosi 50-90 µmol/l w połączeniu z bardziej wyraźnymi zmianami w danych laboratoryjnych i instrumentalnych; stwierdza się dysproteinemię.

Ciężka hepatopatia(ostra niewydolność wątroby), wraz ze zmianami charakterystycznymi dla umiarkowanej hepatopatii, charakteryzuje się rozwojem encefalopatii wątrobowej, w patogenezie której następuje kumulacja we krwi produktów przemiany białek (aminokwasy, fenole, amoniak), które mają działanie efekt mózgotoksyczny ma ogromne znaczenie. Encefalopatia wątrobowa występuje w postaci hepatargii (senność, pobudzenie, majaczenie, omamy) i śpiączki wątrobowej. Zawartość bilirubiny całkowitej waha się od 60-200 do 400 µmol/l.

Ekstremalny stopień toksycznej hepatopatii to piorunująca niewydolność wątroby (FLF), która rozwija się w wyniku masywnego uszkodzenia i (lub) martwicy komórek wątroby u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby lub bez niej.

Najczęstsze przyczyny egzotoksycznego uszkodzenia wątroby i FPN to:

1. Hepatotoksyczność lekowa i chemiczna (zatrucie):

a) substancje o bezpośredniej hepatotoksyczności:

• paracetamol;
• aspiryna;
• alkohol;
• tetrachlorek węgla;
• metale ciężkie;
• metotreksat;
• toksyny grzybowe;
• fosfor;

b) substancje powodujące zaburzenia metaboliczne w wątrobie:

• androgeny;
• estrogeny;
• etanol
• tetracyklina po podaniu dożylnym;

c) substancje wywołujące zmiany o charakterze wirusowym:

• halotan;
• izoniazyd;
• oksacylina;
• fenytoina;
• sulfonamidy;
• kwas walproinowy;

d) substancje wywołujące ziarniniakowe zapalenie wątroby

• allopurynol;
• hydralazyna;
• fenytoina;
• chinidyna;

e) substancje wywołujące cholestazę zapalną:

• chloropromazyna;
• chlorpropamid;
• erytromycyna;
• propylotiouracyl;
• tiazydy;

f) substancje wywołujące przewlekłe aktywne zapalenie wątroby:

• paracetamol;
• aspiryna;
• izoniazyd;
• metylodopa;
• nitrofurantoina.

Wszystkie przyczyny FPN prowadzą do upośledzenia jednej lub więcej głównych funkcji wątroby:

1. Utrzymanie równowagi kwasowo-zasadowej poprzez metabolizm mleczanu.
2. Metabolizm leków i detoksykacja.
3. Metabolizm glukozy i lipidów.
4. Synteza białek (immunoglobulin, czynników krzepnięcia, albumin).
5. Fagocytoza szkodliwych substancji i mikroorganizmów.

DIAGNOSTYKA FPN

1. Diagnostyka czynnika etiologicznego.
2. Dane kliniczne:

a) dysfunkcja ośrodkowego układu nerwowego: splątanie, drażliwość, zaburzenia połączeń skojarzeniowych w korze mózgowej (niemożność odliczania, zmiana faz snu i czuwania), depresja świadomości o różnym stopniu nasilenia;

b) gorączka, najbardziej typowa w wczesne daty, podczas gdy w późniejszych stadiach rozwija się hipotermia;

c) zaburzenia metabolizmu pigmentu (żółtaczka o różnym nasileniu);

d) wodobrzusze i obrzęki obwodowe na skutek nadciśnienia wrotnego (objawy skórne, endoskopowe i ultrasonograficzne), hipoalbuminemia;

e) oznaki naruszenia układu krzepnięcia (wysypka wybroczynowa, krwiaki, krwawienie, zakrzepica);

f) hipoksemia;

g) zespół zaburzeń oddechowych u dorosłych (rozwija się u „/ 3 pacjentów);

h) powikłania infekcyjne.

3. Dane laboratoryjne:

a) leukocytoza z neutrofilią;

b) podwyższony poziom aminotransferaz wątrobowych;

c) hiperbilirubinemia, zwykle poprzedzona spadkiem stężenia albumin i wydłużeniem czasu protrombinowego;

d) hipoglikemia (ciężkie uszkodzenie wątroby prowadzi do upośledzenia glukoneogenezy);

e) objawy rozsianego zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (na skutek upośledzonej syntezy czynników krzepnięcia krwi i niedostatecznej eliminacji produktów degradacji fibryny przez wątrobę), a wynikające z tego zmniejszenie syntezy antytrombiny prowadzi do rozwoju zakrzepicy;

f) wzrost poziomu amoniaku we krwi tętniczej (obecność encefalopatii bez wzrostu tego wskaźnika pomaga wykluczyć wątrobowy charakter zaburzeń mózgu), należy jednak pamiętać, że u pacjentów z ciężkim niedoborem białka poziom amoniaku jest znacznie zmniejszona.

Obecnie nie ma specyficznej terapii FPN. Leczenie wspomagające powinno mieć na celu zapewnienie odpowiedniego odżywienia i hemodynamiki, a także identyfikację i leczenie najczęstszych powikłań:

1. Encefalopatia wątrobowa.
2. Opuchlizna mózgu.
3. Infekcje bakteryjne.
4. Krwawienie z przewodu pokarmowego.
5. Koagulopatia.
6. Niewydolność nerek.

Encefalopatia wątrobowa lub wrotno-systemowa (PSE) jest najczęstszym śmiertelnym powikłaniem FPN. W takim przypadku ważne jest wykluczenie zasadniczo odwracalnych przyczyn zaburzeń świadomości: a) hipoglikemii; b) infekcja; c) brak równowagi elektrolitowej; d) przedawkowanie leków (w szczególności środków uspokajających); e) hipoksemia; e) niedobór witamin.

PSE rozwija się w wyniku ciężkiego uszkodzenia wątroby i przetaczania krwi z układu wrotnego, omijając wątrobę, bezpośrednio do krążenia ogólnoustrojowego. PSE może być także następstwem narażenia na toksyny wytwarzane przez bakterie jelitowe, a niezobojętnione w wątrobie (amoniak, kwasy tłuszczowe, merkaptany i inne fałszywe neuroprzekaźniki). PSE charakteryzuje się zaburzeniami świadomości i inteligencji oraz zmianami w osobowości pacjenta. W uleczalnych przypadkach zaburzenia świadomości można odpowiednio leczyć w ciągu kilku dni.

Należy pamiętać o czynnikach pogarszających przebieg PSE:

1. Krwawienie z przewodu pokarmowego zwiększa ilość białek w świetle jelita, a co za tym idzie, produkcję amoniaku.
2. Zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej (krwawienie lub stosowanie leków moczopędnych).
3. Zasadowica i hipokaliemia również zwiększają produkcję amoniaku.

Usunięcie dużych objętości płynu puchlinowego może skutkować przemieszczeniem objętości naczyń do jamy otrzewnej, zmniejszając w ten sposób perfuzję wątroby. Utrata masy ciała podczas stosowania leków moczopędnych nie powinna przekraczać 500-900 g na dobę.

1. Leki. Stosowanie leków na FPN odbywa się wyłącznie ze względów zdrowotnych (zwłaszcza narkotycznych leków przeciwbólowych, uspokajających i blokerów histaminy).
2. Występowanie samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej.

Rozpoznanie PSE opiera się na danych klinicznych i potwierdza badanie EEG (fale delta o dużej amplitudzie i fale trójfazowe są charakterystycznymi objawami, jednak często rejestruje się niespecyficzny, rozproszony spadek aktywności), wzrost poziomu amoniaku we krwi tętniczej i glutaminę w płynie mózgowo-rdzeniowym, natomiast tomografia komputerowa pozwala wykryć nieswoisty rozlany obrzęk mózgu.

W przypadku podejrzenia PSE konieczne jest przeprowadzenie odpowiedniego leczenia (pozytywna reakcja na nie ex juvantibus będzie wskazywać na korzyść PSE):

a) korekta czynników predysponujących (krwawienie, przedawkowanie leków, zasadowica, hipowolemia) jest kluczem do sukcesu. W przypadku rozpoznania PSE konieczne jest ograniczenie spożycia białka i zapobieganie krwawieniom z przewodu pokarmowego, aby ograniczyć powstawanie toksyn mózgowych. Aminokwasy aromatyczne (fenyloalanina, tyrozyna) biorą udział w patogenezie PSE, dlatego w PSE stosuje się mieszaniny z przewagą aminokwasów alifatycznych (walina, leucyna i izoleucyna) z normalną zawartością aminokwasów aromatycznych białko.

b) środki przeczyszczające i lewatywy zmniejszają wytwarzanie toksyn azotowych przez mikroorganizmy jelitowe, należy jednak unikać ostrej biegunki, gdyż zmniejsza to objętość wewnątrznaczyniową. Neomycyna w dawkach 2-4 g doustnie lub w lewatywie 1-2 razy dziennie może zmniejszyć zanieczyszczenie bakteryjne jelit i w związku z tym produkcję toksyn (w rzadkich przypadkach powoduje odwracalną biegunkę, nefro- i ototoksyczność, od około 5% Lek jest nadal wchłaniany i działa ogólnoustrojowo).

c) wprowadzenie laktulozy (syntetyczny, niewchłanialny i słabo metabolizowany disacharyd) prowadzi do wzrostu liczby pałeczek kwasu mlekowego i zwiększonej kwasowości w świetle jelita. Laktuloza, dzięki tym mechanizmom, powoduje kwasicową biegunkę, a co za tym idzie, zmniejsza wchłanianie toksyn azotowych. Początkowo laktulozę podaje się co godzinę w dawkach 10 ml, aż do wystąpienia efektu przeczyszczającego. Dawki podtrzymujące powinny zapewnić jeden lub dwa luźne stolce. Nadmierne podanie laktulozy prowadzi do ciężkiej biegunki i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej, pogorszenia perfuzji wątroby i zespołu wątrobowo-nerkowego.

d) wykazano skuteczność dożylnego podawania roztworu Hepasterilu A (450-900 ml/dzień) i ornitsetilu (3-20 g/dzień).

e) dane eksperymentalne dotyczące stosowania L-Dopa i bromokryptyny, a także antagonisty benzodiazepin (flumazenil) wskazują na ich skuteczność w leczeniu PSE. Jednak obecnie nie ma wystarczającego doświadczenia w ich zastosowaniu klinicznym.

Wiadomo, że wiele leków farmakologicznych ma tzw. podwójne działanie. Z jednej strony skutecznie radzą sobie z chorobą, z drugiej niekorzystnie wpływają na pracę wielu narządów, w szczególności wątroby. Zatem po długotrwałym lub nieuzasadnionym stosowaniu np. cytostatyków, antybiotyków czy niektórych innych leków istnieje duże prawdopodobieństwo i ryzyko polekowego zapalenia wątroby. Rozpoznanie i skuteczne leczenie polekowego zapalenia wątroby wymaga ostrożnego podejścia.

Bez odpowiedniego leczenia długotrwałe polekowe uszkodzenie wątroby może prowadzić do zwłóknienia wątroby, nowotworów wątroby lub niewydolności wątroby. Leczenie polekowego zapalenia wątroby prowadzone jest przez specjalistów z multidyscyplinarnej przychodni lekarskiej EXCLUSIVE w oparciu o własny oddział dzienny lub na życzenie pacjenta w trybie ambulatoryjnym. Podczas terapii używają bezpieczny dla pacjenta i najskuteczniejszy metod leczenia i odpowiednich leków, co gwarantuje uzyskanie pozytywnego wyniku w możliwie najkrótszym czasie.

Podstawowe leki i trucizny hepatotropowe

Profesjonalna konsultacja dotycząca leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C – zarezerwuj online

Aby otrzymać profesjonalną poradę dotyczącą leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C w naszej klinice, wypełnij poniższe pola i kliknij przycisk „Wyślij”. Oddzwonimy do Ciebie tak szybko, jak to możliwe.