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Tratamentos medicamentosos para alcoolismo

Todos os tipos de drogas para a dependência do álcool usadas para combater esse desejo destrutivo podem ser divididos em 3 classes:

• Provocando intolerância ao álcool
• Reduzindo o desejo por álcool
• Nivelando parcialmente a “síndrome de abstinência” (síndrome da ressaca)

Os medicamentos do terceiro grupo, incluindo Alkazeltser, Medichronal e outros medicamentos que atuam como “drogas”, são considerados medicamentos anti-álcool apenas nominalmente, pois embora façam você se sentir melhor pela manhã, provocam ainda mais o consumo descontrolado à noite. Isso também inclui aspirina ou paracetamol regulares, preparações multivitamínicas e citoflavina (este medicamento é uma combinação de uma grande dose de ácido succínico e vitaminas). Esses remédios, é claro, melhoram a saúde após uma ressaca, mas não combatem de forma alguma o vício do álcool.

Feedback de um residente que concluiu com sucesso um curso de reabilitação no centro

Os medicamentos do segundo grupo são o chamado “padrão ouro” no tratamento do alcoolismo na América e na Europa, mas a maioria desses medicamentos não está registrada nos países pós-soviéticos. Além disso, o preço considerável (a partir de 100 USD) de um curso terapêutico é inaceitável para um eslavo comum. O medicamento doméstico Proproten - 100 não correspondeu às expectativas e é usado com mais frequência quando você precisa parar de beber e aliviar o quadro após ficar sóbrio.

Assim, a classe de drogas mais utilizada no momento são as drogas que causam intolerância a bebidas alcoólicas. Eles são usados ​​no curso da chamada “terapia de aversão”. Os principais medicamentos listados abaixo são discutidos.

Terceira classe:

Dissulfiram. Muitas vezes também é chamado de Teturammus ou Antabuse, Abstinil e outros nomes. É considerada a droga mais famosa e “merecida” deste grupo. A ação deste remédio baseia-se no bloqueio de algumas enzimas responsáveis ​​pela degradação do álcool no sangue. Como resultado, o álcool que você bebe se transforma em acetaldeído. Esta substância é um composto extremamente tóxico que causa náuseas, vômitos, fortes dores de cabeça, ataques de pânico, taquicardia e outros sintomas negativos. Um paciente que toma Disulfiram simplesmente não pode beber álcool, porque depois de cada copo fica tão ruim que a bebida perde qualquer efeito relaxante.

Dissulfiram foi usado com sucesso por narcologistas domésticos durante a União Soviética, onde alcoólatras que acabaram em dispensários médicos e trabalhistas foram forçados a tomar a droga junto com o álcool, após o que apareceram os sintomas acima descritos. Com isso, após diversas repetições do procedimento, cientificamente chamado de “teste de aversão”, saiu do dispensário um indivíduo que não só o gosto, mas até a visão ou menção ao álcool o fez sentir vontade de vomitar. A desvantagem foi que esse reflexo desapareceu rapidamente sem a “renovação” periódica do procedimento. Com isso, o paciente se deparou com outra farra e um novo curso em instituição especializada.

Dissulfiram provoca reação grave ao álcool, porém a terapia só pode ser realizada em cursos de curta duração, pois o medicamento em si é tóxico e, com o uso prolongado, tem efeito deletério no fígado, provocando a ocorrência de hepatite, e no sistema nervoso ( várias polineurites). A droga também pode causar psicose. Muitos alcoólatras experientes já experimentaram os efeitos do Dissulfiram em si mesmos e não concordam em repetir o tratamento. Usar a droga sem o conhecimento do viciado é difícil devido ao sabor metálico distinto que pode ser facilmente detectado em qualquer alimento.

esperal. Na verdade, ainda é o mesmo Disulfiram, mas produzido por fabricantes franceses, que proporciona um melhor grau de purificação, portanto a ocorrência de efeitos colaterais é menos frequente. Caso contrário, o produto é um análogo do dissulfiram original.

Injeção subcutânea de "Esperal" na forma de comprimidos estéreis é bem conhecido por muitos sob o nome de “filtro”. Este procedimento é realizado cirurgicamente nas costas ou abdômen, dependendo da necessidade do fabricante. A seguir, o medicamento é absorvido gradativamente, garantindo a manutenção constante da concentração necessária do medicamento no sangue do paciente. A implantação é realizada com estrita observância das medidas sanitárias e higiênicas; instrumentos médicos descartáveis ​​são usados.

Implantação de “Esperal”É realizado com anestesia local e não causa desconforto. O prazo de validade deste remédio pode variar de três meses a um ano e meio.

Lidevin. É uma combinação de dissulfiram e duas vitaminas (adenina e nicotinamida). As vitaminas são projetadas para reduzir, pelo menos parcialmente, o efeito tóxico do dissulfiram para sistema nervoso. O medicamento é melhor tolerado que o dissulfiram clássico, mas apresenta as mesmas desvantagens do medicamento original.

Colma. Produto espanhol disponível na forma de solução para beber. O princípio ativo é a cianamida (não confundir com cianeto), que tem efeito semelhante ao dissulfiram, causando intolerância ao álcool. O efeito que ocorre após tomar Colme é um pouco mais suave do que a reação ao dissulfiram, mas é suficiente para desenvolver aversão ao álcool.

O produto não é tóxico e pode ser usado por até seis meses sem causar danos à saúde. A droga não tem cor, sabor ou cheiro perceptíveis. Assim, os médicos podem utilizá-lo sem o conhecimento do paciente. Tudo isso poderia fazer de Colme o líder do tratamento de “aversão”. Porém, o custo do medicamento é alto. Uma embalagem do produto, que dá para várias semanas de uso, custa 40 dólares, o que não é aceitável para todas as famílias, principalmente se levarmos em conta a mentalidade dos alcoólatras (é quanto álcool você poderia comprar com esse dinheiro!) .

A eficácia e segurança do medicamento Colme permitem que ele seja incluído em muitos cursos de tratamento do alcoolismo na América e na Europa. O método espanhol de tratamento da dependência baseia-se no tratamento com esta droga específica.
Tetlong – 250. Este é um remédio para administração intramuscular, desenvolvido pelo médico Sobetov. O medicamento é o dissulfiram com absorção retardada. Após a administração, forma-se um depósito nos tecidos que permite manter uma concentração constante de dissulfiram no organismo. O curso Tetlong é melhor tolerado, mas a droga tem todos os “pontos problemáticos” do dissulfiram. As vantagens da droga incluem o fato de que o Tetlong pode ser usado para tratar tanto o alcoolismo quanto a dependência de drogas.

Lembre-se que o uso de qualquer um dos medicamentos listados só é possível conforme orientação e supervisão constante de um narcologista. Somente um especialista pode prescrever o medicamento mais adequado para cada caso específico, explicar as nuances do uso e monitorar e ajustar o andamento e o efeito do tratamento.

Além disso, não se esqueça de que não existe uma “pílula mágica” que elimine o desejo por álcool de uma vez por todas. A dependência do álcool é uma doença grave e seu tratamento deve ser abordado de forma abrangente. Uma combinação de medicamentos e técnicas, apoiada no total entendimento mútuo do médico, paciente e familiares, dará o resultado esperado.

Revisão de drogas

Esperal é um medicamento especializado utilizado no tratamento terapêutico do alcoolismo. Funciona com base no princípio da contenção de drogas. Este agente é capaz de inibir a enzima acetaldeído desidrogenase, que aumenta automaticamente a concentração de acetaldeído. A droga forma uma reação negativa persistente ao cheiro e sabor do álcool. Esperal não apenas elimina o desejo por álcool, mas também muda radicalmente a atitude do paciente em relação às bebidas alcoólicas. Usando Esperal constantemente, o paciente deixa de desfrutar das sensações agradáveis ​​do álcool.

Tiamina– deve ser prescrito a todos os pacientes que consultam um especialista sobre alcoolismo. A principal tarefa da tiamina é prevenir a síndrome de Korsakoff e a encefalopatia de Gaye-Wernicke.

β-bloqueadores– são prescritos para aliviar sintomas vegetativos. Via de regra, propranolol ou atenolol são prescritos para esse fim. Esses medicamentos não previnem a ocorrência de convulsões e delírio, por isso devem ser prescritos em combinação com outros medicamentos.

Clonidina– estimula os receptores adrenérgicos centrais. A clonidina é capaz de aliviar os sintomas vegetativos, incluindo aumento da sudorese, hipertensão arterial, taquicardia e tremor. Vale lembrar que o medicamento não tem efeito na prevenção de delírios e convulsões. O produto tem efeito calmante, potencializado pelo uso de tranquilizantes. As vantagens da clonidina são a ausência de dificuldade para respirar e estado de euforia.

Benzodiazepínicos– o principal remédio no tratamento da síndrome de abstinência alcoólica. Eles reduzem a probabilidade de desenvolver convulsões e delírio, e a duração do delírio que já ocorreu é reduzida. Os benzodiazepínicos são eficazes na prevenção de crises epilépticas. A desvantagem é a possibilidade de acumulação e um efeito sedativo muito forte. Entre os medicamentos deste grupo: Lorazepam, Oxazepam, Clorazepato, Diazepam.

Carbamazepina– recomendado para síndrome de abstinência alcoólica e pode ser utilizado para efeitos terapêuticos no paciente durante o tratamento da síndrome de abstinência leve e moderada. Não interage com o álcool, o que permite seu uso mesmo na presença de álcool no sangue. O uso único é eficaz para síndrome leve e moderada; para síndrome grave, também são recomendados benzodiazepínicos. Não há efeito eufórico e nem risco de dependência da droga.

Barbitúricos– um remédio eficaz para aliviar os sintomas de abstinência. O uso de barbitúricos é limitado devido à sua elevada toxicidade e risco de dependência. Possível depressão respiratória e cardíaca; causar indução de enzimas hepáticas.

Tiaprida– um antipsicótico que tem efeito calmante no paciente. Distúrbios extrapiramidais com seu uso são raros, pois atua seletivamente nos receptores D2-dopamina. O produto é utilizado na Rússia, França e Alemanha para combater os sintomas de abstinência. Faz sentido prescrever tiaprida em combinação com carbamazepina e benzodiazepínicos.

Haloperidol– indicado na presença de sintomas psicopatológicos – julgamentos delirantes, alucinações, agitação psicomotora. O medicamento deve ser combinado com benzodiazepínicos. Durante uma síndrome de abstinência simples, o medicamento não é utilizado. Sua desvantagem é o risco de hipercinesia aguda, que pode ser tratada com diazepam, difenidramina ou anticolinérgicos.

Proproteno-100– é atualmente o mais estudado dos medicamentos com anticorpos. "Proproten-100" contém anticorpos para a proteína S-100. O Proproten foi estudado em todos os níveis das estruturas neuronais: celular, sináptica, estrutural e sistêmica. A droga exibe um efeito equilibrado no estado mental dos pacientes. Dependendo da condição primária dos pacientes, o remédio tem efeito calmante e estimulante.

GHB– a droga alivia os sintomas vegetativos e tem um efeito calmante bastante pronunciado, mas pode provocar a probabilidade de alucinações, que está associada a um efeito estimulante indireto nos neurônios dopaminérgicos do paciente.

Clometiazol– medicamento com forte efeito sedativo, utilizado na prática terapêutica desde a década de 20 do século passado. É altamente eficaz no alívio dos sintomas de abstinência. É utilizado internamente na forma de cápsulas ou solução. As contra-indicações de uso incluem doenças pulmonares obstrutivas e insuficiência respiratória. O produto é usado apenas permanentemente.

Drogas sensibilizantes– criar uma chamada barreira química que impossibilita o consumo de álcool e desenvolver no cliente um sentimento de medo das possíveis consequências desagradáveis ​​​​do consumo de álcool. O medicamento sensibilizante mais popular utilizado no tratamento do alcoolismo é o teturam (dissulfiram). Agentes sensibilizantes anteriormente prescritos, metronidazol ou furazolidona, bem como ácido nicotínico, são agora raramente prescritos. O dissulfiram é prescrito para o tratamento da dependência do álcool desde meados do século passado.

Acredita-se que o efeito terapêutico do Teturam se deva ao medo de uma reação ao álcool Teturam. A ação deste produto baseia-se no bloqueio de uma enzima específica, pelo que a oxidação do álcool é interrompida na fase do acetaldeído. Antes da terapia com Teturam, o paciente é informado sobre as possíveis consequências do consumo de bebidas alcoólicas.

Um método comum de terapia é a administração intramuscular do medicamento Esperal. Este método é usado quando os médicos descobrem que outros tratamentos terapêuticos não tiveram sucesso. A droga implantada é constantemente absorvida pela corrente sanguínea e, se o paciente beber um pouco de álcool, apresentará sintomas graves, até mesmo um desfecho trágico.

Um pré-requisito para a terapia é um alto nível de saúde do cliente, alta motivação e uso sistemático do medicamento. O dissulfiram não deve ser prescrito sem o conhecimento do cliente (estamos falando em adicioná-lo a alimentos ou bebidas), pois as consequências podem ser muito perigosas.

Bloqueadores de receptores opioides– são novos medicamentos desenvolvidos especificamente para o tratamento da dependência do álcool. Assim, foi registrado que o cérebro possui um sistema opioide endógeno específico que produz substâncias semelhantes à morfina (encefalinas e endorfinas) que causam efeito eufórico e efeito analgésico.

Os medicamentos antagonistas dos opioides bloqueiam os receptores, o que ajuda a prevenir as sensações agradáveis ​​que ocorrem depois que uma pessoa toma os medicamentos. Não é segredo que o álcool não é um agonista destes receptores, mas muitos dos seus efeitos manifestam-se através do centro opióide endógeno do cérebro humano. Estudos demonstraram que os antagonistas dos receptores opióides bloqueiam os efeitos do álcool.

A naltrexona previne o aumento dos níveis de dopamina causado pelo consumo de álcool. Os pesquisadores descobriram que esse efeito dependia da dose. A dopamina está diretamente envolvida no efeito reforçador do álcool. A duração da remissão em pacientes que tomaram naltrexona como medicamento adicional foi maior do que em pacientes que tomaram placebo. Deve ser lembrado que a naltrexona é eficaz como agente anti-recidiva se usada sistematicamente durante um período de 12 semanas. É fortemente recomendado que a naltrexona seja prescrita a pacientes com desejos intensos e incontroláveis ​​de álcool (consumo compulsivo).

A terapia medicamentosa deve ser combinada com um cliente altamente motivado. A eficácia do tratamento aumenta significativamente em combinação com procedimentos psicoterapêuticos de apoio. A droga nalmefeno é estruturalmente semelhante à naltrexona. No entanto, o nalmefeno não é hepatotóxico. Além disso, o nalmefeno é um antagonista universal dos receptores opióides que pode bloquear todos os tipos de receptores opióides.

Acamprosato– no momento, os cientistas não estabeleceram o mecanismo exato de ação desta droga. Os cientistas descobriram que a droga é capaz de modular a atividade dos receptores de glutamato e dos receptores GABA. A intoxicação alcoólica crônica provoca diminuição da atividade do sistema inibitório GABA e aumento da atividade do sistema excitatório do glutamato do alcoólatra. Essas alterações permanecem inalteradas por muito tempo após a interrupção do consumo de álcool. O acamprosato é estruturalmente semelhante ao GABA e é capaz de aumentar a atividade do sistema GABA. O acamprosato atenua a ação do sistema glutamato afetando os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), bem como os canais de cálcio. Os primeiros testes de uso do medicamento na prática clínica começaram na França em 1989. No momento, o medicamento está aprovado em vários países do mundo (mais de 30). O número total de pacientes tratados ultrapassa 1 milhão. Estudos demonstraram que o acamprosato reduz o consumo de álcool em condições de livre acesso, sem alterar o comportamento alimentar, não tem potencial narcótico e outros efeitos farmacológicos além daqueles que ajudam a reduzir o consumo de álcool.

Agentes serotoninérgicos– A relação entre serotonina e álcool é bastante complexa. Acredita-se que os viciados estejam tentando normalizar o baixo nível do hormônio serotonina no cérebro com a ajuda do álcool. Foi documentado que a serotonina está envolvida nos efeitos reforçadores do álcool. Além disso, os baixos níveis de serotonina estimulam o comportamento impulsivo, o que leva ao consumo de bebidas alcoólicas. Anormalidades no metabolismo da serotonina podem ser acompanhadas de ansiedade e depressão, caso em que o álcool pode ser um meio de automedicação. Os especialistas consideram os inibidores da recaptação da serotonina medicamentos serotoninérgicos, incluindo sertralina, fluoxetina, fluvoxamina e citalopram. Esse grupo de medicamentos foi desenvolvido na década de 80 do século passado para o tratamento de transtornos depressivos. A ação dos inibidores da recaptação da serotonina é bloquear a recaptação da serotonina, o que faz com que o nível de serotonina na fenda sináptica aumente.

Outros medicamentos. O uso da doxepina recomendado por alguns especialistas para o tratamento da síndrome de abstinência pode ser considerado inaceitável devido ao alto risco de possíveis complicações. A questão é que hipotensão arterial, arritmia e delírio tóxico são possíveis. O uso de antipsicóticos fenotiazínicos, praticados por alguns narcologistas, também é inaceitável, pois esses medicamentos aumentam a probabilidade de delírio, convulsões e têm efeito pró-arrítmico. É fato que após a introdução dos antipsicóticos fenotiazínicos na prática terapêutica, o número de mortes por delirium aumentou várias vezes. O uso combinado de barbitúricos e tranquilizantes deve ser evitado, pois é possível sedação excessiva com a combinação de bloqueadores adrenérgicos e clonidina. Um erro comum pode ser chamado de estimulação durante estados de abstinência de aumento da micção. Do ponto de vista fisiológico, tal medida é injustificada, porque A síndrome de abstinência é uma reação dos sistemas neurotransmissores a uma diminuição na quantidade de álcool no sangue. O aumento da excreção de álcool leva ao risco de convulsões e delírio. Para desidratação grave ou vômito persistente, a fluidoterapia é indicada. Via de regra, apenas a reidratação oral é utilizada para sintomas de abstinência não complicados.

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54. Compare os efeitos da naloxona e da naltrexona.

Ambas as substâncias são antagonistas competitivos dos receptores opióides. A naloxona tem meia-vida muito curta, enquanto o sono do naltrec dura vários dias

Qual antagonista do receptor opioide é mais ativo que o outro no alívio dos sintomas de overdose de analgésico opioide em pacientes sem dependência de drogas?

O nalmefeno é um antagonista opioide puro para administração parenteral.

56. Cite uma maneira simples de diagnosticar uma overdose de opioides.

Administração de naloxona. É de ação curta e deve reverter rapidamente a miose causada pelos opioides, mas não por outras substâncias.

57. Por que os opioides são usados ​​para aliviar os sintomas de abstinência? “amirexona?

A naltrexona é especialmente indicada para abstinência ambulatorial de opioides, pois possui meia-vida longa (T/=10 horas) e sua administração única pode bloquear os efeitos eufóricos dos opioides por 48 horas. Isto evita tentativas de obter ilegalmente opiáceos e utilizá-los para alcançar a euforia.

58. A naloxona é administrada por via oral?

Não. O efeito máximo ocorre quando administrado por via parenteral, pois a naloxona é destruída durante sua primeira passagem pelo fígado.

59. Descreva o metabolismo da naloxona.

A naloxona é metabolizada principalmente pelo citocromo P4^o hepático. Em seguida, os metabólitos combinam-se com o ácido glucurônico.

69. Como é administrada a naltrexona?

A naltrexona pode ser administrada por via oral ou parenteral.

61. Conte-nos sobre o possível uso de naltrexona para abstinência de álcool.

Foi recentemente demonstrado que a naltrexona reduz o desejo por álcool e pode ser usada para tratar o alcoolismo crônico. O efeito da droga provavelmente se deve em parte a alterações na atividade do sistema nervoso simpático.

62. Descrever os efeitos da naloxona na intoxicação grave por opioides.

A naloxona restaura rapidamente a consciência, mas devido à sua meia-vida curta, os pacientes com intoxicação grave por opioides podem retornar ao estado de coma após 60-90 minutos. Nesse caso, está indicado o uso de um agente de ação mais prolongada.

63. Cite as indicações para o uso do nalmefeno.

O nalmefeno, um derivado da naltrexona, é usado para tratar overdose de opióides.

^ Qual é a duração de ação do nalmefeno?

A substância tfTO tem meia-vida longa (8 a 10 horas) e atua por bastante tempo.

65- Os efeitos dos antagonistas dos receptores opioides ocorrem em ruas que não recebem opioides?

Neji: Essas substâncias são praticamente inertes, o que permite que sejam utilizadas para diagnosticar overdose de opioides sem medo da possibilidade de efeitos sistêmicos.

66. Descreva a dinâmica do desaparecimento dos efeitos dos opioides após administração intravenosa de um antagonista opioide.

O desaparecimento dos efeitos dos opióides é observado dentro de 1-3 minutos. O tamanho das pupilas, a respiração e a consciência são restaurados muito rapidamente.

67. Os antagonistas dos receptores opióides tornam-se viciantes?

Não. Com o uso prolongado, o vício não se desenvolve, e a abstinência dessas substâncias de rua sem dependência de opioides não é acompanhada de quaisquer sintomas negativos.

68. Os antagonistas têm atividade igual em todos os receptores opioides?

Não. Essas substâncias, via de regra, interagem mais ativamente com os receptores mu e afetam outros tipos de receptores em vários graus.

FARMACOLOGIA CARDIOVASCULAR

SISTEMAS Patricia K Anthony, Judith Kautz,

Para Andrew Powers e Rebekah Tome

O problema da obesidade em combinação com vários distúrbios metabólicos é o foco da moderna ciência médica e da saúde, pois leva ao desenvolvimento de uma série de doenças graves que reduzem a qualidade de vida e aumentam a taxa de mortalidade da população trabalhadora. Assim, o risco de diabetes mellitus (DM) tipo 2 aumenta 2 vezes com obesidade classe I, 5 vezes com obesidade classe II e mais de 10 vezes com obesidade classe III-IV. Além disso, é sabido que mais de 80% dos pacientes com diabetes tipo 2 apresentam graus variados de obesidade. O sobrepeso e a obesidade também são fatores de risco para doenças coronarianas. O estudo prospectivo Ischemic Heart Disease Risk Factors Study mostrou que entre os pacientes com síndrome metabólica, a doença coronariana se desenvolveu 3 a 4 vezes mais frequentemente e a mortalidade por esta doença foi 3 a 5 vezes maior em comparação com pacientes sem distúrbios metabólicos. O perigo da obesidade está associado a um risco aumentado de hipertensão arterial (HA), acidente vascular cerebral isquêmico, síndrome de apnéia do sono, tumores malignos de certas localizações (câncer de cólon, mama e endométrio, etc.) e osteoartrite, e também tem um impacto negativo sobre a saúde psicossocial dos pacientes e sua qualidade de vida. Segundo especialistas da Organização Mundial da Saúde (OMS), 320 mil pessoas morrem anualmente de doenças relacionadas com a obesidade só na Europa. Foi demonstrado que níveis mais elevados de obesidade estão associados ao aumento das taxas de mortalidade, principalmente por doenças cardiovasculares, diabetes e alguns tipos de cancro.

No tratamento da obesidade, as medidas que visam a normalização dos distúrbios metabólicos e a redução do peso corporal são primordiais e patogeneticamente justificadas. Atualmente, a eficácia do tratamento para pacientes obesos permanece extremamente baixa, pois na maioria dos pacientes o peso corporal diminui muito lentamente, assumindo uma posição passiva na fase de estabilização do peso corporal reduzido. Não se pode deixar de notar o pessimismo dos médicos em relação aos esforços dos pacientes para perder peso. Deve-se enfatizar especialmente que a perda de peso deliberada, associada à diminuição da pressão arterial (PA) em pacientes com hipertensão, leva à melhora do perfil lipídico e à diminuição da incidência de diabetes. Esta revisão examina as questões da terapia medicamentosa para a obesidade a partir de uma perspectiva histórica.

Os medicamentos para reduzir o apetite ou aumentar a saciedade atuam em vários neurotransmissores do sistema nervoso central (SNC) (noradrenérgicos e serotoninérgicos).

Simpaticomiméticos suprimir o apetite estimulando a liberação de norepinefrina e dopamina das terminações nervosas no centro de saturação do hipotálamo. Outros efeitos causados ​​pelos simpaticomiméticos, como a supressão das secreções gástricas e o aumento do gasto energético, também podem contribuir para a diminuição do apetite e perda de peso. Medicamentos de ação central, como fentermina, dietilpropiona, fendimetrazina, benzfetamina e mazindol, são aprovados para o tratamento da obesidade nos Estados Unidos. Além disso, a fentermina é o medicamento mais prescrito. Ao mesmo tempo, esses medicamentos não estão incluídos na lista de medicamentos de escolha para a obesidade. Nos regimes de tratamento modernos, a prescrição de simpaticomiméticos é limitada a algumas semanas devido ao risco de desenvolver dependência de drogas, embora existam dados sobre o seu uso mais prolongado (6 meses ou mais). Os efeitos colaterais desse grupo de medicamentos incluem insônia, boca seca, prisão de ventre, euforia, palpitações e aumento da pressão arterial. Os medicamentos noradrenérgicos são contraindicados na presença de aterosclerose grave, doença cerebrovascular, hipertensão moderada e grave, tireotoxicose, glaucoma, agitação mental ou história de dependência de drogas.

Fentermina pertence à família das b-feniletilaminas; aprovado em 1959 pela Food and Drug Administration (FDA) para uso de curto prazo (até 3 meses) na obesidade. Não existem dados suficientes sobre a eficácia e segurança da fentermina durante o uso prolongado, especialmente como monoterapia. Atualmente, na prática clínica rotineira para o tratamento da obesidade, o uso de medicamentos da família das b-feniletilaminas é limitado e não é utilizado para terapia de longo prazo. Num ensaio clínico controlado, o tratamento com fentermina durante 36 semanas resultou numa diminuição do peso corporal de 12,2 kg em comparação com 4,8 kg no grupo placebo (p.< 0,001). По данным метаанализа, включавшего 6 рандомизированных клинических исследований длительностью от 2 до 24 нед, на фоне терапии фентермином наблюдалось дополнительное снижение массы тела в среднем на 3,6 кг по сравнению с плацебо. В двойном слепом плацебо-­контролируемом исследовании 74 пациента с контролируемым СД, АГ или дислипидемией, страдающих ожирением, были рандомизированы на прием фентермина с контролируемым высвобождением (в дозе 30 мг/сут) или плацебо. Через 12 нед лечения фентермином показано существенное уменьшение массы тела (на 9,3 ± 3,4 кг против 1,8 ± 3,1 кг, р < 0,001) и окружности талии (7,2 ± 0,5 см против 2,1 ± 0,6 см, р < 0,001) по сравнению с группой плацебо. В группе фентермина с контролируемым высвобождением клинически значимого снижения массы тела (≥ 5%) достигли 95,8% пациентов (против 20,8% в группе плацебо, p < 0,001), 62,5% уменьшили массу тела более чем на 10% от исходной (против 4,7% в группе плацебо, р < 0,001). Продемонстрировано благоприятное влияние фентермина с контролируемым высвобождением на содержание общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Существенных различий по систолическому и диастолическому АД между группами не отмечено, тогда как частота сердечных сокращений (ЧСС) значительно увеличивалась в основной группе по сравнению с плацебо (р = 0,02).

Os eventos adversos mais comuns foram boca seca e insônia, que foram transitórias. Em conclusão, o tratamento de curto prazo com fentermina de liberação controlada resultou em reduções significativas no peso corporal e na circunferência da cintura e em melhorias nos parâmetros do perfil lipídico, juntamente com a ausência de efeitos colaterais graves. Pelo fato da fentermina ser um simpaticomimético, deve-se levar em consideração a possibilidade de desenvolver efeitos colaterais como insônia, boca seca, tontura, palpitações, tremores nas mãos, aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca. É por isso que é recomendado monitorar a pressão arterial e a frequência cardíaca ao prescrever medicamentos simpaticomiméticos.

Dietilpropiona semelhante à anfetamina, mas difere desta última pela atividade simpatomimética levemente expressa e menos efeitos colaterais. Nos Estados Unidos, a dietilpropiona foi aprovada para o tratamento da obesidade em 1959. Uma meta-análise de 13 estudos que avaliaram a eficácia da terapia com dietilpropiona durante uma média de 20 semanas em pacientes obesos encontrou uma perda de peso adicional de 3,0 kg em comparação com o placebo. Um estudo brasileiro examinou a eficácia e tolerabilidade da dietilpropiona durante 1 ano de tratamento. Após triagem por 2 semanas, 69 pacientes obesos (índice de massa corporal (IMC) 30-45 kg/m2) foram recomendados a seguir uma dieta hipocalórica e então randomizados para receber dietilpropiona 100 mg/dia (37 pacientes) ou placebo (32 pacientes). ). por 6 meses Depois disso, o estudo tornou-se aberto e dietilpropiona foi prescrita a todos os pacientes durante os 6 meses seguintes. Após os primeiros 6 meses, foi observada uma diminuição significativa no peso corporal no grupo da dietilpropiona de 9,8% (uma média de 9,3 kg), enquanto no grupo do placebo a diminuição foi de 3,7% (3,1 kg), o que foi estatisticamente significativo. . Após 12 meses, no grupo que tomou inicialmente o medicamento, a diminuição do peso corporal foi de 10,6% (10,1 kg), enquanto no grupo que passou a tomar dietilpropiona após 6 meses foi de 7,0% (em média 6,7 ​​kg). A análise da pressão arterial, frequência cardíaca, exame eletrocardiográfico e psicológico não revelou diferenças significativas entre os grupos. No grupo da dietilpropiona, apenas efeitos colaterais como boca seca e insônia foram observados com uma frequência significativamente maior, e apenas durante os primeiros 3 meses.

A fentermina e a dietilpropiona são classificadas como Classe IV (conforme classificação da US Drug Administration), o que indica baixo risco de abuso desses medicamentos e corresponde à maior segurança para os pacientes.

Drogas serotoninérgicas(fenfluramina, dexfenfluramina) aumentam a concentração de serotonina no cérebro, inibindo sua recaptação. Uma diminuição significativa no peso corporal ao longo de 1 ano, com maior efeito nos primeiros 6 meses, deve-se a uma diminuição na ingestão diária de energia em 10–15%. Em 1997, ambos os medicamentos foram retirados do mercado de medicamentos devido ao desenvolvimento de patologia valvular cardíaca e hipertensão pulmonar.

Sibutramina combina os efeitos de um inibidor da recaptação de serotonina, norepinefrina e dopamina. Inicialmente, o medicamento passou por ensaios clínicos como antidepressivo, durante os quais foi revelado seu pronunciado efeito anorexígeno. A sibutramina e os seus metabolitos activos inibem a recaptação da serotonina e da norepinefrina, prolongando assim a interacção destes neurotransmissores com os seus receptores pós-sinápticos. Como resultado, a sensação de saciedade é potencializada e prolongada, o que reduz a quantidade de alimentos consumidos e, consequentemente, reduz a ingestão energética. Ao mesmo tempo, a droga é um inibidor fraco da recaptação de dopamina. Ao contrário da fenfluramina e da dexfenfluramina, a sibutramina não aumenta a liberação de serotonina e não causa distúrbios valvares. Além disso, a sibutramina aumenta o gasto energético como resultado do aumento da termogênese, o que aumenta a capacidade do medicamento de reduzir o peso corporal.

Para o tratamento da obesidade, a sibutramina foi aprovada para uso médico no México em 1997, após o que foi registada em 80 países. Uma meta-análise de uma série de estudos randomizados e controlados por placebo sobre a eficácia da sibutramina, que incluiu pacientes obesos durante 12 meses, demonstrou uma diminuição no peso corporal que excedeu o grupo placebo em 4,2–4,45 kg. De acordo com numerosos estudos, durante a terapia com sibutramina na dose de 10–15 mg/dia durante 12 meses, uma diminuição efetiva e clinicamente significativa no peso corporal (em 5–10%) foi observada em mais de 86% dos pacientes com diferentes graus de obesidade. A adição de sibutramina à terapia não medicamentosa padrão levou a uma redução significativamente maior no peso corporal (em 11,3 kg nos primeiros 6 meses de tratamento) do que apenas a modificação do estilo de vida. Ao mesmo tempo, o depósito de gordura visceral foi reduzido favoravelmente. Durante a terapia com sibutramina, o espectro lipídico do plasma sanguíneo melhorou com uma mudança para uma direção antiaterogênica (os níveis de triglicerídeos diminuíram e o colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) aumentou), e a concentração de glicose no plasma sanguíneo em jejum e os níveis de insulina diminuíram . Ao mesmo tempo, numa meta-análise que incluiu 10 estudos com um total de 1.213 participantes que tomaram sibutramina ou placebo durante 6–12 meses, não foi encontrada nenhuma relação entre o tratamento com sibutramina e uma diminuição nos níveis de colesterol total após ajuste para perda de peso. . Em geral, a sibutramina foi bem tolerada pelos pacientes. Os efeitos colaterais observados com a sibutramina incluem boca seca, dor de cabeça, insônia e prisão de ventre. As reações adversas mais significativas do medicamento foram aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca. Assim, durante o tratamento com sibutramina, notou-se diminuição da eficácia da terapia anti-hipertensiva.

Nos estágios iniciais de uso generalizado, a sibutramina foi motivo de muitas discussões e decisões administrativas em vários países devido a suspeitas de desenvolvimento de complicações graves, principalmente do sistema cardiovascular. Em 2002, foi lançado o estudo SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial), envolvendo 10.742 pacientes em 300 centros médicos localizados em 16 países. O objetivo do estudo foi avaliar o equilíbrio eficácia/segurança da sibutramina em indivíduos com obesidade de alto risco (97% tinham doenças cardiovasculares, 88% tinham hipertensão e 84% tinham diabetes tipo 2). Foi demonstrado que em pessoas com doenças cardiovasculares, o tratamento prolongado (5 anos) com sibutramina contribuiu para um aumento significativo no risco de enfarte do miocárdio não fatal (em 16%) e acidente vascular cerebral não fatal. No entanto, a diferença média entre o peso corporal dos pacientes que receberam sibutramina e placebo foi de apenas 2,5%. Esta relação benefício/risco foi considerada inaceitável e a Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) recomendou a suspensão da comercialização da sibutramina na União Europeia. Em outubro de 2010, os Laboratórios Abbott retiraram o medicamento original sibutramina dos mercados dos EUA e da União Europeia devido ao risco aumentado de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral.

Outras drogas com efeito anorexígeno

Antagonistas do receptor canabinóide CB 1

Atualmente, muita atenção é dada ao sistema endocanabinoide, que ocupa um lugar fundamental na patogênese da obesidade mórbida. Foi revelada uma estreita relação entre os receptores do sistema endocanabinoide e as substâncias biologicamente ativas do tecido adiposo visceral. O papel regulador do sistema endocanabinoide no controlo do apetite, bem como no metabolismo da glicose e dos lípidos, foi comprovado.

Rimonabanto- o primeiro representante de uma nova classe de medicamentos - bloqueadores dos receptores canabinóides do primeiro tipo (CB 1). Ao ligar-se seletivamente aos receptores CB1 centrais e periféricos, o rimonabanto modula o sistema endocanabinoide hiperativo. Os resultados do programa RIO, que incluiu 4 estudos de fase III, duplo-cegos e controlados por placebo, envolvendo mais de 6 mil pacientes com sobrepeso ou obesidade, foram semelhantes: tomar rimonabanto por 1-2 anos levou a uma diminuição estatisticamente significativa do peso corporal, bem como uma mobilização significativa do tecido adiposo abdominal, que se manifestou por uma diminuição bastante pronunciada da circunferência da cintura. Além disso, em doentes com excesso de peso ou obesidade, com e sem diabetes tipo 2, foi observado um efeito positivo do rimonabant nos factores de risco cardiometabólicos, em particular, níveis de triglicéridos, colesterol HDL, proteína C reactiva, níveis de pressão arterial, resistência à insulina, juntamente com boa tolerabilidade da droga. No entanto, relatórios mais recentes indicam que o uso de rimonabanto está associado a um risco aumentado de distúrbios psiquiátricos, incluindo ansiedade, depressão e ideação suicida. Assim, de acordo com quatro estudos, foram observados acontecimentos psiquiátricos adversos em 26% dos participantes no grupo do rimonabanto, em comparação com 14% dos pacientes no grupo do placebo, e o risco de desenvolver perturbações depressivas foi 2,5 vezes maior do que no grupo do placebo. Segundo especialistas, o aparecimento de sintomas de transtornos mentais durante o uso de modificadores (antagonistas ou agonistas reversíveis) dos receptores canabinóides é bastante esperado do ponto de vista biológico geral, uma vez que os endocanabinóides são moduladores importantes em condições patológicas como ansiedade, depressão, transtornos de estresse pós-traumático e fobias. A taxa de suicídio, incluindo ideação suicida, também foi mais elevada: razão de probabilidade = 2,0 (1,2 a 3,4) com uma diferença de risco de 0,34 (0,14 a 0,54) em comparação com o placebo. Ao mesmo tempo, surgem distúrbios neurológicos e gastrointestinais na forma de tonturas, náuseas e diarreia. Por fim, em Junho de 2007, o fabricante do produto farmacêutico comercial rimonabant retirou o seu pedido de licenciamento nos EUA, seguindo a recomendação da FDA de que não fosse aprovado para venda no país devido à necessidade de mais investigação sobre os efeitos secundários, e em Novembro Em 2008, a EMEA retirou a aprovação do rimonabant na Europa.

Antidepressivos

Existem dois medicamentos que reduzem o peso corporal, que podem ser usados ​​no tratamento da obesidade apenas para indicações especiais. Um deles é fluoxetina- inibidor seletivo da recaptação da serotonina, bloqueia seletivamente a recaptação da serotonina (5-HT) nas sinapses dos neurônios do SNC, reduz o apetite, o que pode levar à perda de peso. Reduziu o peso corporal com uma dose de 20-40 mg/dia em estudos observacionais curtos controlados por placebo (média de 5%). Reduções significativas no peso corporal foram relatadas em estudos que utilizaram fluoxetina na dose de 60 mg/dia durante 6–8 semanas, com efeito máximo alcançado em 12–20 semanas e aumentando a partir de então. Com o uso prolongado da droga (por 52 semanas), não houve diferença significativa no efeito sobre o peso corporal entre os grupos fluoxetina e placebo. Ao mesmo tempo, 8 meses de terapia combinada com fluoxetina e dexfenfluramina resultaram em perda de peso significativamente maior em comparação com o placebo (13,4 versus 6,2 kg no grupo placebo). Existem relatos do uso da combinação fluoxetina/fentermina na prática clínica, mas não há evidências de sua eficácia e segurança no tratamento a longo prazo. As indicações para o uso de fluoxetina incluem bulimia nervosa, depressão induzida por dieta e presença de transtornos depressivos ou ansiosos-depressivos em pacientes obesos. Os efeitos colaterais da fluoxetina incluem dor de cabeça, fraqueza, náusea, diarreia, sonolência, insônia, nervosismo, sudorese e tremores.

Outra droga é um antidepressivo bupropiona, reduzindo a dependência da nicotina em fumantes. Sua principal ação farmacológica é a inibição seletiva da recaptação de norepinefrina e dopamina. É captado seletivamente pelo transportador de dopamina (DAT), mas o principal efeito terapêutico é causado pela inibição da recaptação de norepinefrina. Também atua como antagonista dos receptores nicotínicos de acetilcolina. Isto levou a um ensaio clínico para avaliar o potencial de uma formulação de bupropiona de liberação lenta para o tratamento da obesidade.

Originalmente desenvolvida e comercializada como antidepressivo, a bupropiona logo se mostrou eficaz no tratamento da dependência da nicotina. Vários estudos descobriram que a bupropiona numa dose de 100-300 mg/dia provoca uma ligeira diminuição no peso corporal (cerca de 5%). Uma meta-análise de medicamentos anti-obesidade que incluiu três estudos placebo e duplo-cegos de bupropiona demonstrou a eficácia da bupropiona 400 mg/dia para o tratamento da obesidade. Assim, durante um período de 6 a 12 meses, a diminuição média do peso corporal no grupo que tomou bupropiona foi significativamente maior (4,4 kg) do que no grupo que tomou placebo (1,7 kg). Além disso, foram observados resultados estatisticamente idênticos de perda de peso ao tomar bupropiona e outros medicamentos para reduzi-lo, como sibutramina, orlistat e dietilpropiona. Contudo, apesar de uma diminuição acentuada do peso corporal, o uso de bupropiona levou a um aumento na incidência de hipertensão. As indicações para tomar bupropiona incluem depressão devido à obesidade e uma situação em que um paciente obeso de longa data que fuma pretende parar de fumar.

Uma avaliação da eficácia da combinação de bupropiona com zonisamida e bupropiona com naltrexona é apresentada a seguir.

Medicamentos que reduzem a absorção de nutrientes

Orlistate- o primeiro e até o momento o único medicamento de ação periférica utilizado na prática clínica para o tratamento da obesidade desde 1998. Orlistat é um derivado sintético da lipstatina, um resíduo de um fungo mofo Streptomyces toxicini, que inibe as lipases gástricas e pancreáticas. As lipases gastrointestinais são enzimas chave envolvidas na hidrólise dos triglicerídeos da dieta, liberando ácidos graxos e monoglicerídeos, que são então absorvidos pela mucosa intestinal. Devido à semelhança estrutural do orlistat com os triglicerídeos, o fármaco interage com o sítio ativo da enzima, ligando-se covalentemente ao seu resíduo serina. A ligação é lentamente reversível, mas sob condições fisiológicas o efeito inibitório do fármaco durante a passagem pelo trato gastrointestinal (TGI) permanece inalterado. Como resultado, cerca de um terço dos triglicerídeos dos alimentos não são digeridos ou absorvidos, o que permite criar um déficit calórico adicional em comparação com a dieta isolada. No entanto, o orlistat não afecta o metabolismo dos hidratos de carbono, proteínas e fosfolípidos. Assim, o orlistat possui um mecanismo de ação local limitado ao trato gastrointestinal. Menos de 1% do orlistat que entra no trato gastrointestinal é absorvido, portanto não tem efeito sistêmico sobre as lipases. Cerca de 97% da dose administrada do medicamento foi excretada nas fezes, onde 87% era orlistat inalterado. A eficácia do orlistat é ideal quando tomado durante ou dentro de 1 hora após uma refeição contendo menos de 30% de calorias provenientes de gordura. Orlistat é tomado 3 vezes ao dia, 120 mg às refeições ou 1 hora depois.

A eficácia do orlistat na redução do peso corporal foi demonstrada em vários ensaios clínicos randomizados. Um estudo realizado por Sjostrom et al com 743 pacientes obesos examinando a eficácia do orlistat encontrou perda de peso e subsequente manutenção do peso. Estudos demonstraram que com o uso do orlistat não ocorre apenas uma diminuição geral da massa de tecido adiposo, mas também uma diminuição da massa de gordura visceral-abdominal. Isso ajuda a aumentar a sensibilidade à insulina e a reduzir a hiperinsulinemia, que é uma poderosa prevenção do desenvolvimento do diabetes tipo 2. No estudo XEDOS (XENical na Prevenção do Diabetes em Indivíduos Obesos), duplo-cego, controlado por placebo, de 4 anos, que incluiu 3.305 pacientes obesos (IMC ≥ 30 kg/m2) e normais (79%) ou deficientes (21 %) tolerância à glicose, foi estudada a eficácia do orlistat em combinação com a modificação do estilo de vida na prevenção da diabetes tipo 2. A combinação demonstrada de orlistat com modificação do estilo de vida levou a uma diminuição do peso corporal em 5,8 kg versus 3,0 kg no grupo placebo e a uma redução significativa no risco de desenvolver diabetes tipo 2 (6,2 versus 9% no grupo placebo). Ao mesmo tempo, a incidência cumulativa de diabetes tipo 2 no grupo principal foi 37,3% menor do que no grupo de controle. Em vários estudos duplo-cegos controlados por placebo, a duração do uso do orlistat foi de 2 anos. Após 12 meses de tratamento, foi observada uma diminuição significativa no peso corporal de 2,89 kg (ajustado para alterações no peso corporal no grupo de controle). A maior diminuição do peso corporal foi observada durante os primeiros 6 meses de tratamento e depois permaneceu estável e menor do que no grupo controle durante a administração adicional do medicamento.

Dietas de muito baixo teor energético (VLEDs; 400-800 kcal/dia) com quantidades significativas de proteína podem produzir perda de peso significativa a curto prazo, mas os dados de manutenção a longo prazo são geralmente decepcionantes. Nesse sentido, é muito importante por quanto tempo o orlistat previne o ganho de peso após receber ONED em pacientes com obesidade e fatores de risco metabólicos. Em um ensaio clínico de pacientes cuja perda de peso primária foi alcançada com ONED, randomizados para receber orlistat ou placebo por 3 anos. A diminuição do peso corporal após 8 semanas de adesão ao ONED foi de 14,3 ± 2,0 kg no grupo orlistat e 14,5 ± 2,1 kg no grupo placebo. O ganho de peso ao longo de 36 meses após a conclusão do ONED foi significativamente menor no grupo orlistat (4,6 ± 8,6 vs. 7,0 ± 7,1 kg; p< 0,02). Поддержание массы тела сопровождалось существенным улучшением ряда метаболических параметров. Так, ретроспективный анализ показал, что лечение орлистатом приводило к снижению уровня триглицеридов и общего ХС в плазме крови, улучшению толерантности к глюкозе, снижению систолического и диастолического АД.

O tratamento da obesidade em crianças e adolescentes é uma tarefa complexa; em muitos casos, as mudanças no estilo de vida não levam a uma redução clinicamente significativa do peso corporal, especialmente em adolescentes. De acordo com especialistas, não mais do que 4–5% das crianças conseguem perder peso significativamente sem apoio farmacológico. Portanto em últimos anos Estudos foram e continuam sendo realizados sobre a eficácia e segurança do uso de medicamentos nessa faixa etária. Vários estudos avaliaram a eficácia do orlistat em adolescentes. Num estudo duplo-cego, controlado por placebo, com 539 adolescentes obesos com idades entre os 12 e os 16 anos, após 1 ano de tratamento, o IMC diminuiu 0,55 kg/m2 no grupo do orlistat e aumentou 0,31 kg/m2 no grupo do placebo. p = 0,001). A mudança na circunferência da cintura foi a seguinte: diminuição no grupo principal e aumento no grupo placebo. No entanto, em outro ensaio duplo-cego, randomizado e controlado por placebo com 40 adolescentes, 6 meses de orlistat não tiveram efeito significativo no IMC. Portanto, mais pesquisas são necessárias nessa direção.

Os efeitos colaterais do orlistat estão limitados aos sintomas gastrointestinais e ocorrem em aproximadamente 15–30% dos pacientes. Os efeitos adversos do orlistat incluem secreção anal oleosa, fezes gordurosas, aumento dos movimentos intestinais, vontade de defecar e flatulência. Normalmente, esses fenômenos são de natureza leve ou moderada, sua frequência diminui à medida que a duração do tratamento aumenta, mas em quase 9% dos casos tornam-se o motivo da descontinuação do orlistat. 7% dos pacientes que receberam orlistat relataram sintomas de incontinência fecal, em comparação com 1% no grupo placebo. O uso de orlistat pode prejudicar a absorção de vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K) e b-caroteno, sendo recomendada suplementação vitamínica profilática. As reações adversas sistêmicas do orlistat são extremamente raras devido à falta de absorção sistêmica.

O aumento da ingestão de gorduras no cólon levantou preocupações sobre um risco aumentado de câncer de cólon. Mais pesquisas são necessárias nessa direção. Além disso, os inibidores da lipase podem aumentar a absorção de oxalato e aumentar o risco de nefrolitíase e insuficiência renal.

Perspectivas para terapia medicamentosa para obesidade

Pramlintida- um análogo sintético do hormônio pancreático amilina, originalmente sintetizado como medicamento para o tratamento do diabetes tipo 1 e tipo 2. Nos EUA, o medicamento é aprovado para uso como terapia adjuvante da insulina. A pramlintida é administrada por via subcutânea antes das refeições. A droga suprime a produção de glucagon dependente de glicose e reduz principalmente as flutuações glicêmicas pós-prandiais. Posteriormente, foi estabelecida relação com diminuição do apetite, ingestão alimentar e saciedade rápida associada à motilidade gastrointestinal. Atualmente está sendo estudado como um medicamento potencial para o tratamento da obesidade. Um ensaio clínico randomizado de 16 semanas com aumento de dose demonstrou uma redução significativamente maior no peso corporal no grupo de pramlintida 240 mcg em 3,7% em comparação com placebo (p< 0,001); доля пациентов с уменьшением массы тела ≥ 5% составила 31% пациентов (p < 0,001) . В клиническом исследовании , включавшем 411 пациентов с ожирением, рандомизированных на прием прамлинтида (6 подгрупп в дозах 120, 240 и 360 мкг 2 и 3 раза в сутки) или плацебо в течение 4 мес, и далее продленном до 1 года. Уменьшение массы тела восстанавливалось в группе плацебо, но сохранялось во всех группах прамлинтида, кроме лиц, получавших препарат в дозе 120 мг 2 раза в сутки. Наиболее частым побочным эффектом была тошнота.

Análogos de peptídeos semelhantes ao glucagon

Atualmente, novas abordagens terapêuticas no tratamento da obesidade estão associadas à modulação da atividade do nível do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1) através da administração de análogos e miméticos do GLP-1 (exenatida, liraglutida, CJC-1131), desenvolvido e aprovado para o tratamento do diabetes tipo 2. Esta classe de medicamentos é caracterizada por um duplo mecanismo de ação, nomeadamente o efeito no trato gastrointestinal e no cérebro. Assim, são enviados sinais do trato gastrointestinal para o cérebro que estimulam a secreção de leptina, principal mediador entre o tecido adiposo e o sistema hipotálamo-hipófise, o que leva à diminuição do apetite, do consumo de energia e da taxa de esvaziamento gástrico. Estudos em modelos animais e voluntários saudáveis ​​demonstraram que o GLP-1 é um dos importantes reguladores da quantidade de alimentos consumidos, aumenta a sensação de saciedade e reduz a sensação de fome. O principal benefício do uso prolongado de liraglutida e exenatida é a redução da hemoglobina glicada (HbA1C) e dos níveis de pressão arterial sistólica.

Liraglutida- um análogo do GLP-1 humano, produzido por biotecnologia de ácido desoxirribonucléico recombinante usando uma cepa de Saccharomyces cerevisiae, que possui 97% de homologia com o GLP-1 humano, que se liga e ativa os receptores de GLP-1 em humanos. O receptor GLP-1 serve como alvo para o GLP-1 nativo, o hormônio endógeno incretina, que causa estimulação da secreção de insulina dependente de glicose nas células b pancreáticas. Um estudo duplo-cego, controlado por placebo, com 564 pacientes obesos com alto risco de desenvolver diabetes comparou o liraglutido com o inibidor da lipase orlistat. A duração do estudo foi de 20 semanas. Foi estabelecido que a ingestão diária de liraglutida na dose de 1,2; 1,8; 2,4 e 3,0 mg resultaram em redução média do peso corporal de 4–8 kg (p = 0,003), 5,5; 6,3 e 7,2 kg (p.< 0,0001 для дозирований 1,8–3,0 мг) соответственно. При этом в группе плацебо уменьшение массы тела составило 2,8 кг, а в группе орлистата - 4,1 кг. Лечение лираглутидом в наиболее высокой дозе приводило к уменьшению массы тела на ≥ 5% у 75% пациентов и на ≥ 10% - у более 25% обследованных больных. Кроме того, выявлено благоприятное действие лираглутида на уровень ХС ЛПНП в плазме крови и систолическое АД. В целом отмечена хорошая переносимость лираглутида, в то же время 10% пациентов были исключены из исследования вследствие развития побочных действий. Побочные эффекты лираглутида отмечались в основном со стороны ЖКТ, и большинство из них были оценены как умеренные. Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе лираглутида были тошнота и рвота. Индивидуальная непереносимость отмечена у 20–50% пациентов, зависела от дозы препарата и проявлялась тошнотой. Ощущение подташнивания при приеме препарата наиболее часто отмечали в самом начале применения.

Exenatidaé um peptídeo sintético cuja sequência de aminoácidos é 53% idêntica à do hormônio humano, a incretina GLP-1, que permite que a exenatida atue como um poderoso agonista dos receptores GLP-1 em humanos. O uso de exenatida em pacientes com diabetes tipo 2 e com sobrepeso ou obesidade também leva à diminuição progressiva e persistente do peso corporal. Em todos os estudos clínicos, o uso de exenatido levou a uma diminuição progressiva significativa do peso corporal dos pacientes, que foi observada após 2–4 semanas de tratamento na maioria dos pacientes com excesso de peso. O efeito observado manteve-se durante um período de tratamento de 2 anos em estudos abertos, que foram uma continuação dos estudos de fase III controlados por placebo. Foi estabelecido um efeito dose-dependente do exenatido no peso corporal. Em indivíduos que completaram completamente o período de estudo de 2 anos, a terapia com exenatida na dose de 10 mcg 2 vezes ao dia permitiu reduzir o peso corporal em 1,6; 2,4 e 4,7 kg após 12; 30 e 104 semanas de tratamento, respectivamente. A perda de peso foi observada em 81% dos pacientes com diabetes tipo 2 que receberam exenatida durante 2 anos, apesar do protocolo do estudo não exigir especificamente uma dieta ou programa de exercícios.

De acordo com os resultados de uma revisão sistemática e meta-análise, os pacientes que receberam agonistas do receptor GLP-1 apresentaram diminuição mais significativa do peso corporal, bem como normalização da pressão arterial e dos níveis de colesterol, independentemente da presença de diabetes tipo 2. A meta-análise incluiu 25 ensaios clínicos randomizados (um total de 10.560 participantes) nos quais os pacientes receberam agonistas do GLP-1 (liraglutida ou exenatida) por pelo menos 20 semanas. Foi observada uma diminuição no peso corporal em pacientes sem diabetes (diferença média ponderada -3,2 kg; IC 95% -4,3 a -2,1) e com diabetes (diferença média ponderada -2,8 kg; IC 95% -3,4 a -2,3). Além disso, a maior diminuição do peso corporal foi associada a doses mais elevadas de agonistas do GLP-1. Análise de subgrupo de pacientes que receberam exenatida duas vezes ao dia (-2,8 kg; IC 95% -2,9 a -2,7 kg), exenatida uma vez por semana (-2,8 kg; IC 95% - 5,2 a –0,3 kg) ou liraglutida (–2,2 kg; 95 % CI –3,5 a –0,9 kg), revelou uma diminuição significativa do peso corporal. Análises adicionais mostraram que os agonistas do GLP-1 melhoraram a pressão arterial sistólica e diastólica, os níveis de colesterol e o controle glicêmico. Os autores concluíram que os agonistas do GLP-1 utilizados em pacientes obesos, com ou sem diabetes, levam a benefícios clinicamente significativos em termos de perda de peso. Além disso, pode ser observado um efeito positivo adicional na pressão arterial e no nível de colesterol total.

Eficiência taranabanta - agonista inverso dos receptores canabinóides CB 1, que reduz o apetite e aumenta o gasto energético, tem sido estudado em pacientes obesos. Um ensaio clínico randomizado mostrou uma redução dependente da dose no peso corporal durante 12 semanas de uso do medicamento. Foram publicados dados de quatro ensaios clínicos de fase III, dois dos quais avaliaram os benefícios/riscos do medicamento em doses baixas e altas, e um avaliou a eficácia da terapia em pacientes com diabetes tipo 2. Após 1 ano de terapia com taranabant na dose de 0,5; 1 e 2 mg houve diminuição do peso corporal em média 5,0; 5,2 e 6,4 kg, respectivamente, em comparação com 1,4 kg no grupo placebo (todos p< 0,001) . Уменьшение массы тела на ≥ 5 и ≥ 10% достигнуто у большего количества пациентов в группах активной терапии по сравнению с плацебо (р < 0,001 для всех доз). Частота побочных эффектов в группах таранабанта была выше, чем в группе плацебо . В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании применялись более высокие дозы (2, 4 и 6 мг) в течение 104 нед. На основе анализа польза/риск терапия в дозе 6 мг была остановлена в течение 1-го года (пациенты с дозы 6 мг были переведены на 2 мг или плацебо) и в дозе 4 мг - в течение 2-го года (доза снижена с 4 до 2 мг). На 52 нед терапии среднее уменьшение массы тела составило 2,6; 6,6 и 8,1 кг соответственно в группах плацебо и таранабанта в дозе 2 и 4 мг (обе дозы р < 0,001 по сравнению с плацебо). У лиц, полностью завершивших 2-летний период лечения, изменения массы тела по сравнению с исходными данными были следующими: –1,4; –6,4 и –7,6 кг соответственно в группах плацебо и таранабанта в дозе 2 и 4 мг (обе дозы р < 0,001 по сравнению с плацебо). Продемонстрировано, что побочные эффекты значительно повышаются с увеличением дозы, особенно психические нарушения (депрессия, депрессивное настроение, тревога, суицидальные мысли, гнев и агрессия) . Таким образом, данные III фазы исследования показали, что и эффективность, и побочные эффекты ассоциировались с дозированием препарата, причем высокие дозы были более эффективны, но и побочных эффектов было больше. Эти данные послужили основой для прекращения клинических испытаний таранабанта для лечения ожирения.

Lorcaserina- poderoso e agonista seletivo dos receptores de serotonina 5-HT 2C com uma série de propriedades semelhantes à fenfluramina, atuando nos receptores de serotonina 5-HT 2B e associada a defeitos cardíacos. Estudos clínicos demonstraram eficácia significativa da lorcaserina na redução do peso corporal em comparação com o placebo, juntamente com um bom perfil de segurança. Em dois ensaios clínicos de fase III, BLOOM (Modificação comportamental e Lorcaserin para controle de sobrepeso e obesidade) e BLOSSOM (Modificação comportamental e segundo estudo de Lorcaserin para controle de obesidade), 6.380 pacientes com IMC de 27–45 kg/m2 foram randomizados para receber 10 mg de lorcaserina 2 vezes ao dia ou placebo. A duração do estudo foi de 52 semanas. Foi demonstrada uma maior redução no peso corporal com a terapia com lorcaserina em comparação com o placebo. Uma análise de dados agrupados de estudos mostrou que às 52 semanas de terapia houve uma diminuição no peso corporal de 5,8% no grupo que utilizou lorcaserina e de 2,5% no grupo placebo (p.< 0,0001) . В исследовании BLOOM среднее уменьшение массы тела через 1 год терапии составило 5,8 ± 0,2 кг в основной группе и 2,2 ± 0,1 кг в группе плацебо (p < 0,001) и удерживалось в течение 2 лет у 67,9% пациентов основной группы и 50,3% группы плацебо (р < 0,001). Уменьшение массы тела достигало более 5% от исходного уровня у 47,1 и 22,6% пациентов основной группы и плацебо соответственно . Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, головокружение и тошнота, существенно не отличавшиеся между группами.

Em 2010, o medicamento foi rejeitado pelo FDA devido a questões de segurança, em particular, tumores foram registrados durante experimentos em modelos animais. Contudo, de acordo com novos dados, o risco de cancro em indivíduos que utilizam o medicamento é insignificante. Mas o risco de desenvolver hipertensão e outras reações adversas do sistema cardiovascular permanece. Em maio de 2012, um painel da FDA recomendou a aprovação do medicamento para perda de peso lorcaserina, apesar das preocupações constantes sobre a segurança cardiovascular do medicamento. Se o FDA aprovar o medicamento, será o primeiro novo medicamento para perda de peso disponível no mercado dos EUA em 10 anos.

Tesofensina- inibidor da recaptação neuronal dos mediadores da serotonina, dopamina e norepinefrina nas estruturas cerebrais responsáveis ​​pelo apetite. Seu efeito é alcançado suprimindo a sensação de fome e saciedade rápida ao comer. A tesofensina foi originalmente desenvolvida para tratar as doenças de Parkinson e Alzheimer, mas o estudo estabeleceu a capacidade da droga de reduzir o peso corporal. Além disso, este efeito foi dependente da dose. Assim, a alteração média no peso corporal em pacientes obesos durante a terapia de 14 semanas com tesofensina na dose de 0,125; 0,25; 0,5 e 1,0 mg foi 2,1; 8.2; 14,1 e 20,9% respectivamente. No geral, 32,1% dos pacientes experimentaram uma diminuição de pelo menos 5% no peso corporal durante a terapia com tesofensina (p.< 0,001 в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг по сравнению с плацебо). Из нежелательных явлений отмечено увеличение ЧСС с повышением дозы препарата. Изменений АД в основной группе не выявлено. Еще одним доказательством было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование , включавшее 203 пациента с ожирением, средняя масса тела которых составляла чуть более 100 кг. Всем больным назначалась диета, а также прием тезофензина в одной из 3-х дозирований либо плацебо. Период наблюдения составил 6 мес. У пациентов, принимавших тезофензин в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг, отмечалось уменьшение массы тела соответственно на 6,7; 11,3 и 12,8 кг, что достоверно превышало данные группы плацебо (p < 0,0001). Доля больных, достигших уменьшения массы тела на ≥ 5 кг составила 59, 87 и 91% на фоне терапии тезофензином в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг соответственно по сравнению с 29% в контрольной группе. Применение тезофензина сопровождалось существенным увеличением ЧСС во всех исследуемых группах, а в группе лиц, получавших наиболее высокую дозу препарата, - повышением АД и высокой частотой изменения настроения . В связи с этим в III фазе клинических испытаний, согласованной с FDA, изучается эффективность и безопасность тезофензина в двух дозах 0,5 и 0,25 мг.

Cetilistato- um inibidor da lipase pancreática, uma enzima que decompõe os triglicerídeos no intestino. As enzimas inativadas são incapazes de hidrolisar os triglicerídeos da gordura dietética em ácidos graxos livres absorvíveis e monoglicerídeos. Este medicamento é semelhante ao orlistat aprovado pela FDA, mas devido à sua estrutura molecular diferente, espera-se que seja melhor tolerado e tenha menos efeitos colaterais. Os ensaios clínicos de fase I em pacientes obesos foram concluídos em 2006. O tratamento com cetilistato em 3 doses (60, 120 e 240 mg) durante 12 semanas resultou em perda de peso significativamente maior do que no grupo placebo. Além disso, a proporção de pacientes que alcançaram uma redução de pelo menos 5% no peso corporal inicial foi maior nos três grupos de tratamento do que no grupo placebo. O ensaio clínico de fase II envolveu 612 pacientes obesos com diabetes, randomizados para receber cetilistato ou placebo. A duração do estudo foi de 12 semanas. Foi demonstrado que o tratamento com cetilistato na dose de 80 e 120 mg levou a uma diminuição significativa do peso corporal em comparação com o placebo (3,85 e 4,32 versus 2,86 kg, respectivamente). Ao mesmo tempo, a diminuição do peso corporal foi semelhante aos resultados da terapia com orlistat (3,78 kg). O cetilistato foi bem tolerado e houve menor incidência de retirada do medicamento devido a efeitos colaterais. Assim, o número de efeitos adversos no trato gastrointestinal foi de 12% para o orlistato e de 1–3% para o cetilistato. No entanto, as razões para estas diferenças não são claras. Os ensaios clínicos de Fase III do celestate estão atualmente em andamento no Japão.

Naltrexona- um antagonista de receptores opióides de ação prolongada com alta afinidade por estes últimos. O medicamento é utilizado no tratamento da dependência de opioides e álcool, porém, no grupo de tratamento durante a terapia, foi notada diminuição do consumo alimentar, levando à diminuição do peso corporal. Supõe-se que os receptores opioides no sistema nervoso central estejam associados à ativação do comportamento alimentar. Foi estabelecido experimentalmente que a administração de naloxona em ratos leva a uma diminuição a curto prazo na ingestão de alimentos através do bloqueio da b-endorfina. Em estudos clínicos utilizando naltrexona (um análogo da naloxona), foram observados efeitos desiguais na perda de peso em indivíduos com excesso de peso e abaixo do peso.

Terapia combinada

Combinação bupropiona/naltrexona(ambos os medicamentos com liberação sustentada da substância ativa (liberação sustentada - SR) - medicamento Contrave). Este medicamento foi introduzido depois que se descobriu que a naltrexona bloqueia a inibição da proopiomelanocortina (POMC) mediada pela b-endorfina, um pró-hormônio que suporta a secreção do hormônio estimulante dos melanócitos (a-MSH), enquanto a bupropiona (por meio de receptores de dopamina) ativa Neurônios POMC e aumenta a secreção do neuropeptídeo anorexígeno a-MSH no hipotálamo. A combinação de bupropiona e naltrexona atua nos processos de motivação para comer (efeito dopamina) e no prazer/palatabilidade dos alimentos (efeito opioide). Um estudo clínico que avaliou a eficácia de diferentes doses da combinação naltrexona/bupropiona mostrou que o aumento da dose de naltrexona não levou a maior perda de peso. Ao mesmo tempo, a diminuição do peso corporal persistiu durante 24 semanas de terapia. Foi demonstrado que a terapia combinada com naltrexona SR/bupropiona SR durante 24 semanas resultou em melhora significativa nos sintomas depressivos, perda de peso e melhora no controle nutricional em mulheres com sobrepeso e obesas com depressão.

O ensaio clínico randomizado COR-1 (Contrave Obesity Research 1) incluiu 1.742 pacientes com IMC de 30–45 kg/m2 e obesidade leve ou IMC de 27–45 kg/m2 e colesterol LDL elevado ou pressão arterial elevada. De acordo com o desenho do estudo, os pacientes receberam uma dieta hipocalórica e exercícios e 1 de 3 regimes de tratamento:

1) naltrexona com liberação sustentada da substância ativa SR na dose de 32 mg/dia + bupropiona SR na dose de 360 ​​mg/dia em um comprimido com doses fixas dos medicamentos (grupo NB32);

2) naltrexona SR na dose de 16 mg/dia + bupropiona SR 360 mg/dia em um comprimido com doses fixas dos medicamentos (grupo NB16);

3) grupo placebo.

A duração do estudo foi de 56 semanas. O peso corporal médio dos pacientes antes do estudo era de cerca de 100 kg (220 lb). Após o tratamento, foi observada uma diminuição no peso corporal de 1,4 kg no grupo placebo, 4,9 kg no grupo NB16 e 6,1 kg no grupo NB32. A proporção de pacientes que alcançaram uma perda de peso igual ou superior a 5% também foi diferente para cada grupo: 48% no grupo NB32, 39% no grupo NB16 e 16% no grupo placebo. A maioria dos pacientes do grupo NB32 (25%) e do grupo NB16 (20%) perderam mais de 10% do peso corporal em comparação com o grupo placebo (7%). Ao mesmo tempo, uma diminuição do peso corporal de 5 para 10% contribuiu para um melhor controlo dos níveis de glicose no plasma sanguíneo, uma diminuição do nível de colesterol no plasma sanguíneo e o risco de desenvolver hipertensão.

O estudo duplo-cego, controlado por placebo, sobre diabetes COR incluiu 505 pacientes com sobrepeso ou obesidade com diabetes tipo 2 (nível de HbA 1C de 7 a 10%, média de 8%) randomizados para terapia combinada com naltrexona SR 32 mg /bupropiona SR 360 mg. ou placebo. A duração do estudo foi de 56 semanas. Houve uma redução significativa no peso corporal no grupo de terapia combinada naltrexona/bupropiona (5 vs. 1,8%, p< 0,001). При этом уменьшение массы тела ≥ 5% отмечено у 44,5% пациентов в основной группе по сравнению с 18,9% в группе плацебо. Показано улучшение контроля гликемии в группе комбинированной терапии по сравнению с группой плацебо. При этом целевой уровень HbA1C < 7% достигнут более чем у 44% пациентов в группе комбинированной терапии по сравнению с 26% в группе плацебо (p < 0,001). Авторы заключили, что в целом изучаемая комбинация препаратов хорошо переносилась. Наиболее частым побочным эффектом была тошнота.

No entanto, em Fevereiro de 2011, a FDA suspendeu a venda do medicamento, explicando esta decisão pela necessidade de investigação adicional sobre os seus efeitos secundários.

Combinação bupropiona/zonisamida. A combinação de bupropiona com o medicamento antiepiléptico zonisamida foi avaliada em três ensaios clínicos de fase II. A zonisamida tem um mecanismo de ação multicomponente: tem efeito inibitório nos canais de sódio dependentes de voltagem e nos canais de cálcio tipo T, aumenta a liberação de ácido gama-aminobutírico e inibe a liberação de glutamato. Existe uma tendência à perda de peso com o tratamento com zonisamida. Em um ensaio clínico randomizado, os pacientes que receberam terapia combinada com bupropiona e zonisamida por 24 semanas apresentaram maior perda de peso (9,2%) do que aqueles nos grupos de monoterapia com bupropiona, zonisamida e placebo (6,6%, 3,6% e 0,4). % respectivamente). Resultados semelhantes foram obtidos em um estudo randomizado e aberto. Os efeitos colaterais mais comuns foram dor de cabeça, náusea e insônia. Houve uma maior diminuição do peso corporal durante a terapêutica combinada com bupropiom/zonisamida do que com a terapêutica combinada com bupropiom/naltrexona durante o mesmo período de observação.

Terapia combinada com fentermina e fenfluramina. Um ensaio clínico randomizado de 28 semanas avaliando a eficácia desta combinação em pacientes obesos revelou uma diminuição significativa no peso corporal em comparação com o placebo (15,5 vs. 4,9%, p< 0,001). Однако в 1997 г. фенфлюрамин был отозван с рынка США в связи с появлением данных о формировании легочной гипертензии и клапанных пороков сердца на фоне применения указанным препаратом .

Combinação fentermina/topiramato. O topiramato é um agonista do ácido gama-aminobutírico e é um medicamento antiepiléptico testado como monoterapia para perda de peso. Acredita-se que a diminuição do apetite causada por esta droga esteja relacionada aos receptores de glutamato do subtipo cainato/AMPK, aos canais de sódio dependentes de voltagem e à atividade do ácido gama-aminobutírico. No entanto, o mecanismo exato de ação do topiramato na perda de peso não é conhecido. Vários ensaios clínicos randomizados demonstraram que, em comparação com o placebo, a monoterapia com topiramato resultou em reduções significativas no peso corporal durante todo o período do estudo. As preocupações com os efeitos colaterais do sistema nervoso central e periférico levaram a ensaios de fase III do topiramato, que foram interrompidos devido à alta incidência de eventos adversos. As suposições sobre melhor tolerabilidade do topiramato de liberação sustentada não foram confirmadas.

Há evidências de que a combinação de topiramato de liberação controlada e fentermina em baixas doses é eficaz no tratamento da obesidade. Em um ensaio clínico randomizado, a terapia de 28 semanas com a combinação fentermina/topiramato resultou em uma redução de 9,2% no peso corporal em comparação com 6,4% para topiramato, fentermina e placebo isoladamente; 6,1 e 1,7%, respectivamente. A avaliação da tolerabilidade e segurança da terapia combinada (estudos EQUATE, EQUIP, CONQUER) permitiu estabelecer efeitos colaterais como aumento da frequência cardíaca, transtornos mentais (depressão, pensamentos suicidas, problemas de memória e concentração), bem como anomalias congênitas. Com base em dados de tolerabilidade e segurança, no outono de 2010, o FDA rejeitou a aprovação da combinação do psicoestimulante fentermina e do anticonvulsivante topiramato (Qnexa).

Combinações de pramlintida. O controle neuro-hormonal do peso corporal envolve uma interação complexa entre a leptina e a amilina. Foi estabelecido experimentalmente que em roedores obesos, o tratamento com amilina e leptina foi acompanhado por uma diminuição significativa do peso corporal devido à diminuição da massa do tecido adiposo. Esses dados serviram de base para o surgimento de uma nova combinação de medicamentos, incluindo pramlintida (análogo do hormônio natural amilina) e metreleptina (análogo do hormônio humano leptina), sintetizada pelos adipócitos, importante regulador do metabolismo energético envolvido em o controle do peso corporal. Pequenos estudos clínicos demonstraram que a terapia combinada de pramlintida com metreleptina foi mais eficaz na redução do peso corporal do que a monoterapia com qualquer um deles isoladamente. Assim, após 20 semanas de tratamento, a diminuição do peso corporal durante a terapia combinada com pramlintida/metreleptina foi de 12,7 ± 0,9% em comparação com 8,4 ± 0,9% no grupo pramlintida (p< 0,001) и 8,2 ± 1,3% в группе метрелептина (p < 0,01) . Поэтому комбинацию прамлинтида с метрелептином стали рассматривать как новый интегрированный нейрогормональный подход в фармакотерапии ожирения. Однако в августе 2011 г. на этапе II фазы клинических испытаний было объявлено о прекращении испытаний комбинированного препарата прамлинтид/метрелептин для лечения ожирения.

Existem dados clínicos que avaliam os efeitos da pramlintida em combinação com sibutramina e fentermina. Em um estudo aberto que incluiu pacientes obesos, a diminuição do peso corporal durante 24 semanas de terapia combinada de pramlintida com sibutramina foi de 11,1 ± 1,1%, no grupo que recebeu pramlintida com fentermina - 11,3 ± 0,9%, pramlintida em monoterapia - 3,7 ± 0,7% e 2,2 ± 0,7% no grupo placebo (p< 0,001). Общими побочными эффектами комбинированной терапии были тошнота и учащенное сердцебиение. Отмечено значительное повышение ЧСС и АД на фоне комбинированной терапии прамлинтид/сибутрамин (3,1 ± 1,2 уд./мин, p < 0,05; 2,7 ± 0,9 мм рт. ст., p < 0,01) и прамлинтид/­фентермин (4,5 ± 1,3 уд./мин, p < 0,01; 3,5 ± 1,2 мм рт. ст., p < 0,001). В настоящее время изучается эффективность комбинированной терапии прамлинтидом с агонистом рецепторов ГПП-1 - эксе­натидом для лечения ожирения у пациентов с СД и без этого заболевания .

Conclusão

Tal como muitos outros problemas de saúde a nível nacional e global, a prevenção e o tratamento da obesidade estão longe de ser resolvidos, o que é determinado tanto por muitos factores e condições iniciais, como pela natureza multicomponente da própria tarefa. A base do tratamento é a adesão estrita ao estilo de vida, aumento da atividade física e mudanças nos hábitos alimentares. Embora os medicamentos anorexígenos sejam os principais agentes farmacoterapêuticos para o tratamento da obesidade, deve-se lembrar que o mecanismo de ação desses medicamentos muitas vezes leva a efeitos colaterais potencialmente adversos. O planejamento da terapia medicamentosa deve basear-se na avaliação individual do paciente sobre os benefícios/riscos do uso de medicamentos anorexígenos. Atualmente, apenas o orlistat está aprovado para o tratamento da obesidade a longo prazo. Ao mesmo tempo, a prioridade é o desenvolvimento de novos medicamentos que afetem diversos distúrbios do sistema de regulação do metabolismo energético e permitam não só reduzir o peso corporal, mas também neutralizar o desenvolvimento de recidivas da doença.

A lista de referências está na redação.

A história dos bloqueadores dos receptores opiáceos remonta a meados do século 20, quando os primeiros derivados alílicos dos derivados do ópio foram sintetizados. Como resultado dos testes experimentais dos compostos obtidos, descobriu-se que a substituição do grupo metila no átomo de nitrogênio do núcleo do morfinano (Fig. 1) por radicais hidrocarbonetos mais massivos é acompanhada por um aumento significativo na afinidade (afinidade ) de uma molécula modificada para receptores opiáceos do cérebro.

Arroz. 1. Substituição do grupo metil (–CH 3) no átomo de nitrogênio do núcleo morfinano dos opioides por radicais hidrocarbonetos (–R 3)

Sabe-se que para a passagem normal de um impulso nervoso através de uma sinapse é necessário que moléculas de ligantes (substâncias capazes de interagir com os receptores correspondentes, neste caso os opioides), após interagirem com os receptores da membrana pós-sináptica, sejam rapidamente removido da fenda sináptica ou destruído enzimaticamente para liberar espaço para o próximo lote. O aumento da afinidade desses opióides modificados fez com que eles permanecessem mais tempo que o normal nos receptores opiáceos, fossem removidos da fenda sináptica mais lentamente e, portanto, interrompessem a transmissão dos impulsos nervosos nas sinapses do sistema opióide endógeno, que são relacionado ao controle da percepção dos estímulos dolorosos e à formação de emoções. Assim, os compostos sintetizados adquiriram propriedades de antagonistas do ópio.

No processo de transformação química de agonistas (drogas) do ópio “puros”, substâncias com propriedades intermediárias, as chamadas. agonistas-antagonistas, bem como antagonistas “puros” do ópio, que devem ser considerados um exemplo da clássica transição de quantidade (afinidade aos receptores) em qualidade (agonismo-antagonismo, Fig. 2). Além disso, apenas os antagonistas opiáceos “puros”, nomeadamente a naloxona e a naltrexona, podem ser legitimamente chamados de bloqueadores dos receptores opiáceos.

Arroz. 2. Mudanças nas propriedades dos opioides (de agonísticos para antagonistas) à medida que sua afinidade pelos receptores opiáceos aumenta

Ao longo de meio século de utilização clínica de bloqueadores dos receptores opiáceos, a comunidade médica mundial passou por todas as fases da conhecida evolução das opiniões sobre qualquer novo medicamento: “entusiasmo → decepção → lugar merecido na prática quotidiana”. A ideia mais clara desta evolução é dada pela dinâmica do número de publicações dedicadas aos bloqueadores dos receptores opiáceos em revistas médicas de todo o mundo (Fig. 3), de acordo com o sistema de informação da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos. Estados da América “MedLine”.

Arroz. 3. Dinâmica do número de publicações contendo as palavras “naloxone” ou “naltrexone” no título de acordo com resultados de busca no sistema de informação MedLine

É claramente perceptível que o pico de interesse pela naloxona ocorreu na década de 80 do século XX, enquanto o número de publicações dedicadas ao estudo da naltrexona tem aumentado continuamente nos últimos trinta e cinco anos, ou seja, desde o momento da sua síntese até o presente.

As áreas de utilização clínica da naloxona e da naltrexona são determinadas pelas características da sua farmacocinética.

A naloxona é um medicamento de ação curta. Sua meia-vida no organismo é medida em dezenas de minutos e, devido à intensa biotransformação no fígado, o medicamento é ineficaz quando tomado por via oral, por isso é prescrito exclusivamente por via parenteral (intramuscular ou intravenosa).

Ao contrário da naloxona, a naltrexona é eficaz quando administrada por via oral. Com este método de administração, seu efeito começa em 1–2 horas e dura até 24–48 horas. Esse efeito duradouro quando tomado por via oral se deve ao fato de que o principal metabólito da naltrexona - 6-beta-naltrexol - também possui propriedades de um bloqueador de receptores opiáceos, enquanto sua meia-vida (cerca de 13 horas) é de aproximadamente 3 vezes maior que a meia-vida da própria naltrexona (cerca de 4 horas).

Devido a essas circunstâncias, a naloxona é usada principalmente para o tratamento de intoxicação aguda por opioides, e a naltrexona é usada como parte de uma terapia anti-recidiva complexa para condições de dependência. No entanto, esta secção de “esferas de influência”, como será mostrado abaixo, é muito condicional.

Naloxona no diagnóstico e tratamento de condições de dependência de opioides

O tratamento de intoxicações agudas não é a única área de aplicação da naloxona. Por exemplo, a naloxona é usada para determinar a presença e gravidade da dependência de opiáceos. Devido a possíveis sintomas dolorosos de abstinência para o paciente, a naloxona é utilizada para esta indicação, principalmente no caso de paciente inconsciente. Nesse caso, as finalidades diagnósticas (determinar o tipo de substância psicoativa que causou o coma) e terapêuticas (atendimento de emergência) da prescrição desse medicamento podem ser alcançadas simultaneamente. Além disso, um teste de naloxona é realizado antes de iniciar o tratamento anti-recidiva de longo prazo com naltrexona.

A naloxona na dose de 0,2–0,4 mg é administrada por via intravenosa durante 5 minutos, por via subcutânea ou intramuscular, após o que o paciente é cuidadosamente observado, tentando detectar primeiros sinais síndrome de abstinência: pupilas dilatadas, taquipnéia, lacrimejamento, rinorréia e sudorese. Se não houver resposta à naloxona dentro de 15 a 30 minutos, o medicamento é readministrado por via intravenosa na dose de 0,4 mg ou por via subcutânea na dose de 0,4 a 0,8 mg e o paciente é monitorado novamente. Se não houver resposta à naloxona após administração repetida, isso indica ausência de dependência física de opioides no momento deste estudo. Deve-se lembrar que o teste de naloxona pode ser negativo, inclusive em pacientes com dependência de opiáceos que estão em remissão.

Formas farmacêuticas convencionais (orais) de naltrexona na prática clínica

A naltrexona é um dos poucos medicamentos originalmente criados para tratar a dependência de opiáceos. O medicamento tem alta afinidade pelos receptores μ-opioides, é administrado por via oral e não possui propriedades psicoativas, o que minimiza o risco de abuso.

O tratamento da dependência de opiáceos com naltrexona começa imediatamente após a conclusão da desintoxicação e do teste de naloxona (ver acima) em doses de 50 mg - para administração oral diária, 100 mg - para administração oral em dias alternados, ou 150 mg - para administração oral a cada 2 dias .

A naltrexona é bem tolerada pelos pacientes. A literatura observa a sua capacidade de ter um efeito estimulante moderado em pacientes dependentes de opioides e de ter um efeito benéfico em distúrbios da faixa abúlica e astênica. Porém, em alguns pacientes, durante o período de adaptação à naltrexona, o nível de ansiedade aumenta e a irritabilidade aumenta. O aparecimento de reações disfóricas após administração repetida de naloxona é considerado um marcador de tratamento incompleto da síndrome de abstinência. A incidência de outros efeitos colaterais (náuseas, dor abdominal e dor de cabeça) é relativamente baixa. O efeito colateral mais grave é o efeito hepatotóxico da naltrexona, que é observado, entretanto, apenas quando se utilizam doses muito elevadas (1.400–2.100 mg por semana).

Deve-se notar que a naltrexona foi oficialmente aprovada nos Estados Unidos como tratamento para a dependência do ópio com base em dados sobre suas propriedades farmacológicas e na ausência de evidências diretas e convincentes de sua eficácia clínica. O principal problema que limita a eficácia da naltrexona é a baixa adesão e as altas taxas de recaída após a interrupção do seu uso. O uso de recompensa especial pelo uso do medicamento, o uso de naltrexona em combinação com psicoterapia e aconselhamento, terapia familiar, bem como em situações de controle do paciente por órgãos de segurança pública (liberação condicional) aumentaram significativamente a adesão e eficácia do terapia com naltrexona.

No entanto, o papel da naltrexona no tratamento de condições de dependência não se limita à dependência de opiáceos. Apesar de o etanol, ao contrário dos opioides, não interagir por si só com os receptores opiáceos, seu uso em clínicas de dependência de álcool é patogeneticamente justificado. Um número bastante grande de estudos experimentais mostrou que o sistema opioide endógeno está intimamente relacionado ao sistema dopaminérgico e, junto com este, está diretamente envolvido na formação da dependência do álcool. O resultado final é que quando o álcool entra no corpo, sob a ação da álcool desidrogenase, ele se decompõe em vários metabólitos, sendo o principal deles o acetaldeído. Ao mesmo tempo, o álcool provoca a liberação de dopamina livre do depósito. Como resultado da condensação de acetaldeído e dopamina, formam-se vários compostos endógenos de estrutura não peptídica: tetra-hidropapaveralina, salsolinol, tetra-hidro-β-carbolina. Esses produtos de condensação de álcool e dopamina são capazes de interagir com receptores opiáceos no cérebro e, portanto, exibir propriedades semelhantes às da morfina. De acordo com as ideias modernas, é por isso que a naltrexona, como bloqueador dos receptores opiáceos, reduz os efeitos eufóricos e fortalecedores do etanol.

Um número significativo de estudos clínicos duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo foram realizados sobre a eficácia do medicamento na dependência do álcool, cujos dados são ambíguos. Certa inconsistência nos resultados está associada ao período relativamente curto da pesquisa (12 semanas). Mas estudos ainda mais longos (embora pequenos) não fornecem clareza suficiente para a solução final do problema. A maioria dos autores ainda observa um ligeiro aumento nos casos de abstinência completa durante o tratamento medicamentoso ou, em qualquer caso, uma diminuição no número de recaídas após colapsos (consumo único de álcool), bem como uma diminuição na quantidade de álcool consumida em pessoas que continue a beber. Os resultados dos estudos citados demonstram a importância de combinar a terapia com naltrexona com aconselhamento regular dos pacientes e com psicoterapia cognitivo-comportamental (ou outra). Junto com o difundido “método americano” de tratamento contínuo com naltrexona, existe um método de cientistas finlandeses baseado na teoria da extinção de I. P. Pavlov. Segundo essa técnica, o paciente toma naltrexona apenas algumas horas antes do uso pretendido do álcool. Os autores acreditam que, nestes casos, a naltrexona bloqueia o efeito eufórico do álcool e “extingue” gradualmente o seu efeito reforçador, o que por sua vez reduz a frequência de ingestão de álcool e a sua quantidade quando consumido. Fora das situações que envolvam consumo de álcool, o paciente, segundo essa técnica, não toma naltrexona.

Tal como no tratamento da dependência de opiáceos, a naltrexona é prescrita por via oral aos dependentes de álcool uma vez por dia na dose de 50 mg (embora alguns dados sugiram a necessidade de tomar pelo menos 100 mg por dia). Há evidências de que, no tratamento da dependência do álcool, a naltrexona é eficaz apenas quando o nível de adesão é de pelo menos 70–90% (o uso diário é considerado 100% de adesão). Além disso, foi recentemente demonstrado que esta droga é mais eficaz em pacientes com um determinado subtipo de receptores μ opiáceos, que é determinado pela análise genética dos alelos dos genes correspondentes que codificam este receptor.

Atualmente, estão sendo realizados estudos sobre a chamada terapia combinada (por exemplo, farmacoterapia e psicoterapia comportamental) para a dependência do álcool, o que permite esclarecer as possibilidades da farmacoterapia em geral, bem como das diversas combinações de medicamentos. Assim, em um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo que durou 4 anos e incluiu 1.383 pacientes com dependência de álcool, foi investigada a eficácia da naltrexona, acamprosato, terapia cognitivo-comportamental (TCC) padrão e combinações. A naltrexona demonstrou ser mais eficaz que o placebo apenas na ausência de TCC. No caso da TCC, todos os outros medicamentos e suas combinações não diferiram em eficácia entre si, aparentemente devido ao fato de a TCC “ofuscar” o efeito dos medicamentos. Ao mesmo tempo, a naltrexona reduziu o risco de consumo excessivo de álcool em comparação com o placebo, reduziu o desejo patológico pelo álcool e também reduziu o número de dias de consumo excessivo de álcool. A qualidade de vida dos pacientes que receberam TCC foi melhor do que todas as outras opções de tratamento.

Há evidências de que a naltrexona também pode ser eficaz para outros vícios, nomeadamente dependência de nicotina e dependência de ácido γ-hidroxibutírico (GHB). A naltrexona também é conhecida por proporcionar alívio para quem sofre de cleptomania.

Deve-se notar que o uso potencial da naltrexona não se limita a condições de dependência. As possibilidades de tratamento da hipersexualidade desviante em adolescentes, esclerose múltipla e autismo com naltrexona estão sendo ativamente estudadas.

Naltrexona prolongada como meio de resolver problemas de conformidade. Vivitrol

Como já mencionado, o principal motivo da diminuição da eficácia do tratamento dos quadros de dependência com naltrexona é a baixa adesão e o alto índice de recidiva da doença após a interrupção do medicamento. Três estudos independentes realizados em 2000, 2001 e 2002, respectivamente (Figura 4), mostraram que o número de pacientes que permaneceram com a naltrexona oral prescrita diminuiu rapidamente ao longo do tempo. Além disso, cerca de 50% do total de pacientes aos quais foi prescrita naltrexona nunca renovam a prescrição, apesar do medicamento ser fornecido gratuitamente.

Arroz. 4. Dinâmica de pacientes que param de tomar naltrexona em comprimidos usando o exemplo de dependentes de álcool [cit. por Harris KM et al. // Serviços Psiquiátricos. - 2004. - Vol. 55. - P. 221]

Um dos métodos para aumentar a adesão é o uso de formas de depósito de naltrexona, que não requerem administração diária do medicamento.

Um exemplo dessa forma de depósito é a naltrexona na forma de comprimidos para implantação (Prodetoxone), produzida na Rússia, que é uma combinação de naltrexona na dose de 1000 mg e triancinolona para prevenir a inflamação no local da implantação.

Entretanto, a implantação de uma forma farmacêutica sólida é uma operação, ainda que pequena, que requer condições adequadas e pessoal qualificado.

As formas líquidas de depósito medicinal que permitem a administração de injeções convencionais são muito mais convenientes de manusear.

Hoje, a forma de depósito injetável mais comum de naltrexona é o medicamento Vivitrol. Um frasco de vivitrol contém 380 mg de naltrexona na forma de microesferas (aproximadamente 100 mícrons de diâmetro). As microesferas são uma matriz polimérica de polilactideco-glicólido (PLG) com um medicamento ativo incorporado que se dissolve lentamente no tecido muscular. Após a administração de Vivitrol, a naltrexona é libertada das microesferas, atingindo concentrações máximas em 3 dias (Figura 5). Posteriormente, devido à difusão e reabsorção da matriz polimérica, a naltrexona é liberada por mais de 30 dias.

Arroz. 5. Dinâmica da concentração de naltrexona no plasma sanguíneo do paciente quando administrada por via oral e quando administrada Vivitrol [cit. de acordo com Dunbar JL et al. // Alcoolismo, Pesquisa Clínica e Experimental. - 2006. - Vol. 30, nº 3. - P. 480–490]

Devido ao fato de a concentração do medicamento no plasma sanguíneo permanecer quase constante durante um longo período de tempo, os efeitos farmacológicos do Vivitrol diferem significativamente daqueles da forma oral da naltrexona. A eficácia do medicamento para o tratamento da dependência do álcool na obtenção e estabilização da remissão foi demonstrada em estudos randomizados duplo-cegos. Foi demonstrado que após seis meses de terapia psicossocial combinada com Vivitrol, o número de dias “bêbedos” diminuiu 22,8 vezes em comparação com o nível inicial e foi 90% menor do que com terapia psicossocial combinada com placebo (Fig. 6).

Arroz. 6. O número de dias de “embriaguez” antes do início da terapia e após seis meses de terapia psicossocial com placebo e Vivitrol [cit. de acordo com O'Malley SS et al. // Jornal de Psicofarmacologia Clínica. - 2007. - Vol. 279, nº 5. - P. 507–512]

Observação:
* - a terapia psicossocial foi realizada segundo o modelo BRENDA.

Um regime conveniente para usar Vivitrol é uma vez a cada 4 semanas. - ajuda a resolver o problema de conformidade. De acordo com os resultados de um estudo especial, 60% dos pacientes conseguiram completar com sucesso um programa de tratamento com Vivitrol de 24 semanas (168 dias). Assim, a taxa de adesão ao tratamento com Vivitrol é uma ordem de grandeza superior à taxa correspondente ao tratamento com naltrexona oral (ver Fig. 4).

Estudos demonstraram que Vivitrol é geralmente bem tolerado. Em contraste com a naltrexona oral, não foram descritos efeitos tóxicos no fígado para Vivitrol, o que é provavelmente devido à menor síntese de derivados, incluindo 6-beta-naltrexol, devido à redução do metabolismo de primeira passagem no fígado, bem como ao fato de que a dose mensal total do medicamento na prescrição de Vivitrol (380 mg) é quase 4 vezes menor do que na prescrição de naltrexona oral (50 mg/dia × 30 dias = 1.500 mg). Portanto, Vivitrol pode ser utilizado em pacientes com disfunção hepática leve e moderadamente grave (classes A e B de Child-Pugh). Os eventos adversos mais comuns em estudos clínicos foram náuseas, reações locais e dor de cabeça. Como o metabolismo do Vivitrol ocorre sem a participação do citocromo P-450, não é esperada a influência de indutores e inibidores do sistema citocromo no metabolismo do Vivitrol, o que reduz significativamente o risco de interação com outros medicamentos.

Uma análise das fontes citadas nesta revisão indica que o processo de criação de novos bloqueadores de receptores opiáceos e de desenvolvimento de suas novas formas farmacêuticas se desenvolveu no sentido de aumentar a seletividade, reduzir o número e a gravidade dos efeitos colaterais, bem como aumentar a duração do tratamento. ação e facilidade de uso. O principal objetivo destes esforços era aumentar a adesão dos pacientes com dependência de substâncias psicoativas (principalmente opioides e álcool) à terapia e, em última análise, melhorar a qualidade de vida desta categoria de pacientes.

Pela totalidade de suas propriedades, o medicamento Vivitrol deve ser considerado hoje o ápice dessa evolução.

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2.1. Irritantes

B. Drogas que afetam a inervação eferente (Capítulos 3, 4)

Capítulo 3 medicamentos que afetam as sinapses colinérgicas

1. Drogas que afetam os receptores colinérgicos m e n

3.1.2. Agentes de bloqueio

3.2. Medicamentos anticolinesterásicos

3.3. Significa influenciar

3.3.1. Medicamentos que estimulam os receptores m-colinérgicos (m-colinomiméticos ou medicamentos muscarinomiméticos)

3.3.2. Medicamentos que bloqueiam os receptores m-colinérgicos (bloqueadores m-colinérgicos ou medicamentos semelhantes à atropina)

3.4. Significa influenciar

3.4.1. Drogas que estimulam a sensibilidade à nicotina

3.4.2. Agentes que bloqueiam receptores colinérgicos sensíveis à nicotina e/ou canais iônicos associados

Capítulo 4 drogas que afetam as sinapses adrenérgicas

4.1. Medicamentos que estimulam os receptores adrenérgicos (agonistas adrenérgicos)

4.1.1. Estimulantes

4.2. Medicamentos que bloqueiam os receptores adrenérgicos (bloqueadores adrenérgicos)

4.3. Agentes pré-sinápticos

4.3.1. Simpaticomiméticos (agonistas adrenérgicos de ação indireta)

4.3.2. Simpaticolíticos (drogas que inibem a transmissão da excitação das terminações das fibras adrenérgicas)

Medicamentos que regulam as funções do sistema nervoso central (capítulos 5-12)

Capítulo 5 Anestesia (anestésicos gerais)

5.1. Meios para anestesia inalatória

5.1.1. Voláteis líquidos

5.1.2. Substâncias gasosas

5.2. Meios para anestesia não inalatória

5.3. Uso combinado de anestesia

5.4. Uso combinado de anestesia com medicamentos de outros grupos farmacológicos

Capítulo 6 álcool etílico

Capítulo 7 pílulas para dormir

I. Hipnóticos - agonistas dos receptores de benzodiazepínicos

II. Pílulas para dormir do tipo narcótico

7.1. Agonistas dos receptores benzodiazepínicos

7.2. Pílulas para dormir do tipo narcótico

Capítulo 8 analgésicos (analgésicos)

8.1. Analgésicos opioides (narcóticos) e seus antagonistas

8.2. Medicamentos não opioides de ação central com atividade analgésica

I. Analgésicos não opioides (não narcóticos) de ação central (derivados de para-aminofenol)

II. Medicamentos de diversos grupos farmacológicos com componente analgésico de ação

Capítulo 9 medicamentos antiepilépticos

I. Formas generalizadas de epilepsia

Capítulo 10 Medicamentos antiparkinsonianos

Capítulo 11 Drogas psicotrópicas

11.1. Antipsicóticos (neurolépticos)1

11.2. Antidepressivos

II. Inibidores da monoamina oxidase (MAO)

11.3. Tratamentos para mania

11.3.1. Sais de lítio

11.4. Ansiolíticos1 (tranqüilizantes)2

11.5. Sedativos

11.6. Psicoestimulantes

11.7. Nootrópicos1

Capítulo 12 Analépticos

Medicamentos que regulam as funções dos órgãos e sistemas executivos (capítulos 13-19) capítulo 13 medicamentos que afetam as funções dos órgãos respiratórios

13.1. Estimulantes respiratórios

13.2. Antitússicos

13.3. Expectorantes

13.4. Medicamentos usados ​​para broncoespasmo

13.5. Medicamentos usados ​​para insuficiência respiratória aguda

Capítulo 14 medicamentos que afetam o sistema cardiovascular

14.1. Drogas cardiotônicas

14.1.1. Glicosídeos cardíacos

14.1.2. Drogas cardiotônicas de estrutura não glicosídica

14.2. Medicamentos usados ​​para distúrbios do ritmo cardíaco (antiarrítmicos)

I. Agentes que bloqueiam principalmente os canais iônicos dos cardiomiócitos (o sistema de condução do coração e do miocárdio contrátil)

II. Medicamentos que afetam principalmente os receptores da inervação eferente do coração

14.2.1. Agentes que bloqueiam principalmente os canais iônicos dos cardiomiócitos (o sistema de condução do coração e do miocárdio contrátil)

14.2.2. Medicamentos cujo efeito antiarrítmico está associado ao seu efeito predominante nos receptores da inervação eferente do coração

14.2.3. Vários medicamentos com atividade antiarrítmica

14.3. Medicamentos usados ​​para insuficiência circulatória coronariana

14.3.1. Medicamentos utilizados no tratamento da angina (medicamentos antianginosos)

14.3.1.1. Agentes que reduzem a demanda miocárdica de oxigênio e melhoram seu suprimento sanguíneo

14.3.1.2. Medicamentos que reduzem a demanda miocárdica de oxigênio

14.3.1.3. Agentes que aumentam o fornecimento de oxigênio ao miocárdio

14.3.1.4. Medicamentos cardioprotetores

14.3.2. Vários medicamentos utilizados no tratamento da angina de peito

14.3.3. Medicamentos usados ​​para infarto do miocárdio

14.4. Medicamentos usados ​​para acidentes cerebrovasculares

14.5. Medicamentos anti-hipertensivos (medicamentos anti-hipertensivos)

I. Medicamentos que reduzem o efeito estimulante da inervação adrenérgica no sistema cardiovascular (medicamentos neurotrópicos)

II. Medicamentos que afetam a regulação humoral sistêmica da pressão arterial

III. Drogas miotrópicas (drogas miotrópicas)

14.5.1. Medicamentos anti-hipertensivos neurotrópicos

14.5.2. Medicamentos que afetam a regulação humoral sistêmica da pressão arterial

14.5.2.1. Medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina

14.5.2.2. Inibidores da vasopeptidase

14.5.3. Drogas miotrópicas (drogas miotrópicas)

14.5.3.1. Agentes que afetam canais iônicos

14.5.3.2. Doadores de óxido nítrico

14.5.3.3. Vários medicamentos miotrópicos1

14.5.4. Medicamentos que afetam o metabolismo do sal de água (diuréticos)

14.6. Medicamentos hipertensivos (medicamentos utilizados no tratamento da hipotensão arterial)

14.7. Medicamentos venotrópicos (flebotrópicos)

14.7.1. Agentes venodilatadores

14.7.2. Drogas venoconstritoras (venotônicas) e venoprotetoras

14.7.3. O uso de medicamentos venoconstritores (venotônicos) e venoprotetores

14.7.4. Venoescleroterapia

14.7.5. Tratamento local para varizes das extremidades inferiores

14.7.6. Meios utilizados

Capítulo 15 Medicamentos que afetam as funções dos órgãos digestivos

15.1. Drogas que afetam o apetite

15.2. Drogas que afetam a função das glândulas salivares

15.3. Meios usados ​​para violações

15.3.1. Drogas que aumentam a secreção das glândulas gástricas. Terapia de substituição

15.3.2. Medicamentos que reduzem a secreção das glândulas gástricas

15.3.3. Antiácidos

15.4. Gastroprotetores

15.5. Drogas que afetam a motilidade gástrica

15.6. Eméticos e antieméticos 15.6.1. Eméticos

15.6.2. Antieméticos

15.7. Agentes hepatoprotetores

15.8. Agentes coleréticos

15.9. Medicamentos que ajudam a dissolver cálculos biliares (medicamentos colelitolíticos)

15h10. Medicamentos usados ​​para distúrbios da função excretora do pâncreas

15.11. Drogas que afetam a motilidade intestinal

15.11.1. Laxantes

II. Produtos orgânicos

Capítulo 16 Diuréticos (diuréticos)

I. Diuréticos que têm efeito direto na função do epitélio tubular renal

16.1. Diuréticos que têm efeito direto na função do epitélio tubular renal

16.2. Antagonistas da aldosterona

16.3. Diuréticos osmoticamente ativos

Capítulo 17 medicamentos que afetam o miométrio

I. Drogas que afetam principalmente a atividade contrátil do miométrio

II. Medicamentos que aumentam principalmente o tônus ​​do miométrio

III. Medicamentos que diminuem o tônus ​​cervical

Capítulo 18 medicamentos que afetam a hematopoiese

18.1. Drogas que afetam a eritropoiese

18.2. Drogas que afetam a leucopoiese

Capítulo 19 medicamentos que afetam a agregação plaquetária, coagulação sanguínea e fibrinólise

19.1. Meios utilizados

19.1.1. Medicamentos que reduzem a agregação plaquetária (agentes antiplaquetários)

19.1.2. Medicamentos que reduzem a coagulação sanguínea (anticoagulantes)

19.1.3. Agentes fibrinolíticos (agentes trombolíticos)

19.2. Medicamentos que ajudam a parar o sangramento (hemostáticos)

19.2.1. Medicamentos que aumentam a coagulação do sangue

19.2.2. Agentes antifibrinolíticos

Medicamentos que regulam os processos metabólicos (capítulos 20-25) capítulo 20 medicamentos hormonais

20.1. Preparações de hormônios hipotalâmicos e hipofisários

20.2. Preparações de hormônio pineal

20.3. Hormônios tireoidianos e medicamentos antitireoidianos. Calcitonina

20.3.1. Medicamentos para hormônio tireoidiano

20.3.2. Medicamentos antitireoidianos

20.3.3. Calcitonina (tireocalcitonina)

20.4. Preparação de paratireóide

20.5. Preparações hormonais pancreáticas e agentes antidiabéticos sintéticos

20.6. Hormônios adrenais (corticosteroides)

20.6.1. Glicocorticóides

20.6.2. Mineralocorticóides

20.7. Preparações de hormônios sexuais, seus derivados, substitutos sintéticos e antagonistas

20.7.1. Preparações de hormônios das glândulas reprodutivas femininas

20.7.2. Preparações de hormônios sexuais masculinos (andrógenos)1 e agentes antiandrogênicos

20.7.3. Esteróide anabolizante

Capítulo 21 Preparações vitamínicas

21.1. Preparações de vitaminas solúveis em água

21.2. Preparações vitamínicas solúveis em gordura

Capítulo 22 medicamentos usados ​​para hiperlipoproteinemia (medicamentos antiateroscleróticos)

Capítulo 23 medicamentos usados ​​para obesidade

Capítulo 24 medicamentos usados ​​para tratar e prevenir a osteoporose

Capítulo 25 Medicamentos anti-gota

Medicamentos que inibem a inflamação e afetam os processos imunológicos (capítulos 26-27) capítulo 26 medicamentos antiinflamatórios

Capítulo 27 significa influenciar os processos imunológicos

27.1. Medicamentos antialérgicos. Imunossupressores

27.1.1. Anti-histamínicos (bloqueadores do receptor h1 da histamina)

27.2. Agentes imunoestimulantes

Agentes antimicrobianos e antiparasitários (capítulos 28-33)

Capítulo 28 Anti-sépticos e desinfetantes

Capítulo 29 Agentes quimioterápicos antibacterianos

29.1. Antibióticos

29.1.1. Penicilinas

I. Preparações de penicilina obtidas por síntese biológica (penicilinas biossintéticas)

II. Penicilinas semissintéticas

29.1.2. Cefalosporinas

29.1.4. Macrolídeos e azalidas

29.1.5. Tetraciclinas

29.1.6. Grupo Levomicetina

29.1.7. Grupo aminoglicosídeo

29.1.8. Polipeptídeos cíclicos (polimixinas, etc.)

29.1.9. Lincosamidas

29.1.10. Glicopeptídeos

29.1.11. Ácido fusídico

29.1.12. Antibióticos para uso tópico

29.2. Medicamentos sulfonamidas

29.2.1. Sulfonamidas para ação reabsortiva

29.2.2. Sulfonamidas atuando na luz intestinal

29.2.3. Sulfonamidas para uso tópico

29.2.4. Preparações combinadas de sulfonamidas com trimetoprima

29.3. Derivados de quinolona

29.4. Agentes antibacterianos sintéticos de diferentes estruturas químicas

29.4.1. Derivados de 8-hidroxiquinolina

29.4.2. Derivados de nitrofurano

29.4.3. Derivados de quinoxalina

29.4.4. Oxazolidinonas

29,5. Medicamentos anti-sifilíticos

29.6. Medicamentos antituberculose

29.6.1. Medicamentos anti-tuberculose do grupo I

29.6.2. Medicamentos antituberculose do grupo II a) Drogas sintéticas

29.6.3. Medicamentos antituberculose do grupo III a) Drogas sintéticas

Capítulo 30 Antivirais

Capítulo 31 Medicamentos antiprotozoários

31.1. Meios utilizados

31.1.1. Drogas hematoesquizotrópicas

31.1.2. Drogas histosquisotrópicas

31.1.3. Drogas gamontotrópicas

31.1.4. Princípios para o uso de antimaláricos

31.2. Medicamentos usados ​​no tratamento da amebíase

31.3. Medicamentos utilizados no tratamento da giardíase

31.4. Medicamentos utilizados no tratamento da tricomoníase

31,5. Medicamentos utilizados no tratamento da toxoplasmose

31.6. Medicamentos utilizados no tratamento da balantidíase

31.7. Medicamentos utilizados no tratamento da leishmaniose

31.8. Medicamentos utilizados no tratamento da tripanossomíase

Capítulo 32 Antifúngicos

I. Medicamentos utilizados no tratamento de doenças causadas por fungos patogênicos

Capítulo 33 medicamentos anti-helmínticos (anti-helmínticos)

33.1. Medicamentos utilizados no tratamento de helmintíases intestinais

33.2. Meios utilizados

Medicamentos usados ​​​​para neoplasias malignas, capítulo 34, medicamentos antitumorais (antiblastoma)

34.1. Agentes alquilantes e preparações semelhantes

34.2. Antimetabólitos

34.3. Antibióticos

34.4. Produtos fitoterápicos

34,5. Drogas hormonais e antagonistas hormonais

34.6. Enzimas

34,7. Citocinas

34.8. Anticorpos monoclonais

34,9. Inibidores da tirosina quinase

Apêndice IV. Receita geral

1. Formas farmacêuticas líquidas

2. Formas farmacêuticas leves

3. Formas farmacêuticas sólidas

4. Cápsulas

5. Formas farmacêuticas para injeções

6. Diferentes formas farmacêuticas

8.1. Analgésicos opioides (narcóticos) e seus antagonistas

Os efeitos farmacológicos dos analgésicos opioides e seus antagonistas devem-se à interação com os receptores opioides, encontrados tanto no sistema nervoso central quanto nos tecidos periféricos.

Com base no princípio da interação dos analgésicos desse grupo com os receptores opioides, eles podem ser apresentados na forma dos seguintes grupos.

Agonistas

Morfina Promedol Fentanil Sufentanil Agonistas-antagonistas e agonistas parciais Pentazocina Nalbufina Butorfanol Buprenorfina

Muitos analgésicos opioides pertencem ao primeiro grupo de substâncias. No entanto, os agonistas-antagonistas também podem ser utilizados nesta capacidade se as suas propriedades agonistas dominarem (por exemplo, pentazocina), bem como agonistas parciais. Como esses analgésicos interagem com os receptores opioides, eles são chamados de opioides.

Os analgésicos opioides têm um efeito depressor pronunciado no sistema nervoso central. Tem efeito analgésico, hipnótico e antitússico. Além disso, a maioria deles altera o humor (ocorre euforia) e causa dependência de drogas (mental e física).

O grupo dos analgésicos opioides inclui uma série de medicamentos obtidos tanto a partir de materiais vegetais quanto sinteticamente.

1 Para a origem do termo analgésico, consulte o Capítulo 5.

Agonistas de receptores opioides

O alcalóide 1 morfina tornou-se difundido na prática médica. É isolado do ópio 2, que é um suco leitoso congelado que flui das incisões das cabeças da papoula hipnótica - Papaversomniferum (Fig. 8.2). O ópio destinado a fins médicos deve conter pelo menos 10% de morfina. No total, o ópio contém mais de 20 alcalóides.

De acordo com a sua estrutura química, alguns alcalóides do ópio pertencem aos derivados do fenantreno, enquanto outros pertencem aos derivados da isoquinolina.

Os derivados do fenantreno (morfina, codeína, etc.) são caracterizados principalmente por um efeito depressor no sistema nervoso central (analgésico, antitússico), e os alcalóides isoquinolina (papaverina, etc.) têm um efeito antiespasmódico direto nos músculos lisos.

Nesta seção, dos alcalóides do ópio, apenas a morfina será considerada como um representante típico dos analgésicos opióides (narcóticos).

O principal efeito da morfina é o seu efeito analgésico. A morfina tem uma seletividade de ação analgésica bastante pronunciada. Outros tipos de sensibilidade (tátil, sensibilidade à temperatura, audição, visão)

nie) em doses terapêuticas não suprime.

O mecanismo do efeito analgésico da morfina não é totalmente compreendido. No entanto, há todas as razões para acreditar que consiste nos seguintes componentes principais: 1) inibição do processo de transmissão interneuronal de impulsos de dor na parte central da via aferente e 2) distúrbios na percepção emocional subjetiva, avaliação da dor e reação a isso 3.

O mecanismo do efeito analgésico da morfina se deve à sua interação com receptores opioides (μ > κ ≈ δ), dos quais é agonista. A estimulação dos receptores opioides pela morfina se manifesta pela ativação do sistema antinociceptivo endógeno e pela interrupção da transmissão interneuronal de estímulos dolorosos em diferentes níveis do sistema nervoso central. Assim, direto

Arroz. 8.2. Pílulas para dormir - Papaver somniferum L. (contém alcalóides morfina, codeína, papaverina, etc.).

1 Para o significado do termo “alcalóide”, consulte a seção 1.3.

2 Do grego. oposto - suco. O ópio é obtido manualmente, cortando-se as cabeças verdes da papoula e coletando-se o suco leitoso seco ao ar.

3 Nos últimos anos, surgiram evidências de que os opioides têm um componente analgésico periférico. Assim, foi demonstrado que em um experimento sob condições de inflamação, os opioides reduzem a sensibilidade à dor ao estresse mecânico. Obviamente, os processos opioidérgicos estão envolvidos na modulação da dor nos tecidos inflamados.

V.A. SERTURNER (1783-1841). Em 1806, ele isolou o alcalóide morfina da papoula para dormir. Foi o primeiro alcalóide obtido na forma purificada.

efeito inibitório da morfina nos neurônios espinhais. Nesse caso, ocorre uma interrupção na transmissão interneuronal da excitação ao nível dos cornos dorsais da medula espinhal. O efeito da morfina nos núcleos supraespinhais, que estão envolvidos no controle descendente da atividade dos neurônios nos cornos dorsais da medula espinhal, também é importante. O experimento mostrou que a introdução de morfina em alguns desses núcleos (por exemplo, na substância cinzenta periaquedutal, nas células reticulares paragigantes e nos núcleos das células gigantes) causa analgesia. A importância do sistema descendente também é demonstrada pelo fato de que a destruição do grande núcleo da rafe reduz significativamente o efeito analgésico da morfina. Assim, o efeito inibitório da morfina na transmissão dos impulsos dolorosos na medula espinhal, das fibras aferentes primárias aos interneurônios, consiste em um aumento nas influências inibitórias descendentes e em um efeito inibitório direto na transmissão dos interneurônios na medula espinhal. Esses tipos de ações estão localizados tanto nos neurônios pós-sinápticos quanto no nível dos terminais pré-sinápticos. Neste último caso, a morfina, ao estimular os receptores opioides pré-sinápticos nas terminações dos aferentes primários, reduz a liberação de mediadores (por exemplo, glutamato, substância P) envolvidos na transmissão de estímulos nociceptivos. A inibição dos neurônios pós-sinápticos se deve à sua hiperpolarização (devido à ativação dos canais pós-sinápticos de K +). A interrupção da transmissão interneuronal na medula espinhal pela morfina reduz a intensidade dos impulsos que entram nas vias aferentes ascendentes e também reduz as reações motoras e autonômicas (Fig. 8.3).

A mudança na percepção da dor está aparentemente associada não apenas à diminuição do fluxo dos impulsos dolorosos para as áreas sobrejacentes, mas também ao efeito calmante da morfina. Este último afecta obviamente a avaliação da dor e a sua conotação emocional, que tem importante para manifestações motoras e autonômicas de dor. O papel do estado mental na avaliação da dor é muito importante. Basta notar que o efeito positivo do placebo em algumas dores chega a 35-40%.

O efeito calmante da morfina pode ser devido ao seu efeito nos neurônios do córtex cerebral, na ativação da formação reticular ascendente do tronco cerebral, bem como no sistema límbico e no hipotálamo. Por exemplo, sabe-se que a morfina inibe a reação de ativação do córtex cerebral (suprime a dessincronização do EEG a estímulos externos), bem como a reação do sistema límbico e do hipotálamo aos impulsos aferentes.

Uma das manifestações típicas do efeito psicotrópico da morfina é o estado que ela causa euforia 1 , que é um humor elevado,

1 Do grego. UE - Multar, fero - Eu posso suportar isso.

Arroz. 8.3. Possíveis pontos de ação da morfina.

O efeito analgésico da morfina se deve ao seu efeito estimulante nos receptores opioides em diferentes níveis do sistema nervoso central.

1 - influência nos receptores pré-sinápticos de aferentes primários (leva à diminuição da liberação de mediadores, por exemplo substância P, glutamato); 2 - influência nos receptores pós-sinápticos dos neurônios do corno dorsal da medula espinhal, levando à inibição de sua atividade; 3, 4 - a ativação do sistema antinociceptivo do mesencéfalo e da medula oblonga (substância cinzenta central, núcleos da rafe) aumenta o efeito inibitório descendente na condução dos impulsos de dor nos cornos dorsais da medula espinhal; 5 - inibição da transmissão interneuronal de impulsos de dor ao nível do tálamo; 6 - durante a inflamação, diminuição da sensibilidade das terminações dos nervos aferentes. PAG - substância cinzenta periaquedutal; LC - locus coeruleus; NRM - núcleo grande da rafe; HA - fibras adrenérgicas; Enk. - fibras encefalinérgicas; Serot. - fibras serotoninérgicas; menos - efeito inibitório.

sensação de conforto mental, percepção positiva do ambiente e das perspectivas de vida, independentemente da realidade. A euforia é especialmente pronunciada com o uso repetido de morfina. No entanto, algumas pessoas vivenciam o fenômeno oposto: problemas de saúde, emoções negativas (disforia 1).

Em doses terapêuticas, a morfina causa sonolência e, em condições favoráveis, promove o desenvolvimento do sono 2. O sono induzido pela morfina costuma ser superficial e facilmente interrompido por estímulos externos.

Uma das manifestações da ação central da morfina é a diminuição da temperatura corporal associada à inibição do centro de termorregulação localizado no hipotálamo. No entanto, a hipotermia evidente é observada apenas com a administração de grandes doses de morfina. No entanto, a morfina pode ter um efeito estimulante em certos centros do hipotálamo. Em particular, isso leva a um aumento na liberação do hormônio antidiurético (vasopressina) e a uma diminuição na diurese.

A constrição das pupilas (miose) observada durante a administração de morfina (principalmente em doses tóxicas) também tem gênese central e está associada à excitação dos centros do nervo oculomotor. Este último é aparentemente secundário e ocorre como resultado do efeito da morfina nas partes sobrejacentes do sistema nervoso central. Esta suposição baseia-se no fato de que a morfina não causa miose em cães decorticados.

Um lugar significativo na farmacodinâmica da morfina é ocupado pelo seu efeito na medula oblonga e principalmente no centro respiratório. A morfina (começando com doses terapêuticas) inibe o centro respiratório, reduzindo sua excitabilidade ao dióxido de carbono e efeitos reflexos. Primeiro, ocorre uma diminuição na frequência respiratória, que é compensada por um aumento na sua amplitude. Quando a dose é aumentada para subtóxica, o ritmo respiratório diminui ainda mais, a amplitude das respirações únicas e o volume minuto diminuem. Muitas vezes é observado um ritmo respiratório anormal, sendo possível respiração periódica (com doses tóxicas da substância). Em caso de envenenamento por morfina, a morte ocorre por paralisia do centro respiratório.

A morfina inibe os componentes centrais do reflexo da tosse e tem atividade antitússica pronunciada.

A morfina, via de regra, tem efeito depressor no centro do vômito. No entanto, em alguns casos pode causar náuseas e vômitos. Isto está associado ao efeito estimulante da morfina nos quimiorreceptores da zona de gatilho (zona de gatilho), localizado na parte inferior do IV ventrículo e ativando o centro do vômito (ver Fig. 15.3). A morfina excita o centro do nervo vago, especialmente em grandes doses. Ocorre bradicardia. Praticamente não tem efeito no centro vasomotor. Os reflexos espinhais geralmente não se alteram quando a morfina é administrada em doses terapêuticas; em grandes doses, eles são suprimidos.

Assim, o efeito da morfina no sistema nervoso central é bastante diverso (Tabela 8.2).

A morfina tem um efeito pronunciado em muitos órgãos musculares lisos que contêm receptores opióides. Ao contrário dos alcalóides do ópio da série das isoquinolinas (por exemplo, a papaverina), a morfina estimula os músculos lisos, aumentando seu tônus.

1 Do grego. dis - negação, fero - Eu posso suportar isso.

2 A morfina recebeu esse nome devido ao seu efeito hipnótico (em homenagem ao deus grego dos sonhos, Morfeu).

Tabela 8.2. Principais efeitos da morfina

Do trato gastrointestinal observa-se aumento do tônus ​​​​dos esfíncteres e intestinos, diminuição da motilidade intestinal, que promove a movimentação de seu conteúdo, e aumento da segmentação intestinal. Além disso, a secreção pancreática e a secreção biliar diminuem. Tudo isso retarda o movimento do quimo através dos intestinos. Isso também é facilitado pela absorção mais intensa da água do intestino e pela compactação de seu conteúdo. Como resultado, ocorre constipação (obstipação).

A morfina pode aumentar significativamente o tônus ​​​​do esfíncter de Oddi (esfíncter da ampola hepatopancreática) e dos ductos biliares, o que interrompe o processo de entrada da bile no intestino. A secreção de suco pancreático também diminui.

A morfina aumenta o tônus ​​e a atividade contrátil dos ureteres. Também tonifica o esfíncter da bexiga, dificultando a micção.

Sob a influência da morfina, o tônus ​​​​da musculatura brônquica aumenta, o que pode ser devido tanto ao seu efeito nos receptores opioides musculares quanto à liberação de histamina.

A morfina praticamente não tem efeito direto nos vasos sanguíneos.

Em doses terapêuticas, geralmente não altera os níveis de pressão arterial. Ao aumentar a dose, pode causar leve hipotensão, que é atribuída à leve inibição do centro vasomotor e à liberação de histamina. Devido aos efeitos da morfina, pode ocorrer hipotensão ortostática.

A morfina não é absorvida suficientemente bem pelo trato gastrointestinal. Além disso, uma parte significativa é inativada no fígado durante o primeiro

andando por isso. Nesse sentido, para um efeito mais rápido e pronunciado, o medicamento costuma ser administrado por via parenteral. A duração do efeito analgésico da morfina é de 4 a 6 horas. É determinada pela biotransformação bastante rápida da morfina no fígado e sua remoção do corpo 1 . A morfina penetra mal na barreira hematoencefálica (cerca de 1% da dose administrada entra no tecido cerebral). A morfina inalterada (10%) e seus conjugados (90%) são excretados principalmente pelos rins e em pequenas quantidades (7-10%) pelo trato gastrointestinal, onde entram na bile.

Omnopon (pantopon), que é uma mistura de cloridratos de 5 alcalóides do ópio das séries fenantreno (morfina, codeína, tebaína) e isoquinolina (papaverina, narcotina), às vezes é usado como um dos substitutos da morfina. A farmacodinâmica do omnopon é geralmente semelhante à da morfina. Uma das diferenças é que o Omnopon aumenta o tônus ​​​​do músculo liso em menor grau do que a morfina.

Além da morfina, muitas drogas sintéticas e semissintéticas têm sido utilizadas na prática médica. As estruturas de alguns deles são fornecidas a seguir.

Esses analgésicos incluem derivados de piperidina, que possuem espectro de ação receptora semelhante à morfina (μ > κ ≈ δ; Tabela 8.3). Um dos medicamentos desta série amplamente utilizado na prática é o promedol (cloridrato de trimeperidina). Em termos de atividade analgésica, é 2 a 4 vezes inferior à morfina 2. A duração da ação é de 3-4 horas. Náuseas e vômitos são menos comuns que a morfina. Um pouco menos deprime o centro respiratório.

O Promedol (e o analgésico meperidina, que é semelhante em estrutura e ação) sofrem biotransformação no corpo para formar um metabólito N-desmetilado neurotóxico. Este último estimula o sistema nervoso central (são possíveis tremores, espasmos musculares, hiperreflexia, convulsões). O metabólito tem meia-vida longa (t 1/2 = 15-20 horas). Portanto, o promedol (e a meperidina) é recomendado apenas para uso de curto prazo (até 48 horas).

1 O metabólito morfina-6-glicuronídeo foi isolado. É mais ativo que a morfina e atua por um pouco mais de tempo.

2 Para obter o efeito desejado, o promedol é utilizado em doses maiores que a morfina.

Tabela 8.3. Efeito dos opioides sobre tipos diferentes receptores

Observação. Mais - agonistas; mais entre parênteses - agonistas parciais; menos - antagonistas.

O tônus ​​​​dos órgãos musculares lisos diminui (ureteres, brônquios) ou aumenta (intestinos, ductos biliares), mas é inferior em efeito espasmogênico à morfina. Até certo ponto, aumenta a atividade contrátil do miométrio. É bem absorvido pelo trato gastrointestinal.

Outro representante dos derivados da piperidina, o fentanil (sentonil), possui atividade analgésica muito elevada. De acordo com dados experimentais obtidos por vários métodos de pesquisa, é 100-400 vezes mais ativo que a morfina 1 . Uma característica distintiva do fentanil é a curta duração do alívio da dor que causa (20-30 minutos quando administrado por via intravenosa). O efeito se desenvolve em 1-3 minutos. O fentanil causa depressão pronunciada (até parada respiratória), mas de curto prazo, do centro respiratório.

Aumenta o tônus ​​dos músculos esqueléticos, incluindo os músculos do peito. Este último prejudica a ventilação pulmonar e dificulta a respiração artificial ou assistida. Para reduzir o tônus ​​​​muscular, geralmente são usados ​​​​medicamentos antidespolarizantes do tipo curare. Freqüentemente ocorre bradicardia (pode ser eliminada com atropina). É metabolizado no fígado. No entanto, a cessação do efeito deve-se principalmente à redistribuição do fentanil no organismo (a concentração de fentanil no sistema nervoso central diminui devido ao aumento do seu conteúdo nos tecidos periféricos).

Análogos ainda mais ativos do fentanil - citrato de sufentanil e alfentanil - foram sintetizados. As propriedades farmacológicas, incluindo efeitos colaterais, de ambos os medicamentos são essencialmente semelhantes às do fentanil. Porém, quando administrados por via parenteral, seu efeito ocorre ainda mais rápido que o do fentanil. De acordo com a duração da analgesia e a “meia-vida” (t 1/2), podem ser organizadas na seguinte ordem: fentanil (t 1/2 = 3,6 horas) > sufentanil (t 1/2 = 2,7 horas) > alfentanil (t 1/2 = 1,3 horas). A cessação do efeito também ocorre mais rapidamente com sufentanil e alfentanil. Em contraste com o fentanil e o sufentanil, o alfentanil tem um efeito hipotensor mais típico.

Deve-se ter em mente que a duração do efeito do fentanil e seus análogos depende da idade do paciente (é mais longo nos idosos) e da função hepática (o efeito aumenta significativamente com a cirrose hepática).

Todos os agonistas dos receptores opióides desenvolvem dependência (incluindo ligações cruzadas) e dependência de drogas (mental e física).

Os analgésicos opioides são usados ​​​​para dores persistentes associadas a lesões, operações anteriores, infarto do miocárdio, tumores malignos, etc. Muitos desses medicamentos têm atividade antitússica pronunciada.

O fentanil é utilizado principalmente em combinação com o antipsicótico droperidol (ambas as substâncias fazem parte do medicamento talamonal; sinônimo - Innovar) para neuroleptanalgesia 2.

1 O fentanil é prescrito em doses 100 vezes ou mais menores que a dose de morfina.

2 Neuroleptanalgesia é um tipo especial de anestesia geral. É conseguido pelo uso combinado de medicamentos antipsicóticos (neurolépticos), por exemplo droperidol (ver Capítulo 11; 11.1), e um analgésico opioide ativo (grupo fentanil). Nesse caso, o efeito antipsicótico (neuroléptico) é combinado com analgesia pronunciada. . A consciência é preservada. Ambas as drogas agem rapidamente e por pouco tempo. Isso torna mais fácil entrar e sair da neuroleptanalgesia. Se o óxido nitroso for adicionado a medicamentos para neuroleptanalgesia, esse método de anestesia geral será denominado neuroleptanestesia. Além disso, um dos tipos de anestesia geral utilizada durante as operações cirúrgicas é a chamada anestesia equilibrada. Refere-se ao uso combinado de um barbitúrico de ação ultracurta, um analgésico opioide, um relaxante muscular antidespolarizante e óxido nitroso.

Analgésicos opioides são amplamente utilizados como pré-medicação antes de intervenções cirúrgicas. A morfina também é administrada para anestesia local, pois potencializa o efeito dos anestésicos locais.

Nos últimos anos, o sistema transdérmico de fentanil tem sido utilizado com sucesso para tratar a dor crônica (os adesivos de fentanil são aplicados por via subcutânea a cada 72 horas).

Ao usar analgésicos opioides (por exemplo, promedol) para alívio da dor durante o trabalho de parto, deve-se levar em consideração que todos eles penetram na barreira placentária e causam depressão do centro respiratório fetal. Se, apesar das precauções, o recém-nascido sofrer asfixia, o antagonista analgésico opioide naloxona é injetado na veia umbilical.

Para dores causadas por espasmos de vias biliares ou ureteres, bem como para úlceras pépticas de estômago e duodeno, cólicas intestinais, o uso de promedol e omnopon é mais indicado, pois aumentam menos o tônus ​​​​da musculatura lisa que a morfina. Contudo, nestes casos, é aconselhável administrar estes medicamentos em combinação com bloqueadores m-anticolinérgicos (por exemplo, atropina) ou antiespasmódicos miotrópicos (como a papaverina). Às vezes, analgésicos opioides são prescritos para tosse intensa, bem como para falta de ar associada à insuficiência ventricular esquerda.

Os efeitos colaterais podem incluir náuseas, vômitos, bradicardia, constipação, etc. Os medicamentos devem ser usados ​​com cautela em pacientes com insuficiência respiratória ou insuficiência hepática. São contraindicados em crianças menores de 3 anos e na velhice (devido ao efeito inibitório no centro respiratório).

Agonistas-antagonistas e agonistas parciais de receptores opioides

Os agonistas-antagonistas agem de maneira diferente em diferentes tipos de receptores opioides: alguns tipos de receptores estimulam (ação agonística), outros bloqueiam (ação antagônica). Tais medicamentos incluem pentazocina, butorfanol, nalbufina (ver Tabelas 8.3 e 8.4).

Tabela 8.4. Características comparativas dos analgésicos opioides

Observação. O número de vantagens indica a gravidade do efeito; ? - efeito insignificante.

O primeiro medicamento desse tipo introduzido na prática médica foi a pentazocina (Lexir, Fortral). Em comparação com os derivados do fenantreno, a estrutura da pentazocina carece de um dos anéis. A droga é um agonista dos receptores δ e κ e um antagonista dos receptores μ. É inferior à morfina na atividade analgésica e na duração da ação. A pentazocina tem chamado a atenção pelo fato de seu uso apresentar risco relativamente baixo de dependência medicamentosa (em comparação aos analgésicos opioides agonistas) (não causa euforia; pode causar disforia). Ela deprime a respiração um pouco menos do que a morfina, e é menos provável que a constipação se desenvolva quando usada. A pentazocina causa aumento da pressão arterial pulmonar; A pressão venosa central aumenta, o que leva ao aumento da pré-carga no coração. Aumenta a função cardíaca. Devido a estes efeitos hemodinâmicos, a pentazocina não deve ser utilizada durante o enfarte do miocárdio. É bem absorvido pelo trato gastrointestinal. A pentazocina também é um antagonista de analgésicos opioides agonistas, mas seu efeito é fracamente expresso. O antagonismo manifesta-se, em particular, no facto de quando a pentazocina é administrada a pessoas com dependência de analgésicos agonistas opióides, estas desenvolvem síndrome de abstinência.

Os antagonistas agonistas também incluem butorfanol (Moradol, Stadol) e nalbufina (Nubain).

O butorfanol possui propriedades farmacológicas semelhantes às da pentazocina. É um agonista do receptor κ e um antagonista fraco do receptor μ. É 3-5 vezes mais ativo que a morfina. Semelhante à pentazocina, aumenta a pressão na artéria pulmonar e aumenta o trabalho do coração e, portanto, não é recomendado para uso no infarto do miocárdio. A respiração é menos depressora que a morfina. A dependência de drogas é menos comumente causada pela morfina. Administrado por via intravenosa ou intramuscular, às vezes por via intranasal (após 3-4 horas).

A nalbufina é um agonista do receptor κ e um antagonista fraco do receptor μ. Sua atividade é aproximadamente igual à da morfina. A farmacocinética é semelhante à da morfina. Praticamente não tem efeito na hemodinâmica. A dependência de drogas é rara (com aproximadamente a mesma frequência que a pentazocina). Administrar por via parenteral após 3-6 horas.

A buprenorfina (Buprenex) é um agonista parcial do receptor μ. Sua atividade analgésica excede a morfina em 20 a 60 vezes e atua por mais tempo (dissocia-se lentamente de sua conexão com os receptores opióides). O efeito se desenvolve mais lentamente que o da morfina. Menos efeito no trato gastrointestinal do que a morfina. Não aumenta a pressão na vesícula biliar e no ducto pancreático. Em menor grau, atrasa o movimento do quimo através dos intestinos. Absorvido relativamente bem pelo trato gastrointestinal (ver Tabela 8.5). A parte principal do medicamento inalterado é excretada pelos intestinos e os metabólitos pelos rins. O potencial narcogénico é relativamente baixo. A abstinência é menos grave do que com a morfina.

Administrar por via parenteral e sublingual (após 6 horas). Quando administrado por via sublingual, a biodisponibilidade é de aproximadamente 50%.

1 Diferenças na atividade analgésica ocorrem com diferentes doses de medicamentos. Porém, para a prática, a eficácia analgésica das substâncias é mais importante quando utilizadas em doses terapêuticas. Acontece que este último é praticamente o mesmo para todos os analgésicos opioides listados na Tabela. 8.4.

A overdose acidental ou intencional de analgésicos opioides leva a intoxicação aguda. Ela se manifesta como atordoamento, perda de consciência e coma. A respiração está deprimida. O volume minuto da respiração diminui progressivamente. Aparece respiração irregular e periódica. A pele é pálida, fria e as mucosas são cianóticas. Um dos sinais diagnósticos de intoxicação aguda por morfina e substâncias semelhantes é a miose grave (no entanto, com hipóxia grave, as pupilas dilatam). A circulação sanguínea está prejudicada. A temperatura corporal diminui. A morte ocorre por paralisia do centro respiratório.

Tabela 8.5. Farmacocinética de alguns analgésicos de ação central

Nota: i/n - intranasal, i/v - intravenoso, i/m - intramuscular, subcutâneo - subcutâneo, i.n.

O tratamento da intoxicação aguda com analgésicos opioides é o seguinte. Em primeiro lugar, é necessário realizar lavagem gástrica, bem como introduzir adsorventes e laxantes salinos. Isto é especialmente importante no caso de administração enteral de substâncias e sua absorção incompleta.

Quando um efeito tóxico se desenvolver, use um produto específico antagonista analgésico opioide Naloxona (Narcan), que bloqueia todos os tipos de receptores opióides. A naloxona não possui propriedades agonistas dos receptores opióides. Reverte não apenas a depressão respiratória, mas também a maioria dos outros efeitos dos analgésicos opioides, incluindo os agonistas-antagonistas. Em caso de sobredosagem com buprenorfina, a naloxona é muito menos eficaz. Quando administrado por via oral, o medicamento é absorvido, mas a maior parte é destruída ao passar pelo fígado. A naloxona é administrada por via intravenosa e intramuscular. A ação ocorre rapidamente (após cerca de 1 minuto) e dura de 2 a 4 horas.

Um antagonista de ação prolongada (10 horas), o nalmefeno, também foi criado para administração intravenosa.

Na intoxicação aguda com analgésicos opioides, pode ser necessária respiração artificial. Devido à diminuição da temperatura corporal, esses pacientes devem ser mantidos aquecidos. Se a morte por envenenamento com opioides que são metabolizados principalmente no corpo, como a morfina, não for

inserido nas primeiras 6 a 12 horas, o prognóstico é considerado favorável, pois nesse período a maior parte do medicamento administrado fica inativada.

A naltrexona também é um antagonista analgésico opioide universal. É aproximadamente 2 vezes mais ativo que a naloxona e atua por muito mais tempo (24-48 horas). Os efeitos colaterais podem causar insônia, náusea, cólicas abdominais e dores nas articulações. Destinado apenas para uso enteral. É utilizado principalmente no tratamento da dependência de opiáceos.

Como já observado, com o uso prolongado de analgésicos opióides, desenvolve-se a dependência de drogas (mental e física 1), que geralmente é a causa da intoxicação crônica por essas drogas.

O surgimento da dependência de drogas é em grande parte explicado pela capacidade dos analgésicos opioides de causar euforia. Ao mesmo tempo, as emoções desagradáveis ​​​​e o cansaço são eliminados, o bom humor e a autoconfiança aparecem e a capacidade de trabalho é parcialmente restaurada. A euforia geralmente é substituída por um sono sensível e facilmente interrompido.

Com doses repetidas de analgésicos opioides, desenvolve-se dependência. Portanto, os toxicodependentes necessitam de doses cada vez mais elevadas das substâncias correspondentes para atingir a euforia.

A interrupção abrupta da administração de um medicamento que causou dependência de drogas leva à fenômenos de privação (abstinência). Aparecem medo, ansiedade, melancolia e insônia. Inquietação, agressividade e outros sintomas são possíveis. Muitas funções fisiológicas estão prejudicadas. Às vezes ocorre o colapso. Em casos graves, a abstinência pode ser fatal. A administração de um analgésico opioide alivia os sintomas de privação. A abstinência também ocorre se, no contexto de uma dependência de drogas existente, o paciente receber naloxona (assim como pentazocina).

Gradualmente, o envenenamento crônico aumenta. O desempenho mental e físico diminui, bem como são observadas sensibilidade da pele, emagrecimento, sede, prisão de ventre, queda de cabelo, etc.

O tratamento da dependência de drogas com analgésicos opioides é uma tarefa muito difícil. É necessário tratamento hospitalar de longo prazo. Reduza gradualmente a dose e a frequência de administração do analgésico opioide. Os analgésicos opioides de ação prolongada são administrados com uma cessação mais lenta do efeito (para obter mais detalhes, consulte livros didáticos e manuais sobre narcologia e psiquiatria). Contudo, a cura radical é observada numa percentagem relativamente pequena de casos. A maioria dos pacientes apresenta recaídas. Nesse sentido, as medidas preventivas são muito importantes: o controle rigoroso do armazenamento, prescrição e dispensação de analgésicos opioides.