เมื่อซื้อ 2 แพ็คเกจขึ้นไป - แต่ละแพ็คเกจราคา 650 รูเบิล
การส่งเสริม!เมื่อสั่งซื้อจาก 5 แพ็คเกจ - แต่ละแพ็คเกจราคา 550 รูเบิล

การส่งเสริม! เมื่อซื้อ 5 แพ็ค +1 แพ็คเป็นของขวัญ

จัดส่งที่รวดเร็วในมอสโกและเซนต์ปีเตอร์สเบิร์กโดยผู้จัดส่ง!

เราต้องการแจ้งให้คุณทราบว่าเว็บไซต์ไม่ได้คำนวณส่วนลดเมื่อทำการสั่งซื้อผ่านตะกร้าสินค้า ไม่ต้องกังวลไม่ว่าในกรณีใด หลังจากทำการสั่งซื้อแล้ว ผู้จัดการจะติดต่อคุณและแจ้งยอดรวมพร้อมส่วนลดให้คุณทราบ

เครื่องกระตุ้นความแรง Very Hard เรียกว่า "ไวอากร้าตะวันออก" - สูตรของมันถูกสร้างขึ้นตามสูตรอาหารจีนโบราณ ยานี้ผลิตโดยสถาบันชีวเภสัชวิทยาแห่งฮ่องกง Tianlong มีเพียงส่วนผสมจากธรรมชาติเท่านั้นที่ใช้ในการผลิต - สารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่ได้จากสมุนไพรทิเบตและอวัยวะเพศของสัตว์ใหญ่

บ่งชี้ในการใช้งาน

ยา Solid and Strong มีไว้สำหรับผู้ชายที่ต้องการปรับปรุงสมรรถภาพทางเพศและทำให้ชีวิตส่วนตัวของพวกเขาสมหวังยิ่งขึ้น แนะนำให้ใช้ผลิตภัณฑ์เมื่อ:

• ความใคร่ต่ำ
• หย่อนสมรรถภาพทางเพศ;
• ความอ่อนแอ;
• การพุ่งออกมาเร็ว;
• ความผิดปกติเชิงคุณภาพและเชิงปริมาณของการสร้างอสุจิ
• ความล้าหลังของอวัยวะเพศชาย

องค์ประกอบและผลกระทบของส่วนประกอบ

เม็ดยา Very Hard แต่ละเม็ดมีสารสกัด:

• เห็ด Ophiocordyceps sinensis (Tienshi Cordyceps) - ผลต่อร่างกายคล้ายกับโสม;
• หญ้าฝรั่น Gur-gum - ดอกไม้ของพืชทิเบตนี้มีคุณสมบัติในการบำรุงและส่งเสริมการไหลเวียนของเลือดไปยัง corpora Cavernosa ของอวัยวะเพศชาย
• Senecio ragwort - พืชมีอัลคาลอยด์ที่มีผลกระตุ้นทางเพศที่ทรงพลัง

สารเติมแต่งทางชีวภาพยังประกอบด้วยสารสกัดจากเนื้อเยื่อสัตว์: องคชาตของกวางเขากวาง "Lu-bian", ลูกอัณฑะของ Bos mutus วัวทิเบต เช่นเดียวกับผงม้าน้ำ พวกมันทำหน้าที่เป็นแหล่งฮอร์โมนเทสโทสเทอโรนที่อุดมสมบูรณ์ เป็นยาโป๊ธรรมชาติที่ทรงพลัง และมีผลเชิงบวกต่ออวัยวะทั้งหมดของระบบสืบพันธุ์เพศชาย

คำแนะนำ

หากใช้ผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร Solid and Strong เป็นตัวกระตุ้นความแรง ให้รับประทาน 1 เม็ดครึ่งชั่วโมงก่อนมีเพศสัมพันธ์ คุณสามารถดื่มกับน้ำหรือเครื่องดื่มอื่นได้ ผลของยาสามารถคงอยู่ได้นานถึงหนึ่งวัน การแข็งตัวของอวัยวะเพศจะเกิดขึ้นทุกครั้งที่คุณถูกกระตุ้น

สำหรับการป้องกันโรคเม็ดแข็งและแข็งแรง แนะนำให้ทาน 1 เม็ดก่อนนอน สัปดาห์ละ 2-3 ครั้ง ระยะเวลาการรักษาคือ 1-2 เดือน เมื่อพิจารณาจากบทวิจารณ์แล้ว การรักษานี้ไม่มีผลข้างเคียง ในกรณีที่หายากมากอาจเกิดการแพ้ส่วนประกอบใด ๆ ของยาได้ ผู้ชายทุกวัยและผู้ที่มีโรคประจำตัว เช่น ความดันโลหิตสูงหรือเบาหวานทานได้ ข้อห้ามโดยตรงในการรับประทานอาหารเสริม Solid and Strong ถือว่ามีอายุต่ำกว่าเกณฑ์เท่านั้น ไม่แนะนำให้รวม Bos mutus เข้ากับวิธีอื่นในการเพิ่มความแรง

รูปแบบการปลดปล่อยและสภาวะการเก็บรักษา

ยา Bos mutus มีจำหน่ายในเม็ดขนาด 2 กรัมบรรจุในแผงพุพองจำนวน 10 ชิ้น เม็ดยามีสีดำ รูปทรงหยดน้ำ มีอักษร SV นูนอยู่ด้านหนึ่ง เก็บบรรจุภัณฑ์ที่เปิดไว้ในที่มืดและแห้งให้พ้นมือเด็ก

และคุณยังสามารถซื้อสิ่งอื่นเพื่อเพิ่มศักยภาพได้อีกด้วย

ยาเม็ดสำหรับผู้ชาย ความแรงที่ร้านขายยา

ยาเพิ่มความแรง: ยายืดอายุ...

ไวอากร้า ยาเม็ด มากกว่า ที่ ยาเม็ด มี จาก ความแรง

ไวอากร้า - ยาเม็ดสำหรับ ความแรง

ยาเพิ่มสมรรถภาพและยาอื่นๆ

ไวอากร้า

พวกมันเป็นอันตรายหรือไม่? ยาเม็ด จากความอ่อนแอ?

ยาเม็ดสำหรับ ความแรงรายการ | ไวอากร้าทดแทน - Vimax

ไวอากร้า ยาเม็ด มากกว่า ที่ ยาเม็ด มี จาก ความแรง

การส่งเสริม ความแรงการใช้ผลิตภัณฑ์

ยาเม็ดสำหรับการยก ความแรง

สีดำ ยาเม็ดด้วยคำจารึกว่า sv ไวอากร้าชาวจีน

ยาให้เพิ่มขึ้น ความแรงในผู้ชาย คะแนน...

ที่ ยาเม็ดเพิ่มความแรงในผู้ชาย? - Medbee.ru

ไวอากร้า ยาเม็ด มากกว่า ที่ ยาเม็ด มี จาก ความแรง

ยาที่เพิ่มศักยภาพชาย

13 คำตอบเกี่ยวกับไวอากร้า | บล็อกเกี่ยวกับ ความแรง- MisterJoy.ru

[email protected]: ที่นี่ มี ไวอากร้าและยาอื่นๆเพื่อเพิ่มความแรงและ ที่ ยาเม็ด มี จากส่วนเกินเหรอ?

ยาเม็ด จาก ความแรงและราคาเท่าไหร่ | ShopStoyal - เชื่อถือได้...

ที่ ยาเม็ดสำหรับผู้ชาย ความแรง- diztorted.ru

ไวอากร้าคำแนะนำในการใช้ ราคา บทวิจารณ์ - ยา...

Catad_pgroup ยาต้านไวรัสเอชไอวี

Tivicay - คำแนะนำอย่างเป็นทางการสำหรับการใช้งาน

ทะเบียนเลขที่:

LP 002536 - 210617

ชื่อการค้า:

ทิวิเคย์ ® / ทิวิเคย์ ®

ชื่อที่ไม่ใช่กรรมสิทธิ์ระหว่างประเทศ:

โดลูเทกราเวียร์ / โดลูเทกราเวียร์

รูปแบบการให้ยา:

เม็ดเคลือบฟิล์ม

องค์ประกอบ

แต่ละแท็บเล็ตประกอบด้วย:

คำอธิบาย

เม็ดยาทรงกลม เหลี่ยมเหลี่ยม สีเหลือง สลัก “SV 572” ด้านหนึ่ง และอีกด้านหนึ่ง “50”

กลุ่มเภสัชบำบัด

สารต้านไวรัส (HIV)

รหัสATX: J05AX12.

คุณสมบัติทางเภสัชวิทยา

เภสัชพลศาสตร์

กลไกการออกฤทธิ์

โดลูเทกราเวียร์ยับยั้ง HIV integrase โดยการจับกับจุดออกฤทธิ์ของ integrase และปิดกั้นขั้นตอนการถ่ายโอนสายระหว่างการรวมตัวของกรดรีออกซีไรโบนิวคลีอิก (DNA) ของรีโทรไวรัส ซึ่งจำเป็นสำหรับวงจรการจำลองแบบของ HIV การทดสอบการถ่ายโอนสายทางชีวเคมีโดยใช้อินทิเกรส HIV-1 บริสุทธิ์และสารตั้งต้น DNA ที่ผ่านการบำบัดแล้วให้ค่า IC50 เท่ากับ 2.7 nM และ 12.6 nM ใน หลอดทดลอง โดลูเทกราเวียร์จะค่อยๆ แยกตัวออกจากบริเวณที่ทำงานของ DNA integrase complex ชนิด wild (t1/2 · 71 ชั่วโมง)

ผลทางเภสัชพลศาสตร์

ในการทดลองแบบสุ่มเพื่อกำหนดขนาดยาที่เหมาะสมที่สุดในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV-1 ที่ได้รับการรักษาด้วย dolutegravir เพียงอย่างเดียว (ING111521) พบว่ามีฤทธิ์ต้านไวรัสที่รวดเร็วและขึ้นอยู่กับขนาดยา โดยมีการลดลงเฉลี่ยของ HIV-1 RNA ในวันที่ 11 เมื่อเทียบกับการตรวจวัดพื้นฐาน 1.5 , 2.0 และ 2.5 log10 สำหรับโดลูเทกราเวียร์ 2 มก. 10 มก. และ 50 มก. เมื่อรับประทานวันละครั้ง ตามลำดับ การตอบสนองต่อไวรัสนี้คงอยู่เป็นเวลา 3-4 วันหลังการให้ยาครั้งสุดท้ายในกลุ่มผู้ป่วยที่รับประทานโดลูเทกราเวียร์ขนาด 50 มก.

ฤทธิ์ต้านไวรัสในการเพาะเลี้ยงเซลล์

ในเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดส่วนปลาย (PBMC) ที่ติดเชื้อ HIV-1 สายพันธุ์ Bal หรือ HIV-1 สายพันธุ์ NL432 ได้รับ IC50 ที่ 0.51 นาโนโมลาร์ และ 0.53 นาโนโมลาร์ สำหรับโดลูเทกราเวียร์ ตามลำดับ ได้รับ IC50s 0.71 และ 2.1 นาโนโมลาร์ในเซลล์ MT-4 ที่ติดเชื้อ HIV-1 สายพันธุ์ 1MB และบ่มด้วยโดลูเทกราเวียร์เป็นเวลา 4 หรือ 5 วัน

ในการทดสอบความไวของไวรัสอินทิเกรสโดยใช้ขอบเขตการเข้ารหัสอินทิเกรสจากชนิดย่อย B ที่แตกต่างกันทางคลินิก 13 ชนิด โดลูเทกราเวียร์แสดงฤทธิ์ต้านไวรัสคล้ายกับฤทธิ์ต้านสายพันธุ์ในห้องปฏิบัติการ โดยมีค่าเฉลี่ย IC50 เท่ากับ 0.52 นาโนโมลาร์ ในการวิเคราะห์ PBMC ของแผงที่ประกอบด้วยเชื้อ HIV-1 ทางคลินิก 24 ไอโซเลท [กลุ่ม M (ชนิดย่อย A, B.C, D, E, F และ G) และกลุ่ม O] เช่นเดียวกับ 3 ไอโซเลตทางคลินิกของ HIV-2 ค่าเฉลี่ยเรขาคณิต IC50 คือ 0.20 nM และค่า IC50 อยู่ระหว่าง 0.02 ถึง 2.14 nM สำหรับ HIV-1 ในขณะที่ HIV-2 แยกค่าเฉลี่ยทางเรขาคณิต IC50 เท่ากับ 0.18 nM และค่า IC50 อยู่ระหว่าง 0.09 ถึง 0.61 nM

ฤทธิ์ต้านไวรัสร่วมกับยาต้านไวรัสชนิดอื่น

ไม่มียาตัวใดที่มีฤทธิ์ต้านไวรัสโดยทั่วไปต่อ HIV ที่แสดงการต่อต้านยา dolutegravir ในหลอดทดลองการประเมินได้ดำเนินการร่วมกับสตาวูดีน อะบาคาเวียร์ เอฟาไวเรนซ์ เนวิราพีน โลพินาเวียร์ แอมเพรนาเวียร์ เอนฟูเวียร์ไทด์ มาราวิร็อค อะดีโฟเวียร์ และราลเทกราเวียร์ โดยเลือกตามลำดับตามลำดับ) นอกจากนี้ ยาต้านไวรัสที่ไม่มีฤทธิ์ต้านเชื้อเอชไอวี (ไรบาวิริน) โดยทั่วไปไม่มีผลต่อการออกฤทธิ์ของโดลูเทกราเวียร์อย่างชัดเจน

อิทธิพล ซีรั่มในเลือดและโปรตีนในซีรั่มของมนุษย์

วิจัย ใน หลอดทดลองยืนยันการเปลี่ยนแปลง 75 เท่า (CI) ใน IC50 ของโดลูเทกราเวียร์เมื่อมีซีรั่มของมนุษย์ 100% (โดยการอนุมาน) และ IC90 (PA-IC90) ที่ปรับโปรตีนใน PBMC อยู่ที่ 64 ng/ml

ความเข้มข้นขั้นต่ำของโดลูเทกราเวียร์ หลังจากรับประทานยาครั้งละ 50 มก. ในผู้ป่วยที่ไม่เคยรับประทานยายับยั้งอิมเทกราส (InIs) มาก่อนคือ 1.20 ไมโครกรัมต่อมิลลิลิตร ซึ่งสูงกว่าค่า PA-IC90 ที่กำหนดไว้ 9 เท่า

ความยั่งยืนใน หลอดทดลอง

เชื้อ HIV-1 ชนิดป่าที่แยกได้:ในระหว่างผ่านไป 112 วันของสายพันธุ์ IIIB ไม่พบไวรัสที่มีความต้านทานต่อโดลูเทกราเวียร์สูง พบการเปลี่ยนแปลงสูงสุด 4.1 เท่าในกลุ่มไวรัสดื้อยาที่ได้รับระหว่างทาง กับการทดแทน SI53Y และ S153F ในตำแหน่งอนุรักษ์นิยมของยีนจำนวนเต็ม การผ่านของเชื้อ HIV-1 สายพันธุ์ป่า HL432 ต่อหน้าโดลูเทกราเวียร์ ส่งผลให้เกิดการคัดเลือกการแทนที่ 92Q (กลุ่มไวรัสที่เพาะเลี้ยงย่อยด้วย CI = 3.1) และ G193B (กลุ่มไวรัสที่เพาะเลี้ยงด้วย CI = 3.2) ในวันที่ 56 การผ่านเพิ่มเติมของไวรัสชนิดย่อย B.C และ A/G เมื่อมีโดลูเทกราเวียร์ นำไปสู่การเลือก R263K GL 18R และ S153T.

ฤทธิ์ต้านไวรัสต่อสายพันธุ์ต้านทาน: สายพันธุ์ที่ต้านทานต่อสารยับยั้ง Reverse Transcriptase (RTI) และสารยับยั้งโปรติเอส (IIs): Aolutegravir แสดงฤทธิ์ที่เหมือนกันกับโคลนกลายพันธุ์ที่ไม่ใช่นิวคลีโอไซด์ (NN)-RTI 2 ตัว ต้านทานนิวคลีโอไซด์ (N)-ITI 3 ตัว และโคลนกลายพันธุ์ที่ต้านทาน PI 2 ตัวของ HIV- 1 (1 มีความต้านทานสามเท่าและ 1 มีความต้านทานหกเท่า) เมื่อเปรียบเทียบกับสายพันธุ์ตามธรรมชาติ

เชื้อ HIV-1 ต้านทานต่อ InI: HIV-1 กลายพันธุ์ 60 ไอโซเลทที่ต้านทานต่อ InI (28 ตัวที่มีการทดแทนหนึ่งครั้งและ 32 ตัวที่มีการทดแทน 2 ตัวขึ้นไป) ได้มาจากไวรัส BL432 ชนิดไวด์โดยการกลายพันธุ์ที่ควบคุมโดยไซต์ โดลูเทกราเวียร์แสดงฤทธิ์ต้านไวรัส (ความไว) ต่อเอชไอวีด้วย CI< 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.

เชื้อ HIV-2 สายพันธุ์ที่ต้านทานต่อ InI:ไวรัสดังกล่าวได้มาโดยการกลายพันธุ์เฉพาะที่ของเชื้อ HIV-2 ที่แยกได้จากผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV-2 ที่ได้รับยา raltegravir และประสบความล้มเหลวในการรักษาทางไวรัสวิทยา โดยทั่วไป CIs ของ HIV-2 มีความคล้ายคลึงกับ HIV-1 ซึ่งสังเกตได้จากชุดการกลายพันธุ์ที่คล้ายคลึงกัน ค่า CI ของโดลูเทกราเวียร์คือ< 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.

ทางคลินิกแยกออกจากผู้ป่วยที่มีความล้มเหลวในการรักษาทางไวรัสวิทยาราลเทกราเวียร์:การทดสอบทางคลินิก 30 ไอโซเลทที่มีการต้านทานต่อจีโนไทป์และฟีโนไทป์ต่อราลเทกราเวียร์ (ค่ามัธยฐาน CI >81) ได้รับการทดสอบความไวต่อยาโอลูเทกราเวียร์ (ค่ามัธยฐาน CI 1.5) โดยการวิเคราะห์โดยใช้ Monogram Biosciences PlienoSense ค่ามัธยฐาน CI ของโดลูเทกราเวียร์สำหรับเชื้อแยกที่มีการทดแทนที่ตำแหน่ง 140S-I-Q148II คือ 3.75: G140S + Q148R - 13.3: T97A + Y143R - 1.05 และ 15511 - 1.37 เชื้อที่ดื้อต่อยา raltegravir 705 ไอโซเลตที่ได้รับจากผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย raltegravir ได้รับการวิเคราะห์ความไวต่อยา dolutegravir โดยวิธี Monogram Biosciences PhenoSense assay โดลูเทกราเวียร์แสดง CI<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + >2 ที่มีความต้านทาน InI จะสังเกตเห็นการเปลี่ยนแปลงมากกว่า 10 เท่า

ความยั่งยืน ในร่างกาย:ผู้ป่วยที่ไม่ได้รับ InI

ไม่มีการกลายพันธุ์ของการดื้อยา InI หรือการดื้อยาที่เกี่ยวข้องกับการรักษาต่อ nucleoside Reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) ซึ่งเป็นแกนนำของการรักษา ในผู้ป่วยที่ไม่เคยได้รับการรักษาใดๆ ที่ได้รับโดลูเทกราเวียร์ 50 มก. วันละครั้ง (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE และ FLAMINGO การศึกษา) ในการศึกษา SAILINGy ของผู้ป่วยที่ไม่ได้รับโดลูเทกราเวียร์ (n = 354 ในกลุ่มเดลูเทกราเวียร์) พบว่ามีการทดแทนอินทิเกรสที่เกี่ยวข้องกับการรักษาในสัปดาห์ที่ 48 ในคนไข้ 4 รายจาก 17 รายที่ล้มเหลวด้านไวรัสวิทยาที่ได้รับโดลูเทกราเวียร์ ผู้ป่วย 2 ใน 4 รายมีการทดแทน R263K ที่ไม่ซ้ำกันในยีนจำนวนเต็มที่มี FC สูงสุดที่ 1.93 ผู้ป่วย 1 รายมีการทดแทนจำนวนเต็ม V151V/I แบบ polymorphic ที่มี FC สูงสุดที่ 0.92 และผู้ป่วย 1 รายมีการกลายพันธุ์ของจำนวนเต็มที่มีอยู่ก่อนแล้ว และสันนิษฐานว่า เคยได้รับ InI มาก่อนหรือติดเชื้อไวรัสที่ดื้อต่อ InI

การทดลอง VIKING-3 ตรวจสอบโดลูเทกราเวียร์ (บวกกับการรักษาพื้นหลังที่เหมาะสมที่สุด) ในผู้ป่วยที่มีความต้านทานต่อ InI ที่มีอยู่ ภายในสัปดาห์ที่ 24 ผู้ป่วย 36 รายจาก 183 รายมีความล้มเหลวด้านไวรัสวิทยาที่กำหนดโดยโปรโตคอล (PDVF) ในจำนวนนี้ ผู้ป่วย 32 รายได้จับคู่ข้อมูลพื้นฐานและการต้านทาน PDVF เพื่อการวิเคราะห์ และ 17/32 (53%) มีการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการรักษา พบการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับการรักษาหรือการรวมกันของการกลายพันธุ์ต่อไปนี้: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9) E138K /A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1) S147G (n=ลิตร), Q148H/K/R (n = 4) N155II (n=1) และ E157E/Q (n=1) ผู้ป่วย 14 รายจาก 17 รายที่มีการกลายพันธุ์ของไวรัสที่เกี่ยวข้องกับการรักษามีการกลายพันธุ์ C 148 ที่การตรวจวัดพื้นฐานหรือมีประวัติ ผู้ป่วยอีก 5 รายมี PDVF ระหว่างสัปดาห์ที่ 24 ถึง 48 และผู้ป่วย 2 ใน 5 รายนี้มีการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นจากการรักษา การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นจากการรักษาหรือการรวมกันของการกลายพันธุ์ที่ถูกสังเกตคือ L74I (n = 1), M55H (n = 2)

การศึกษาของ VIKING-4 ตรวจสอบโดลูเทกราเวียร์ (บวกกับการรักษาพื้นหลังที่เหมาะสมที่สุด) ในผู้ป่วย 30 รายที่มีการดื้อต่อยีนปฐมภูมิต่อ InI ที่ตรวจพบโดยการตรวจคัดกรอง การกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นระหว่างการรักษาสอดคล้องกับการเปลี่ยนแปลงที่พบในการศึกษาของ VIKING-3

ในการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอก อาสาสมัครที่มีสุขภาพดี 42 รายได้รับยาหลอก โดลูเทกราเวียร์ 250 มก. หนึ่งครั้ง (ประมาณ 3 เท่าของผลของ 50 มก. วันละครั้งในสภาวะคงตัว) และมอกซิฟลอกซาซิน (400 มก. กลุ่มควบคุมแบบแอคทีฟ) ) ในลักษณะสุ่ม ตกลง โดลูเทกราเวียร์ไม่ทำให้ช่วงเวลาแก้ไข (QTc) ยืดเยื้อออกไปภายใน 24 ชั่วโมงหลังการให้ยา หลังจากปรับการวัด ECG พื้นฐานและยาหลอก การเปลี่ยนแปลงเฉลี่ยสูงสุดใน QTc ตามการแก้ไขของ Frederick's Formula (QTcF) คือ 1.99 มิลลิวินาที (ขีดจำกัดด้านบนของช่วงความเชื่อมั่น 95% ด้านเดียว 4.53 มิลลิวินาที)

ผลต่อการทำงานของไต

ผลของโดลูเทกราเวียร์ต่อการกวาดล้างครีเอตินีนในซีรั่ม (CC) อัตราการกรองระดับเซลล์ (GFR) ในการทดสอบด้วย yogxsol และการไหลของพลาสมาของไตที่มีประสิทธิผล (ERF) ในการทดสอบด้วยพารา-อะมิโนไฮพิยูเรต ได้รับการประเมินในยาหลอกแบบ open-label แบบสุ่ม -การศึกษาแบบควบคุมใน 3 กลุ่มที่เกี่ยวข้องกับอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี 37 คน ซึ่งรับประทานโดลูเทกราเวียร์ 50 มก. วันละครั้ง (n = 12), 50 มก. - วันละ 2 ครั้ง (n = 13) หรือยาหลอก 1 ครั้งต่อวัน (n = 12) เป็นเวลา 14 วัน วัน การกวาดล้างครีเอตินีนด้วยโดลูเทกราเวียร์ลดลงปานกลางในช่วงสัปดาห์แรกของการรักษา ซึ่งสอดคล้องกับการลดลงที่สังเกตได้จากการศึกษาทางคลินิก เมื่อรับประทานโดลูเทกราเวียร์ในทั้งสองขนาดไม่มีผลกระทบที่มีนัยสำคัญต่อ GFR หรือ EPP การศึกษานี้สนับสนุนข้อมูลเหล่านี้ ใน หลอดทดลอง, ซึ่งชี้ให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นเล็กน้อยของครีเอตินีนที่พบในการศึกษาทางคลินิกมีสาเหตุมาจากการยับยั้งการขนส่งไอออนบวกของสารอินทรีย์ (OCT2) โดยไม่ใช่พยาธิวิทยาในท่อไตส่วนใกล้เคียง ซึ่งทำให้เกิดการหลั่งครีเอตินีนในท่อ

เภสัชจลนศาสตร์

เภสัชจลนศาสตร์ของโดลูเทกราเวียร์ในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีและผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV นั้นเหมือนกัน ความแปรปรวนของเภสัชจลนศาสตร์ของ dolutegravir อยู่ในระดับต่ำถึงปานกลาง ในการศึกษาระยะที่ 1 ในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี ค่าสัมประสิทธิ์ความแปรผัน (CV) ในหมู่ผู้เข้าร่วมสำหรับพื้นที่ใต้กราฟความเข้มข้น-เวลา (AUC) และความเข้มข้นสูงสุด (Cmax) แปรผันตั้งแต่ 20 ถึง 40% และความเข้มข้นที่ส่วนท้ายของ ช่วงเวลาการให้ยา ( C สูงสุด) - จาก 30 ถึง 65% ความแปรปรวนระหว่างวิชาในเภสัชจลนศาสตร์ของ dolutegravir มีมากกว่าในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV มากกว่าในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี ความแปรปรวนส่วนบุคคลในด้านเภสัชจลนศาสตร์ต่ำกว่าความแปรปรวนระหว่างบุคคล

การดูด

โดลูเทกราเวียร์จะถูกดูดซึมอย่างรวดเร็วหลังการให้ยา เวลาเฉลี่ยในการเข้าถึงความเข้มข้นสูงสุด (Tmax) หลังจากรับประทานยาในรูปแบบเม็ดคือ 2-3 ชั่วโมง ความเป็นเส้นตรงของเภสัชจลนศาสตร์ของโดลูเทกราเวียร์ขึ้นอยู่กับขนาดยาและยา หลังการให้ยารับประทาน ยาเม็ดโดลูเทกราเวียร์แสดงเภสัชจลนศาสตร์แบบไม่เชิงเส้นโดยทั่วไป โดยมีการเพิ่มขึ้นในพลาสมาจาก 2 ถึง 100 มก. ขึ้นอยู่กับขนาดยา แต่ปริมาณยาโดลูเทกราเวียร์เพิ่มขึ้นตามสัดส่วนจาก 25 มก. เป็น 50 มก.

โดลูเทกราเวียร์สามารถรับประทานโดยมีหรือไม่มีอาหารก็ได้ อาหารจะเพิ่มขอบเขตและลดอัตราการดูดซึมโดลูเทกราเวียร์ การดูดซึมของ dolutegravir ขึ้นอยู่กับอาหาร: เมื่อรับประทานอาหารที่มีปริมาณไขมันต่ำ ปานกลาง และสูง AUQ 0-∞) ของ dolutegravir เพิ่มขึ้น 33%, 41% และ 66%, Cmax เพิ่มขึ้น 46%, 52% และ 67% Tmax สามารถยืดเวลาออกไปได้ถึง 3, 4 และ 5 ชั่วโมง เมื่อเทียบกับ 2 ชั่วโมงเมื่อรับประทานในขณะท้องว่าง ตามลำดับ การเพิ่มขึ้นเหล่านี้ไม่มีนัยสำคัญทางคลินิก ยังไม่มีการระบุการดูดซึมสัมบูรณ์ของโดลูเทกราเวียร์

การกระจาย

ตามข้อมูลที่ได้รับ ใน หลอดทดลอง, โดลูเทกราเวียร์มีความผูกพันสูง (เหมือนกัน 99.3%) กับโปรตีนในพลาสมาของมนุษย์ ปริมาตรการกระจายที่ชัดเจน (หลังการบริหารช่องปากในรูปแบบสารแขวนลอย Vd/F) คือประมาณ 12.5 ลิตร การจับกันของโดลูเทกราเวียร์กับโปรตีนในพลาสมาไม่ขึ้นกับความเข้มข้น อัตราส่วนความเข้มข้นรวมของยาที่มีฉลากกัมมันตรังสีในเลือดและพลาสมาอยู่ที่ 0.441-0.535 ซึ่งบ่งชี้ว่ายาที่ได้รับกัมมันตรังสีมีความเกี่ยวข้องน้อยที่สุดกับส่วนประกอบของเซลล์ในเลือด สัดส่วนของโดลูเทกราเวียร์อิสระในพลาสมาอยู่ที่ประมาณ 0.2-1.1% ในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี ประมาณ 0.4-0.5% ในผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางตับในระดับปานกลาง 0.8-1.0% ในผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางไตอย่างรุนแรง และ 0.5% ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV 1.

โดลูเทกราเวียร์แทรกซึมเข้าไปในน้ำไขสันหลัง (CSF) ในผู้ป่วยที่ไม่เคยได้รับการรักษา 12 รายที่ได้รับ dolutegravir และ abacavir/lamivudine II เป็นเวลา 16 สัปดาห์ ความเข้มข้นของ dolutegravir CSF เฉลี่ยอยู่ที่ 15.4 ng/mL ในสัปดาห์ที่ 2 และ 12.6 ng/mL ในสัปดาห์ที่ 16 โดยมีช่วง 3 .7 ถึง 23.2 ng /มล. (เทียบได้กับ
ความเข้มข้นของพลาสมาที่ถูกผูกไว้) อัตราส่วนความเข้มข้นของโดลูเทกราเวียร์ในน้ำไขสันหลังต่อความเข้มข้นในพลาสมาอยู่ระหว่าง 0.11 ถึง 2.04% ความเข้มข้นของโดลูกราเวียร์จากน้ำไขสันหลังเกิน IC50 ซึ่งยืนยันค่ามัธยฐานที่ลดลงของความเข้มข้นของ CSF HIV-1 RNA จากค่าพื้นฐานที่ 2.2 ล็อกเซลล์หลังการบำบัด 2 สัปดาห์ และ 3.4 ล็อกหลังจากการบำบัด 16 สัปดาห์ (ดูหัวข้อย่อยเภสัชพลศาสตร์")

Delutegravir พบได้ในระบบสืบพันธุ์ของชายและหญิง AUC ในน้ำปากมดลูก เนื้อเยื่อปากมดลูกและช่องคลอดคือ 6-10% ของค่าดังกล่าวในพลาสมาในสภาวะคงตัว AUC ในน้ำอสุจิคือ 7% และในเนื้อเยื่อทางทวารหนัก - 17% ของค่าดังกล่าวในพลาสมาในเลือดที่ความเข้มข้นในสภาวะคงตัว

การเผาผลาญอาหาร

โดลูเทกราเวียร์ถูกเผาผลาญเป็นหลักโดยยูริดีน ไดฟอสเฟต กลูโคโรโนซิลทรานสเฟอเรส UDP-GT1A1 โดยมีส่วนประกอบรองของไอโซเอนไซม์ CYP3A (9.7% ของขนาดยาทั้งหมดที่ใช้ในการศึกษาความสมดุลของมวลมนุษย์) โดลูเทกราเวียร์เป็นสารประกอบหลักที่ไหลเวียนอยู่ในพลาสมาไม่เปลี่ยนแปลง แต่จะถูกขับออกในชั่วข้ามคืนเล็กน้อย (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).

การถอนเงิน

ครึ่งชีวิตสุดท้ายของโดลูกราเวียร์คือประมาณ 14 ชั่วโมง และการกวาดล้างที่ชัดเจน (CL/F) คือ 0.56 ลิตร/ชม.

กลุ่มผู้ป่วยพิเศษ

เด็ก

ในการศึกษาในเด็กและวัยรุ่นที่ติดเชื้อ HIV-1 จำนวน 23 ราย อายุระหว่าง 12 ถึง 18 ปีที่เคยได้รับการรักษาด้วยยาต้านไวรัส ข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์ของโดลูเทกราเวียร์ในเด็ก 10 คน แสดงให้เห็นว่าการให้โดลูเทกราเวียร์ในขนาด 50 มก. ต่อวัน ส่งผลให้มีการได้รับโดลูเทกราเวียร์ที่คล้ายคลึงกันในเด็ก และ วัยรุ่น เช่นเดียวกับผู้ใหญ่ที่ได้รับโดลูเกรกราเวียร์ 50 มก. 1 ครั้งต่อวัน

พารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ในเด็ก (n=10)

ก - ผู้ป่วย 1 รายที่มีน้ำหนัก 37 กก. ได้รับโดลูเทกราเวียร์ 35 มก. วันละครั้ง

ผู้ป่วยสูงอายุ

การวิเคราะห์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของประชากรของโดลูเทกราเวียร์โดยใช้ข้อมูลที่ได้รับจากผู้ใหญ่ที่ติดเชื้อ HIV-1 แสดงให้เห็นว่าอายุไม่มีผลกระทบที่มีนัยสำคัญทางคลินิกต่อการได้รับโดลูเทกราเวียร์

ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์ของโดลูเทกราเวียร์ในผู้ป่วยอายุมากกว่า 65 ปียังมีจำกัด

การล้างยาที่ไม่เปลี่ยนแปลงออกจากไตเป็นหนทางรองในการกำจัดโดลูเทกราเวียร์ มีการศึกษาเภสัชจลนศาสตร์ของ dolutegravir ในผู้ป่วยไตวายรุนแรง (SKI)< 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и з хоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не тэебуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тгм не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.

โดลูเทกราเวียร์ถูกเผาผลาญและกำจัดโดยตับเป็นหลัก ในการศึกษาเปรียบเทียบผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางตับปานกลาง 8 ราย (Child-Pyot class B) และอาสาสมัครผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี 8 ราย ผลของโดลูเทกราเวียร์ขนาด 50 มก. ในทั้งสองกลุ่มมีความคล้ายคลึงกัน ผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของตับเล็กน้อยหรือปานกลางไม่จำเป็นต้องมีการแก้ไขยูซ่า ไม่ได้มีการศึกษาผลของการด้อยค่าของตับอย่างรุนแรงต่อเภสัชจลนศาสตร์ของ dolutegravir

ความหลากหลายของเอนไซม์ที่เผาผลาญยา

ไม่มีหลักฐานว่าความหลากหลายที่เกิดขึ้นโดยทั่วไปในเอนไซม์ที่เผาผลาญยาจะเปลี่ยนแปลงเภสัชจลนศาสตร์ของ dolutegravir ในระดับที่มีนัยสำคัญทางคลินิก ในการวิเคราะห์เมตาโดยใช้ตัวอย่างทางเภสัชพันธุศาสตร์ ได้รับในการศึกษาทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีในผู้ป่วยที่มีจีโนไทป์ UDP-GT1A1 (n = 7) ผู้ที่มีการเผาผลาญโดลูเทกราเวียร์ไม่ดี การกวาดล้างโดลูเทกราเวียร์ลดลง 32% AUC สูงกว่า 46% เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่มีจีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญปกติผ่าน UDP-GT1A1 (n = 41) ความหลากหลายทางเภสัชจลนศาสตร์ของไอโซเอนไซม์ CYP3A4, CYP3A5 และ NR112 ไม่มีความสัมพันธ์กับความแตกต่างทางเภสัชจลนศาสตร์ของ dolutsfavir

จากข้อมูลที่ได้รับจากการศึกษาอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี (ผู้ชาย n = 17 คน ผู้หญิง n = 24) พบว่าการได้รับโดลูเทกราเวียร์ในผู้หญิง (ประมาณ 20%) สูงกว่าผู้ชายเล็กน้อย (ประมาณ 20%) การวิเคราะห์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของประชากรโดยใช้ข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์รวมจากการทดลองทางคลินิกระยะที่ IIb และระยะที่ 3 ในผู้ป่วยที่เป็นผู้ใหญ่ ไม่ได้แสดงให้เห็นผลกระทบที่มีนัยสำคัญทางคลินิกของเพศต่อการได้รับโดลูเทกราเวียร์

แข่ง

การวิเคราะห์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของประชากรโดยใช้ข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์รวมจากการศึกษาทางคลินิกระยะที่ IIb และระยะที่ 3 ในผู้ป่วยผู้ใหญ่ไม่ได้แสดงให้เห็นผลกระทบที่มีนัยสำคัญทางคลินิกของเชื้อชาติต่อการได้รับโดลูเทกราเวียร์ ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเภสัชจลนศาสตร์ของโดลูเทกราเวียร์หลังจากตัวแทนของญี่ปุ่นรับประทานครั้งเดียวมีความคล้ายคลึงกับเภสัชจลนศาสตร์ของประชากรชาวตะวันตก (ตัวแทนของสหรัฐอเมริกา)

การติดเชื้อ HIV และไวรัสตับอักเสบบีหรือซี

การวิเคราะห์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของประชากรแสดงให้เห็นว่าการติดเชื้อร่วมกับไวรัสตับอักเสบซีไม่มีผลกระทบที่มีนัยสำคัญทางคลินิกต่อโดลูเทกราเวียร์ ข้อมูลของผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีมีจำกัด

ข้อบ่งชี้สำหรับการใช้งาน

การรักษาการติดเชื้อ HIV-1 ในผู้ใหญ่และเด็กอายุเกิน 12 ปีและมีน้ำหนัก 40 กิโลกรัมขึ้นไป โดยเป็นส่วนหนึ่งของการรักษาด้วยยาต้านไวรัสแบบผสมผสาน (APT)

ข้อห้าม

ภูมิไวเกินต่อ dolutegravir หรือส่วนประกอบอื่น ๆ ที่รวมอยู่ในยา ใช้ร่วมกับ dofetilide หรือ pelsicainide เด็กอายุต่ำกว่า 12 ปีและน้ำหนักตัวน้อยกว่า 40 กก.

อย่างระมัดระวัง

ตับวายอย่างรุนแรง (คลาส C ในระดับ Child-Pugh);

เมื่อใช้พร้อมกันกับผลิตภัณฑ์ยา (ตามใบสั่งแพทย์และที่จำหน่ายหน้าเคาน์เตอร์) ที่อาจเปลี่ยนแปลงผลของ Tivicay® หรือผลิตภัณฑ์ยาที่ Tivicay® อาจเปลี่ยนแปลงฤทธิ์ได้

ใช้ในระหว่างตั้งครรภ์และให้นมบุตร ส่งผลต่อภาวะเจริญพันธุ์

ภาวะเจริญพันธุ์

ไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับผลของ Tivicay ต่อการเจริญพันธุ์ในผู้ชายและผู้หญิง การศึกษาในสัตว์ทดลองไม่แสดงผลของโดลูเทกราเวียร์ต่อการเจริญพันธุ์ในเพศชายหรือเพศหญิง

การตั้งครรภ์

ยังไม่มีการศึกษาเกี่ยวกับ Tivicay ในหญิงตั้งครรภ์อย่างเพียงพอและมีการควบคุมอย่างดี ไม่ทราบผลของ Tivicay ต่อการตั้งครรภ์ในสตรี โดลูเทกราเวียร์แสดงให้เห็นว่าสามารถข้ามรกในการศึกษาความเป็นพิษต่อระบบสืบพันธุ์ของสัตว์ได้ Tivicay® สามารถใช้ในระหว่างตั้งครรภ์ได้ก็ต่อเมื่อผลประโยชน์ที่คาดว่าจะได้รับต่อมารดามีมากกว่าความเสี่ยงที่อาจเกิดกับทารกในครรภ์

ระยะเวลาให้นมบุตร

จากข้อมูลในสัตว์ทดลอง คาดว่าโดลูเทกราเวียร์จะถูกขับออกมาในน้ำนมแม่ของผู้หญิง แม้ว่าจะยังไม่ได้รับการยืนยันในมนุษย์ก็ตาม

วิธีการใช้และปริมาณ

การรักษาด้วย Tivicay ควรได้รับการดูแลโดยแพทย์ที่มีประสบการณ์ในการรักษาการติดเชื้อเอชไอวี

Tivicay สามารถรับประทานโดยมีหรือไม่มีอาหารก็ได้

ผู้ใหญ่

ผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV-1 โดยไม่มีการดื้อต่อ INI

เมื่อใช้ควบคู่กับ efavirenz, nevirapine, rifampicin หรือ tmpranavir ร่วมกับ ritonavir ปริมาณที่แนะนำของ Tivicay ในผู้ป่วยเหล่านี้ควรเป็น 50 มก. วันละ 2 ครั้ง

ผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV-1 ที่มีการดื้อต่อ InI (มีเอกสารหรือต้องสงสัยทางคลินิก)

ข้ามปริมาณยา

หากผู้ป่วยลืมรับประทานยา Tivicay* ควรรับประทานยาในขนาดที่ลืมโดยเร็วที่สุด หากมื้อถัดไปอยู่ห่างออกไปอย่างน้อย 4 ชั่วโมง หากรับประทานยาครั้งถัดไปภายในเวลาไม่ถึง 4 ชั่วโมง ผู้ป่วยไม่ควรรับประทานยาที่ลืมไป และควรกลับมารับประทานยาต่อตามสูตรการใช้ยา

เด็กอายุ 12 ถึง 18 ปี และมีน้ำหนัก 40 กก. ขึ้นไป

กลุ่มผู้ป่วยพิเศษ

เด็กอายุต่ำกว่า 12 ปี และน้ำหนักไม่เกิน 40 กก

ข้อมูลด้านความปลอดภัยและประสิทธิผลไม่เพียงพอที่จะแนะนำการใช้ยา Tivicai ในเด็กอายุต่ำกว่า 12 ปีหรือน้ำหนักน้อยกว่า 40 กก.

ผู้ป่วยสูงอายุ

ข้อมูลการใช้ Tivicay ในผู้ป่วยอายุ 65 ปีขึ้นไปยังมีจำกัด อย่างไรก็ตาม ไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับความจำเป็นในการปรับขนาดยาในผู้ป่วยสูงอายุ - "กลุ่มผู้ป่วยพิเศษ").

ผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางการทำงานของไต

ผู้ป่วยที่มีภาวะไตวายเล็กน้อย ปานกลาง หรือรุนแรง (CK<30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (ดูหัวข้อ "เภสัชจลนศาสตร์"- "กลุ่มผู้ป่วยพิเศษ").

ผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของตับ

ผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางตับเล็กน้อยหรือปานกลาง (ระดับ A หรือ B ในระดับ Child-Pugh) ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยา ไม่มีข้อมูลสำหรับผู้ป่วยที่มีความบกพร่องทางตับอย่างรุนแรง (Child-Piot class C) (ดูหัวข้อ "เภสัชจลนศาสตร์"- "กลุ่มผู้ป่วยพิเศษ").

ผลข้างเคียง

อาการไม่พึงประสงค์ที่แสดงด้านล่างถูกระบุโดยการวิเคราะห์ข้อมูลสะสมจากการทดลองทางคลินิกระยะที่ IIb และ III และแสดงรายการตามการมีส่วนร่วมของระบบอวัยวะและความถี่ของการเกิด ความถี่ของการเกิดถูกกำหนดดังนี้: บ่อยครั้ง(≥ 1/10), บ่อยครั้ง(≥ 1/100 และ< 1/10), ไม่บ่อยนัก(≥ 1/1 000 และ< 1/100), นานๆ ครั้ง(≥ 1/10,000 และ< 1/1 000) и น้อยมาก(< 1/10 000, включая отдельные случаи).

ความถี่ของการเกิดอาการไม่พึงประสงค์

ความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน

เรื่องแปลก: ปฏิกิริยาภูมิไวเกิน, กลุ่มอาการการสร้างภูมิคุ้มกันใหม่

ผิดปกติทางจิต

สามัญ: นอนไม่หลับ, ฝันผิดปกติ, ซึมเศร้า

เรื่องแปลก: มีความคิดฆ่าตัวตายหรือพยายามฆ่าตัวตาย (โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีประวัติภาวะซึมเศร้าหรือป่วยทางจิต)

ความผิดปกติของระบบประสาท

บ่อยมาก: ปวดศีรษะ, บ่อยครั้ง: เวียนศีรษะ.

ความผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร

พบบ่อยมาก: คลื่นไส้, ท้องร่วง,

ที่พบบ่อย: อาเจียน, ท้องอืด, ปวดท้องตอนบน, ปวดท้อง, ไม่สบายท้อง

ความผิดปกติของตับและทางเดินน้ำดี

เรื่องแปลก: โรคตับอักเสบ

ความผิดปกติของผิวหนังและเนื้อเยื่อใต้ผิวหนัง

สามัญ: ผื่นคัน

ความผิดปกติของไซต์ทั่วไปและการบริหารงาน

สามัญ: ความเหนื่อยล้า

ข้อมูลห้องปฏิบัติการและเครื่องมือ

บ่อยครั้ง: กิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของ alanine aminotransferase (ALT) และ/หรือ aspartate aminotransferase (AST), creatine phosphokinase (CPK)

ข้อมูลด้านความปลอดภัยมีความคล้ายคลึงกันในประชากรของผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษา ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา (และไม่ได้รับยายับยั้ง integrase) และผู้ป่วยที่มีความต้านทานต่อยายับยั้ง integrase

คำอธิบายของผลข้างเคียงส่วนบุคคล

การเปลี่ยนแปลงพารามิเตอร์ในห้องปฏิบัติการ

ในช่วงสัปดาห์แรกของการรักษาด้วย Tivicay® พบว่าความเข้มข้นของครีเอตินีนในเลือดเพิ่มขึ้น ซึ่งคงอยู่เป็นเวลา 48 สัปดาห์ การเปลี่ยนแปลงโดยเฉลี่ยของความเข้มข้นของครีเอตินีน ณ เวลา 48 สัปดาห์ของการรักษาคือ 9.96 ไมโครโมล/ลิตร ความเข้มข้นของครีเอตินีนที่เพิ่มขึ้นสามารถเทียบเคียงได้กับสูตรการรักษาพื้นหลังที่แตกต่างกัน การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ไม่ถือว่ามีนัยสำคัญทางคลินิก เนื่องจากไม่ได้สะท้อนถึงการเปลี่ยนแปลงอัตราการกรองของไต

ในขณะที่เริ่มการรักษาด้วยยาต้านไวรัสแบบผสมผสาน (cART) ผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV ที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องขั้นรุนแรงอาจเกิดปฏิกิริยาการอักเสบโดยมีพื้นหลังของการติดเชื้อฉวยโอกาสที่ไม่มีอาการหรือผลกระทบที่ตกค้าง มีรายงานกรณีของการพัฒนาของโรคแพ้ภูมิตัวเอง (เช่น โรคเกรฟส์) ที่เกี่ยวข้องกับการฟื้นฟูภูมิคุ้มกันด้วย แต่ระยะเวลาของอาการเริ่มแรกจะแตกต่างกันไป และอาจเกิดขึ้นได้หลายเดือนหลังจากเริ่มการรักษา

ใช้ในเด็ก

จากข้อมูลที่จำกัดจากการใช้ในเด็กและวัยรุ่นอายุ 12 ถึง 18 ปี สรุปได้ว่าไม่มีอาการไม่พึงประสงค์ประเภทอื่นๆ นอกเหนือจากที่พบในผู้ใหญ่

การติดเชื้อเอชไอวีและไวรัสตับอักเสบบีหรือซี

การศึกษาระยะที่ 3 ได้รับอนุญาตให้ลงทะเบียนผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีและ/หรือซี ตราบใดที่ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการขั้นพื้นฐานของตับไม่เกิน 5 เท่าของขีดจำกัดด้านบนของค่าปกติ (ULN) โดยรวมแล้ว ข้อมูลด้านความปลอดภัยในผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีและ/หรือซีมีความคล้ายคลึงกับในผู้ป่วยที่ไม่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีหรือซี แม้ว่าอุบัติการณ์ของความผิดปกติของ AST และ ALT จะสูงกว่าในกลุ่มย่อยของผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีและ /หรือไวรัสซีในทุกกลุ่มการรักษา มีการสังเกตระดับเอนไซม์ตับที่สอดคล้องกับกลุ่มอาการการสร้างภูมิคุ้มกันใหม่ในผู้ป่วยบางรายที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีและ/หรือซีเมื่อเริ่มการรักษาด้วย Tivicay โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ที่หยุดการรักษาโรคตับอักเสบบีแล้ว

ข้อมูลหลังการลงทะเบียน

การละเมิดจากด้านกล้ามเนื้อและกระดูกและเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน

เรื่องแปลก: ปวดข้อ, ปวดกล้ามเนื้อ

ใช้ยาเกินขนาด

อาการ

ข้อมูลเกี่ยวกับการใช้ยาเกินขนาดด้วย Tivicay มีจำกัด

ประสบการณ์ที่จำกัดในการใช้ยาเดี่ยวที่สูงกว่า (สูงถึง 250 มก. ในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี) ไม่พบอาการหรืออาการพิเศษใด ๆ นอกเหนือจากที่อธิบายไว้ในส่วน “ผลข้างเคียง”

การรักษา

การรักษาเพิ่มเติมควรดำเนินการตามข้อบ่งชี้ทางคลินิกหรือคำแนะนำของศูนย์ควบคุมพิษแห่งชาติ (ถ้ามี) ไม่มีการรักษาเฉพาะสำหรับการใช้ยาเกินขนาด Tivicay ในกรณีที่ให้ยาเกินขนาด จำเป็นต้องมีการบำบัดแบบประคับประคองและการติดตามผลอย่างเหมาะสม เนื่องจากโดลูเทกราเวียร์จับกับโปรตีนในพลาสมาได้สูง จึงไม่น่าเป็นไปได้ที่ปริมาณที่มีนัยสำคัญจะถูกกำจัดโดยการฟอกไต

การโต้ตอบกับยาอื่น ๆ

ผลของโดลูเทกราเวียร์ต่อเภสัชจลนศาสตร์ของยาอื่นๆ

ในหลอดทดลองโดลูเทกราเวียร์แสดงให้เห็นว่าไม่มีการยับยั้งโดยตรงหรือการยับยั้งที่อ่อนแอ (IC50>50 μM) ของไอโซเอนไซม์ของระบบไซโตโครม P450 (CYP)A2 CYP2A6, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 CYP3A, UDP-GT1A1 หรือ UDP-GT2B7 หรือตัวขนส่ง Pgp BCRP, BSEP, OATPIB1, OATP1VZ, OSP, MRP2 หรือ MRP4 ในหลอดทดลองโดลูเทกราเวียร์ไม่กระตุ้นให้เกิดไอโซเอนไซม์ CYP1A2, CYP2B6 หรือ CYP3A4 ในร่างกาย dolutegravir ไม่มีผลต่อมิดาโซแลม ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้การทำงานของ CYP3A4 จากข้อมูลเหล่านี้ คาดว่า Tivicay จะไม่ส่งผลกระทบต่อเภสัชจลนศาสตร์ของผลิตภัณฑ์ยาที่เป็นสารตั้งต้นของเอนไซม์หรือสารขนส่งเหล่านี้ (เช่น รีเวิร์สทรานสคริปเทสหรือสารยับยั้งโปรตีเอส, อะบาคาเวียร์, ไซโดวูดีน, มาราวิร็อค, ยาแก้ปวดฝิ่น, ยาแก้ซึมเศร้า, สแตติน, ยาฆ่าเชื้อรากลุ่มโซล, โปรตอน ปั๊ม, ยาสำหรับรักษาภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศ, อะไซโคลเวียร์, วาลาไซโคลเวียร์, ซิทาลิปติน, อะดีโฟเวียร์)

ในการศึกษาปฏิสัมพันธ์ของยา โดลูเทกราเวียร์ไม่มีผลกระทบที่มีนัยสำคัญทางคลินิกต่อเภสัชจลนศาสตร์ของยาต่อไปนี้: ทีโนโฟเวียร์, ริโทนาเวียร์, เมทาโดน, อีฟาไวเรนซ์, โลพินาเวียร์, อาตาซานาเวียร์, ดารูนาเวียร์, เอทราวิริน, โฟซัมพรีนาเวียร์, ริลพิวิริน, โบเซพรีเวียร์, เทลาพรสเวียร์, ดาคลาทาสเวียร์ และยาคุมกำเนิดชนิดรับประทานที่มีนอร์เวสต์เมต และเอธินิลเอสตราไดออล

ในหลอดทดลองโดลูเทกราเวียร์ยับยั้งตัวขนส่งไอออนอินทรีย์ของไต 2 (OCT2) IC50 = 1.93 µM), ตัวขนส่งยาและสารพิษหลายชนิด (MATE) 1 (IC50 = 6.34 µM) และ MATE2-K (IC50 = 24.8 µM) ขึ้นอยู่กับการสัมผัสโดลูเทกราเวียร์ ใน วิฟ, ไม่น่าจะมีผลกระทบต่อการขนส่งซับสเตรต MATE2-K ในร่างกาย ใน วิฟ โดลูเทกราเวียร์อาจเพิ่มความเข้มข้นในพลาสมาของยาซึ่งการกำจัดยาขึ้นอยู่กับ OCT2 หรือ MATE1 (โดเฟทิไลด์ พิลซิไซไนด์ หรือเมตฟอร์มิน) (ดูตารางที่ 1) ในหลอดทดลอง dolutegravir ยับยั้งการขนส่ง basolateral ในไต: การขนส่งประจุลบอินทรีย์ (OAT) 1 (IC50 = 2.12 μM) และ OAT3 (IC50 = 1.97 μM) อย่างไรก็ตาม โดลูเทกราเวียร์ไม่มีผลอย่างมีนัยสำคัญต่อเภสัชจลนศาสตร์ ในร่างกาย OAT สารตั้งต้น tenofovir และ para-aminohippurate ดังนั้นจึงมีความสามารถที่อ่อนแอในการทำให้เกิดปฏิกิริยาระหว่างยาผ่านการยับยั้งของตัวขนส่ง CAT

ผลของสารอื่นต่อเภสัชจลนศาสตร์ของโดลูเทกราเวียร์

โดลูเทกราเวียร์จะถูกกำจัดออกโดยวิธีเมแทบอลิซึมเป็นหลักโดย UDP-GT1A1 Dolutegravir ยังเป็นสารตั้งต้นของ UDP-GT1AZ, UDP-GT1A9, CYP3A4, Pgp และ BCRP; ดังนั้นยาที่กระตุ้นเอนไซม์หรือตัวขนส่งเหล่านี้อาจลดความเข้มข้นของโดลูเตกรานในพลาสมาในทางทฤษฎีและลดผลการรักษาของ Tivicay

การใช้ Tivicay และยาอื่น ๆ ร่วมกันที่ยับยั้ง UDP-GT1A1, UDP-GT1AZ UDP-GT1A9, CYP3A4 และ/หรือ Pgp อาจเพิ่มความเข้มข้นของ dolutegravir ในพลาสมา (ดูตารางที่ 1)

ใน หลอดทดลอง โดลูเทกราเวียร์ไม่ใช่สารตั้งต้นของโพลีเปปไทด์การขนส่งประจุลบอินทรีย์ของมนุษย์ (OATP)lBl ดังนั้น OATP1B3 หรือ OCT1 ดังนั้นจึงไม่คาดว่ายาที่ปรับการทำงานของตัวขนส่งเหล่านี้เพียงอย่างเดียวจะส่งผลต่อความเข้มข้นของโดลูตกราเวียร์ในพลาสมา

Efavirenz, etravirine, nevirapine, rifampicin, carbamazepine และ tipranavir ร่วมกับ ritonavir ช่วยลดความเข้มข้นของ dolutegravir ในพลาสมาได้อย่างมีนัยสำคัญ ดังนั้น จึงจำเป็นต้องปรับขนาดยาของ Tivicay เป็น 50 มก. วันละสองครั้ง ผลของเอทราไวรินถูกลดทอนลงโดยการใช้สารยับยั้ง CYP3A4 ร่วมกัน ได้แก่ โลพินาเวียร์/ริโทนาเวียร์, ดารูนาเวียร์/ริโทนาเวียร์ และคาดว่าจะลดทอนลงด้วยอะตาซานาเวียร์/ริโทนาเวียร์ ดังนั้น เมื่อให้โดปูเทกราเวียร์ร่วมกับเอทราไวรินและโลพินาเวียร์/ริโทนาเวียร์, ดากูนาเวียร์/ริโทนาเวียร์ หรืออะตาซานาเวียร์/ริโทนาเวียร์ ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยาของ Tivicay

ตัวกระตุ้นอีกตัวคือ fosamprsnavir ร่วมกับริโทนาเวียร์ ลดความเข้มข้นของ ds lutegravir ในพลาสมา แต่ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยาของ Tivicai (ดูตารางที่ 1) ศึกษาปฏิสัมพันธ์กับสารยับยั้ง UDP-GT1A1 atazanavir ไม่ได้แสดงให้เห็นว่าความเข้มข้นของ dolutegravir ในพลาสมาเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางคลินิก Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirine, boceprevir, telaprevir, prednisone, rifabutin, daclatasvir และ omeprazole ไม่มีผลกระทบหรือน้อยที่สุดต่อเภสัชจลนศาสตร์ของ dolutegravir ดังนั้นจึงไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยาของ Tivicay เมื่อใช้ร่วมกับยาเหล่านี้

การโต้ตอบกับยาแต่ละชนิดแสดงไว้ในตารางที่ 1 คำแนะนำขึ้นอยู่กับการศึกษาปฏิสัมพันธ์กับยาอื่น ๆ หรือปฏิกิริยาที่คาดการณ์ไว้เนื่องจากขนาดการโต้ตอบที่คาดหวังและความน่าจะเป็นของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงหรือการสูญเสียประสิทธิผล

คำย่อ: - เพิ่มขึ้น; ↓- ลดลง; ↔ - ไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญ AUC คือพื้นที่ใต้เส้นโค้งความเข้มข้น-เวลา Cmax คือความเข้มข้นสูงสุด Cτ คือความเข้มข้นที่จุดสิ้นสุดของช่วงเวลาระหว่างปริมาณยา

คำแนะนำพิเศษ

ปฏิกิริยาภูมิไวเกิน

มีรายงานการเกิดปฏิกิริยาภูมิไวเกิน ซึ่งมีลักษณะของผื่น ความผิดปกติของระบบ และบางครั้งความผิดปกติของอวัยวะ รวมถึงความเสียหายของตับ ด้วยการใช้ InIs รวมถึง Tivicay

หากมีอาการหรืออาการแสดงของภูมิไวเกินเกิดขึ้น (รวมถึงแต่ไม่จำกัดเฉพาะ ผื่นหรือผื่นรุนแรงร่วมกับไข้ อาการป่วยไข้ทั่วไป เหนื่อยล้า ปวดกล้ามเนื้อหรือข้อ

รอยโรค Bullous, รอยโรคของเยื่อบุในช่องปาก, เยื่อบุตาอักเสบ, อาการบวมน้ำที่ใบหน้า, โรคตับอักเสบ, eosinophilia, angioedema) การใช้ Tivicay และยาอื่น ๆ ที่อาจทำให้เกิดปฏิกิริยาดังกล่าวควรหยุดทันที มีความจำเป็นต้องติดตามอาการทางคลินิก รวมถึงระดับอะมิโนทรานสเฟอเรสของตับ และให้การรักษาที่เหมาะสม

ความล่าช้าในการหยุดการรักษาด้วย Tivicay* หรือผลิตภัณฑ์ยาอื่น ๆ ที่อาจก่อให้เกิดปฏิกิริยาที่คล้ายกันหลังจากเกิดปฏิกิริยาภูมิไวเกินอาจส่งผลให้เกิดปฏิกิริยาที่คุกคามถึงชีวิต

กลุ่มอาการการสร้างภูมิคุ้มกันใหม่

ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV ซึ่งมีภูมิคุ้มกันบกพร่องอย่างรุนแรงในขณะที่เริ่ม APT อาจเกิดการตอบสนองต่อการอักเสบต่อการติดเชื้อฉวยโอกาสที่ไม่มีอาการหรือตกค้าง ซึ่งอาจทำให้เกิดอาการทางคลินิกที่ร้ายแรงหรืออาการแย่ลงได้ โดยทั่วไปจะสังเกตปฏิกิริยาดังกล่าวภายในสองสามสัปดาห์หรือเดือนแรกหลังจากเริ่ม APT ตัวอย่างทั่วไปของภาวะดังกล่าว ได้แก่ โรคจอประสาทตาอักเสบจากไซโตเมกาโลไวรัส การติดเชื้อมัยโคแบคทีเรียทั่วไปและ/หรือเฉพาะจุด และโรคปอดบวมที่เกิดจาก โรคปอดบวม จิโรเวซี (ป. คารินี). ควรประเมินอาการอักเสบทันทีและเริ่มการรักษาหากจำเป็น โรคแพ้ภูมิตนเอง (เช่น โรคเกรฟส์ กล้ามเนื้ออักเสบหลายส่วน และกลุ่มอาการกิลแลง-แบร์) สังเกตได้จากการสร้างภูมิคุ้มกันใหม่ แต่ระยะเวลาของอาการเริ่มแรกจะแตกต่างกันไป และอาจเกิดขึ้นหลายเดือนหลังจากเริ่มการรักษาและมีความผิดปกติที่ผิดปกติ . ในระหว่างเริ่มการรักษาด้วย Tivicay ผู้ป่วยบางรายที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีและหรือซีพบว่ามีเอนไซม์ตับเพิ่มขึ้น ซึ่งสะท้อนถึงกลุ่มอาการการสร้างภูมิคุ้มกันใหม่ แนะนำให้ติดตามการทำงานของเอนไซม์ตับในผู้ป่วยที่ติดเชื้อร่วมกับโรคตับอักเสบบี และ/หรือซี จำเป็นต้องมีการติดตามเป็นพิเศษเมื่อเริ่มหรือดำเนินการบำบัดโรคตับอักเสบบีต่อไป (ตามแนวทางปัจจุบัน) ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยโดลูเทกราเวียร์ (ดูหัวข้อ "ผลข้างเคียง")

การติดเชื้อฉวยโอกาส

ผู้ป่วยที่ได้รับยา Tivicay หรือ APT อื่นๆ อาจมีการติดเชื้อฉวยโอกาสหรือภาวะแทรกซ้อนอื่นๆ ของการติดเชื้อ HIV ดังนั้นผู้ป่วยจึงควรอยู่ภายใต้การดูแลทางคลินิกอย่างใกล้ชิดโดยแพทย์ที่มีประสบการณ์ในการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับเอชไอวี

การแพร่เชื้อ

ผู้ป่วยควรทราบว่า APT ที่มีอยู่ในปัจจุบันไม่ได้แสดงเพื่อป้องกันความเสี่ยงในการแพร่เชื้อเอชไอวีไปยังผู้อื่นผ่านการมีเพศสัมพันธ์หรือทางเลือด รวมถึงยา Tivicay คุณต้องใช้มาตรการป้องกันที่จำเป็นต่อไป

ปฏิสัมพันธ์กับยาอื่น ๆ

แนะนำให้ใช้ความระมัดระวังเมื่อใช้ร่วมกับผลิตภัณฑ์ยา (ตามใบสั่งแพทย์และที่จำหน่ายหน้าเคาน์เตอร์) ที่อาจเปลี่ยนแปลงการสัมผัสของโดลูเทกราเวียร์ หรือผลิตภัณฑ์ยาที่การสัมผัสของโดลูเทกราเวียร์อาจเปลี่ยนแปลงได้ (ดูหัวข้อ “ปฏิสัมพันธ์กับเหล็กอื่น ๆยาเทียม")

ขนาดที่แนะนำของ Tivicay คือ 50 มก. วันละ 2 ครั้ง เมื่อใช้ร่วมกับเอทราวิริน (ไม่เสริมด้วยสารยับยั้งโปรตีเอส), อีฟาวิเรนซ์, เนวิราพีน, ทิปรานาเวียร์/ริโทนาเวียร์ rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital และสาโทเซนต์จอห์น (ดูหัวข้อ การโต้ตอบกับยาอื่น ๆ")

ไม่ควรใช้ยา Tivicay ร่วมกับยาลดกรดที่มีไอออนบวกเป็นพิเศษ ขอแนะนำให้ใช้ Tivicay 2 ชั่วโมงก่อนหรือ 6 ชั่วโมงหลังจากใช้ผลิตภัณฑ์เหล่านี้

แนะนำให้รับประทาน Tivicay 2 ชั่วโมงก่อนหรือ 6 ชั่วโมงหลังเสริมแคลเซียมหรือธาตุเหล็ก หรือรับประทานร่วมกับอาหาร (ดูหัวข้อ “การโต้ตอบกับยาอื่น ๆ”)

ยา Tivicay ช่วยเพิ่มความเข้มข้นของ mstformin ควรพิจารณาปรับขนาดยาของเมตฟอร์มินเมื่อเริ่มต้นและเมื่อหยุดการให้โดลูเทกราเวียร์ร่วมกับเมตฟอร์มิน เพื่อรักษาการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด (ดูหัวข้อ “การโต้ตอบกับยาอื่น ๆ”)

ความต้านทานต่อสารยับยั้งอินทิเกรสมีความสำคัญเป็นพิเศษ

เมื่อตัดสินใจเลือกใช้ยาโดลูเทกราเวียร์เมื่อมีความต้านทานต่อ I&I ควรคำนึงว่าการทำเช่นนี้จะช่วยลดการออกฤทธิ์ของโดลูเทกราเวียร์ต่อสายพันธุ์ไวรัสที่มีการกลายพันธุ์รอง Q148 + >2 ใน G140A/C/S, E138A/K ได้อย่างมีนัยสำคัญ /T, ภูมิภาค L74I ขอบเขตที่โดลูเทกราเวียร์ให้ประสิทธิภาพเพิ่มเติมเมื่อมีความต้านทานต่อ InI ดังกล่าวยังไม่ชัดเจน

โรคกระดูกพรุน

แม้ว่าสาเหตุของโรคนี้จะมีหลายปัจจัย (รวมถึงการใช้คอร์ติโคสเตอรอยด์ ไดฟอสโฟเนต การดื่มแอลกอฮอล์ ภูมิคุ้มกันบกพร่องอย่างรุนแรง ดัชนีมวลกายสูง) กรณีของภาวะกระดูกพรุนมักเกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV ในระยะลุกลาม และ/หรือในระยะยาว การใช้ APT แบบรวม ผู้ป่วยควรปรึกษาแพทย์หากมีอาการปวดข้อและตึงหรือเคลื่อนไหวลำบาก

มีอิทธิพลต่อความสามารถในการขับเคลื่อนยานพาหนะและกลไก

ไม่มีการศึกษาผลของ Tivicay ต่อความสามารถในการขับขี่ยานพาหนะและการใช้เครื่องจักร ควรคำนึงถึงสภาพทางคลินิกของผู้ป่วยและเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ของ Tivicay เมื่อพิจารณาความสามารถในการขับขี่หรือใช้เครื่องจักรของผู้ป่วย

แบบฟอร์มการเปิดตัว

ยาเม็ดเคลือบฟิล์ม 50 มก.
เม็ดยาเคลือบฟิล์ม 30 เม็ดในขวดโพลีเอทิลีนความหนาแน่นสูงพร้อมฟิล์มโพลีเอทิลีนปิดผนึกด้วยความร้อนและฝาเกลียว 1 ขวด พร้อมคำแนะนำการใช้ในกล่องกระดาษแข็ง

ดีที่สุดก่อนวันที่

2 ปี.
ห้ามใช้หลังจากวันหมดอายุที่ระบุไว้บนบรรจุภัณฑ์

สภาพการเก็บรักษา

เก็บที่อุณหภูมิไม่เกิน 30°C เก็บให้พ้นมือเด็ก

เงื่อนไขวันหยุด

ตามใบสั่งแพทย์

ผู้ผลิต

"Glaxo Wellcome S.A."/Glaxo เวลคัม S.A.
อวาดา. Extremadura 3, 09400 อารันดาเดดูเอโร บูร์โกส สเปน /
อวาดา. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Ducro, บูร์โกส, สเปน

ชื่อและที่อยู่ของนิติบุคคลที่ออกหนังสือรับรองการจดทะเบียน

"ViiV Healthcare UK Limited" / ViiV Healthcare UK Limited สหราชอาณาจักร TW8 9GS มิดเดิลเซ็กซ์. เบรนท์ฟอร์ด. ถนนเกรทเวสต์ 980/980 ถนนเกรทเวสต์, เบรนท์ฟอร์ด, มิดเดิลเซ็กซ์ TW8 9GS. ประเทศอังกฤษ

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติมติดต่อ:

CJSC GlaxoSmntKline การซื้อขาย
121614. มอสโก, เซนต์. ไครลัตสกายา 17. ตึก. ชั้น 3 5
บิสซิเนสพาร์ค “ไครลัตสกี ฮิลส์”

คนยุคใหม่มีความเครียดอยู่ตลอดเวลา นอนไม่หลับ ทำงาน 10-12 ชั่วโมงต่อวัน สถานการณ์เลวร้ายลงจากการจราจรติดขัดชั่วนิรันดร์และเหตุผลอื่น ๆ อีกมากมายซึ่งส่งผลต่อสุขภาพอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ การระบาดของโรคหย่อนสมรรถภาพทางเพศได้เข้าร่วมรายการโรคเรื้อรังที่พบบ่อยที่สุดแล้ว

หากความโศกเศร้าดังกล่าวเกิดขึ้นกับคุณอย่ารีบเร่งที่จะฉีกผมบนศีรษะและบีบมืออย่างหายนะ เราจะบอกวิธีคืนความแรงที่บกพร่องโดยใช้ผลิตภัณฑ์เสริมอาหารในแท็บเล็ต ยากมาก - "แข็งและแข็งแกร่ง" เพื่อเพิ่มความแรงของผู้ชาย หาซื้อได้ที่ไหน และราคาเท่าไหร่ ความคิดเห็นเกี่ยวกับยา คำอธิบาย และการใช้งาน

ติดต่อกับ

“มั่นคงและแข็งแกร่ง” คืออะไร

ยา Very Hard ถูกคิดค้นขึ้นเพื่อการฟื้นฟูที่สมบูรณ์ พูดอย่างเคร่งครัด เป็นการยกระดับเสาหลักสองประการของพลังชาย: การแข็งตัวของอวัยวะเพศ (ศักยภาพ) และความใคร่ (ความปรารถนา)

ผลิตภัณฑ์จัดอยู่ในกลุ่มผลิตภัณฑ์เสริมอาหารและมีจำหน่ายในรูปแบบเม็ดสีดำรูปสี่เหลี่ยมผืนผ้า แต่ละเม็ดมีอักษร "SV" สมมติว่าเป็นรายวิชาและการรับเข้าครั้งเดียว

องค์ประกอบของยา

ผลิตภัณฑ์เสริมอาหารมีส่วนประกอบที่แข็งแกร่งที่สุดที่คิดค้นโดยหมอแผนจีน

ส่วนประกอบของสูตรกระตุ้นคือ:

• หญ้าฝรั่นทิเบต– แหล่งของวิตามินและแร่ธาตุ สามารถปรับสมดุลฮอร์โมนเพศชายและปรับปรุงคุณภาพของน้ำอสุจิ มีผลในการฟื้นฟูและส่งผลดีต่อการทำงานของสมอง

• ม้าน้ำ– ให้ความแข็งแกร่งสำหรับการวิ่งมาราธอนทางเพศ, ให้ความรู้สึกสดใส, มีฤทธิ์เสริมสร้างโดยทั่วไป, ปรับปรุงการทำงานของหัวใจ, หลอดเลือด, และการทำงานของอวัยวะที่มองเห็น;

• ลูกอัณฑะจามรีทิเบต องคชาตกวาง– คุณสมบัติเด่นมากจากการแพทย์แผนจีน ส่วนประกอบทั้งสองช่วยให้ร่างกายมีกรดอะมิโนจำนวนมาก ปรับฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนให้เป็นปกติ ฟื้นฟูความใคร่และความแข็งแกร่งทางเพศ

• เซเนซิโอ– พืชเคลื่อนการแข็งตัวของอวัยวะเพศจากจุดตาย เสริมความแข็งแกร่งให้กับการป้องกัน

• เห็ดหนอนจีน– Cordyceps ทำงานได้ไม่เลวร้ายไปกว่าไวอากร้า ช่วยกระตุ้นการไหลเวียนของเลือดและทำหน้าที่ในการรักษาและป้องกันความผิดปกติทางเพศ มีการฟื้นฟูคุณภาพของน้ำอสุจิ การปรับปรุงต่อมลูกหมาก

คุณสมบัติของอาหารเสริม

ข่าวดีก็คือว่าองค์ประกอบนี้ปลอดภัยต่อร่างกายและไม่ทำให้เกิดการติดหรือการพึ่งพาอาศัยกัน ให้การกระตุ้นที่อ่อนโยนแต่ทรงพลัง ช่วยฟื้นฟูสมรรถภาพทางเพศของผู้ชาย

คุณสมบัติที่มีประโยชน์มากมาย:

• การไหลเวียนของเลือดเพิ่มขึ้น - มีการกระตุ้นปริมาณเลือดที่สมบูรณ์ไปยังร่างกายที่เป็นโพรง นี่คือกุญแจสำคัญในการแข็งตัวของอวัยวะเพศที่ทรงพลังและเพิ่มขนาดการมองเห็น
• เสริมสร้างภูมิคุ้มกันและสุขภาพกายโดยทั่วไป
• บรรเทาอาการอักเสบบริเวณอุ้งเชิงกราน
• ปรับปรุงการทำงานของตับและไต
• ความล่าช้าของการหลั่งเร็ว;
• การรักษาระดับฮอร์โมนให้คงที่
• ปรับปรุงการผลิตและคุณภาพของน้ำอสุจิ

ผลของยาจะคงอยู่นานถึง 72 ชั่วโมง, การมีเพศสัมพันธ์ขยายเป็น 180 นาที

มันช่วยในกรณีใดบ้าง?

ยาจะช่วยแก้ปัญหาต่างๆเกี่ยวกับสุขภาพทางเพศของผู้ชาย

เหตุผลที่แข็งแกร่งในการเข้าศึกษา:

• ความใคร่อ่อนแอ, ความไม่ฝักใฝ่ฝ่ายใด;
• หย่อนสมรรถภาพทางเพศ, หย่อนสมรรถภาพทางเพศ;
• ความอ่อนแอ;
• อสุจิ - ภาวะที่เกิดจากการหลั่งเร็ว
• อาการของโรคในผู้ชาย - เหงื่อออกขณะนอนหลับ, ปัสสาวะบ่อยตอนกลางคืน, หูอื้อ, ปวดเข่า, หลังส่วนล่าง, แขนและขาอ่อนแรง

มีผลการรักษาที่ดีเยี่ยมสำหรับโรคต่อมลูกหมาก นี่เป็นทางออกที่ดีสำหรับเพื่อนที่มีอายุมากกว่า ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยาสำหรับผู้ชายที่อายุเกิน 55 ปี

คำแนะนำสำหรับการใช้งาน

ยาประเภทไวอากร้าจีน - แข็งและแข็งแกร่ง - มีคำแนะนำการใช้งานที่ง่ายมาก หากต้องการความแข็งแรงของผู้ชายที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วและการแข็งตัวของอวัยวะเพศ ให้รับประทาน 1 เม็ดก่อนมีเพศสัมพันธ์ 20-30 นาที ดื่มน้ำอุ่นรสกร่อย เคล็ดลับนี้จะช่วยรักษาปริมาณสารที่มีประโยชน์ในร่างกายให้ได้มากที่สุด เพื่อความสะดวกสามารถบดแท็บเล็ตได้ ปริมาณสูงสุดต่อวัน – 1 ชิ้น.

ผลิตภัณฑ์เสริมอาหารสามารถบริโภคได้อย่างปลอดภัยสำหรับผู้ที่เป็นโรคเบาหวาน ความดันโลหิตสูง และโรคหัวใจ

เพื่อรักษาอาการหลั่งเร็ว เจริญรุ่งเรือง ความผิดปกติของระบบทางเดินปัสสาวะ โรคหย่อนสมรรถภาพ ให้รับประทาน 1 เม็ดทุกๆ 3 วัน สิ่งสำคัญคือไม่สิ้นหวัง ไม่เศร้า แต่ต้องแสดงความแน่วแน่และความอุตสาหะ! รักษาหลักสูตรไว้อย่างน้อย 3 เดือน ช่วงเวลานี้จะทำหน้าที่เสริมสร้างร่างกายโดยรวมและจะสตาร์ทมอเตอร์แห่งความแข็งแกร่ง

คาดหวังผลอะไร.

ผลลัพธ์ล่าสุดจากการใช้ผลิตภัณฑ์เสริมอาหารสมควรได้รับการยกย่อง สูตรนี้ช่วยผู้ชายได้ 91% โดยไม่มีการปรุงแต่งหรือกลอุบายใดๆ การกลับมาของประสิทธิภาพที่สูญเสียไปและการปรับปรุงสุขภาพโดยรวมจะเกิดขึ้นได้หลังการรักษา

การใช้งานครั้งเดียวช่วยเพื่อนได้ 85-87%- วิธีการนี้จะช่วยกระตุ้นความใคร่ ผลักดันความรู้สึกไปสู่ระดับใหม่ที่สดใส เพิ่มความอดทนและความแข็งแกร่ง

ราคา

หนึ่งแพ็คเกจประกอบด้วย 10 เม็ดในตุ่มสุญญากาศ ราคากล่องอยู่ที่ 990 รูเบิล ราคาที่พอประมาณควรแจ้งเตือนคุณและทำให้คุณคิดว่านี่เป็นของปลอม

รีวิว

เราได้รวบรวมการประเมินผลิตภัณฑ์เสริมอาหารที่เกิดขึ้นจริงหลายครั้งจากผู้ชายที่ยังมีชีวิตอยู่และตัวแทนของวงการแพทย์

ความเห็นของแพทย์

ผู้เชี่ยวชาญด้านระบบทางเดินปัสสาวะรายงานว่าการศึกษาร่วมกันระหว่างยุโรปและอเมริกาเผยให้เห็นภาพที่น่าเศร้า ในโลกนี้ เกือบทุกบุคคลที่สามที่มีอายุเกิน 30 ปีต้องทนทุกข์ทรมานจากภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศ แน่นอนว่าเมื่ออายุมากขึ้น ตัวเลขก็จะยิ่งสูงขึ้นไปอีก ความอ่อนแอในปัจจุบันเป็นโรคที่แท้จริงของอารยธรรม

ข่าวดีก็คือว่า พลังทางเพศของผู้ชายสามารถกลับคืนมาได้- แพทย์อธิบายว่ายาสมุนไพรช่วยในเรื่องนี้ พวกเขาระบุว่ายาชนิดพิเศษ "Solid and Strong" มีองค์ประกอบที่สมดุล เมื่อรับประทานเป็นคอร์สจะช่วยขจัดสาเหตุของปัญหาการแข็งตัวของอวัยวะเพศได้ พลังจะถูกฟื้นฟูตามธรรมชาติ- แต่ในกรณีที่เกิดปัญหาสุขภาพร้ายแรงควรไปพบแพทย์ก่อนจะดีกว่า

รีวิวจากผู้ซื้อยาชาย

Oleg อายุ 52 ปี มอสโก

ตารางงานที่ยุ่งและอารมณ์ที่มากเกินไปทำให้ฉันเหนื่อยล้า ทั้งหมดนี้ส่งผลต่อการทำงานทางเพศ ฉันตัดสินใจดื่มสารสังเคราะห์ในวินาทีสุดท้าย ตอนแรกฉันคิดว่าจะต้องเตรียมสมุนไพร

ในบรรดาผลิตภัณฑ์เสริมอาหารทั้งหมด ฉันชอบ "แข็งและแข็งแรง" มากที่สุด ฉันเข้าเรียนตามคำแนะนำอย่างเคร่งครัด และตอนนี้ฉันก็เป็นปกติในทุกด้าน

อิกอร์อายุ 45 ปีโวโรเนซ

“Hard and Tough” เป็นเพลงโปรดของฉันมายาวนาน ผลิตภัณฑ์เสริมอาหารเป็นที่พอใจโดยไม่มีผลข้างเคียงการกระทำที่ไม่รุนแรงราคาสมเหตุสมผลและคุณภาพที่ดีเยี่ยม

ยาเม็ดช่วยให้การแข็งตัวแข็งแรงขึ้น เพิ่มความมั่นใจก่อนมีเพศสัมพันธ์ทุกครั้ง ฉันแนะนำ!

การซื้อต้นฉบับจะทำกำไรได้ที่ไหน

เพื่อรักษาการแข็งตัวของอวัยวะเพศไว้แม้ในวัยเกษียณ คุณจำเป็นต้องได้รับต้นฉบับ เฉพาะผลิตภัณฑ์จริงจากผู้ผลิตเท่านั้นที่จะให้คุณสมบัติที่เป็นประโยชน์แก่ร่างกายตามที่ประกาศไว้ ตัวเลือกนี้สามารถพบได้ในร้านขายยาออนไลน์สำหรับผู้ใหญ่ สามารถเยี่ยมชมเว็บไซต์ที่เชื่อถือได้ได้ที่นี่

ข้อห้ามอันตรายและผลข้างเคียง

Captain Obviousness แนะนำว่าข้อห้ามหลักในการใช้งานคือการแพ้ส่วนประกอบแต่ละส่วน เราขอแนะนำให้คุณปรึกษาผู้เชี่ยวชาญด้านระบบทางเดินปัสสาวะหากคุณมีอาการอักเสบหรือบาดเจ็บบริเวณใต้เอว หากคุณมีอาการนอนไม่หลับ กระวนกระวายใจมากเกินไป ความดันโลหิตสูง หลอดเลือด คุณควรปรึกษานักบำบัด

อาการที่สังเกตทั้งหมดเกิดขึ้นกับพื้นหลังของการใช้ยาเกินขนาดและหายไปหลังจากหยุดรับประทานยาและใช้สารเอนเทอโรซอร์เบนท์

ผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร Hard and strong ผ่านการทดสอบทางคลินิกที่ Hong Kong-Taluan Institute of Biotechnology เรียบร้อยแล้วสำหรับอันตรายและข้อห้าม การทดลองกับผู้ชายที่ยังมีชีวิตอยู่แสดงให้เห็นว่ายานี้ไม่ก่อให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อย เช่น ปวดท้อง ปวดศีรษะ น้ำมูกไหล หน้าแดง และหัวใจเต้นเร็ว

ความเข้ากันได้กับยาและแอลกอฮอล์อื่น ๆ

เราจะบอกวิธีรวมยาเม็ดเข้ากับทุกสิ่งที่เข้าสู่ร่างกายของผู้อยู่อาศัยที่แท้จริงของมหานครสมัยใหม่อย่างถูกต้อง

มาตรฐานความเข้ากันได้:

• “แข็งและแรง” เข้ากันได้ดีกับแอลกอฮอล์ปริมาณเล็กน้อย เราขอแนะนำแก้วไวน์หรือวอดก้าหนึ่งแก้ว - สิ่งเหล่านี้คือสิ่งที่มีประโยชน์สำหรับการแข็งตัวของอวัยวะเพศ (ในรูปแบบยา) หลีกเลี่ยงคอนยัค วิสกี้ บรั่นดี
• สามารถรับประทานยาพร้อมกับอาหารได้ - อาหารควรมีน้ำหนักเบาและมีไขมันต่ำ มอบอาหารจานด่วน มันฝรั่งทอด และขาหมู ให้กับศัตรู
• คุณไม่สามารถใช้ร่วมกับยากระตุ้นการแข็งตัวอื่นๆ ได้ - คุณจะพบกับผลข้างเคียงมากมายและการแข็งตัวของอวัยวะเพศที่ไม่พึงประสงค์ในระยะยาว ซึ่งคุณไม่สามารถกำจัดออกไปได้ประมาณ 3 ชั่วโมง แต่มีปฏิสัมพันธ์ที่ดีเยี่ยมกับยาอื่นๆ . ผลิตภัณฑ์ไม่กระตุ้นให้เกิดความเข้มข้นของส่วนประกอบออกฤทธิ์ในเลือดเพิ่มขึ้นและไม่ลดประสิทธิภาพ

หากยาเม็ดทำให้เกิดการแข็งตัวหลายครั้งโดยไม่ได้ปล่อยออกมา คุณต้องดื่มน้ำต้มสุกอย่างน้อย 3 ลิตร (ไม่ใช่ทันที)

ยาจีนที่มีผลคล้ายกัน

เราได้พบเพื่อนร่วมแข่งขันหลายคนที่สามารถเป็นทางเลือกที่คุ้มค่าแทนผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร "แข็งและแข็งแรง"

บทสรุป

อย่ายอมแพ้ในการต่อสู้กับภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศ! “Solid and Strong” ได้รับการออกแบบมาเป็นพิเศษสำหรับผู้ชายที่มุ่งแก้ไขปัญหาทางเพศอย่างมีสติ ใช้ยาให้เป็นประโยชน์ มันจะทำให้คุณมีความพร้อมสำหรับความใกล้ชิดและความมั่นใจในตนเองที่มั่นคงเหมือนเดิม

ปานกลาง

มียาเม็ดเหล่านี้อยู่มากมาย แต่ไม่ว่าจะนำมาใช้ในยาเม็ดเหล่านี้หรือไม่นั้นก็ขึ้นอยู่กับเรานักวิทยาศาสตร์หีที่จะค้นหา ฉันใช้ยามาเป็นเวลาหนึ่งปีแล้ว (สำหรับหลอดเลือดหรือมีเพศสัมพันธ์ครั้งแรก) “แข็งและแข็งแรง" ออกฤทธิ์ภายใน 15-20 นาที หลังจากนั้นอีกหนึ่งชั่วโมง ผลจะคงอยู่ห้าถึงแปดชั่วโมง แม้ว่าจะบอกว่า 72 ชั่วโมง - อารมณ์ขันแบบจีนหนา ๆ เมื่อเทียบกับซิลเดนาฟิลแล้วแทบไม่มีผลข้างเคียงเลย - อาการคัดจมูกเล็กน้อยราวกับว่าฉันกลายเป็นคนโง่เขลาเล็กน้อยจากสิ่งนี้ไม่มีความรู้สึกเจ็บปวดเล็กน้อยในบางครั้ง ทำไมไม่ชัดเจนทุกครั้ง ฉันกินไปครึ่งเม็ด ฉันได้ผลเต็มที่ วันนี้ หนึ่งชั่วโมงก่อนหลอดเลือดฉันยังได้ผล ฉันแนะนำได้เต็มที่ ฉันชอบมัน ในเซ็กส์ตูด ราคาหนึ่ง tabla อยู่ที่ประมาณ $ 5
ชาวจีน เช่นเดียวกับกิจการร่วมค้าระหว่างจีน-เกาหลี สหรัฐอเมริกา-จีน ผลิตแท็บเล็ตที่คาดว่าจะเพิ่มความถี่ เราเข้าใจดีว่าหากไม่มีหัวฉีด ทุกอย่างก็ไร้ค่า แต่ถ้าสิ่งนี้ทำให้มีการเติบโตเพิ่มขึ้น หรือทำให้สิ่งต่างๆ เคลื่อนไหว แล้วใครต่อต้าน
มีส่วนร่วมผู้ประสบภัย
ใช่ นี่คือลิงค์ไปยังตาราง:
[เพื่อดูลิงค์]

ปานกลาง
ฉันยังไม่สามารถทดสอบแท็บเล็ตเหล่านี้ได้ ตามคำแนะนำของ Shurplanet ฉันลองใช้ Magic Staff และรู้สึกยินดีเป็นอย่างยิ่ง! ต่อไปคือฮาร์ดแอนด์สตรอง ฉันจะตรวจสอบมันอย่างแน่นอน

พวกเขาไม่สนใจฉันในฐานะผู้ช่วยใน NUP ฉันยังไม่ได้ทำงานเกี่ยวกับหลอดเลือด แต่สำหรับสิ่งนี้:
จะมีประโยชน์มาก!

ปานกลาง

ลันเดา

ถึงกระนั้น เราก็ยังเป็นเด็กเลวทรามอยู่ดี

ปีเตอร์1984
ฉันมองดูก็พบทันที:

และในคำอธิบายของยาแต่ละชนิด

ลันเดา
ไม่ นั่นไม่ใช่! โดยเฉพาะจารึกนี้และอื่นๆ พวกเขาไม่ได้เขียนว่าในร้านขายยา ผู้ชายควรรู้ว่าพวกเขากำลังกลืนอะไรอยู่ ปริมาณอยู่ที่ไหน? นี่คือสิ่งที่สำคัญที่สุด! คุณเองก็เข้าใจว่าจาก 2 กรัมต่อหนึ่งหน่วยบริโภค พวกเขาสามารถบีบหญ้าฝรั่น 1 กรัม (ส่วนใหญ่) ได้ ฉันกำลังมองหาองค์ประกอบสำหรับ Toko เพื่อเปรียบเทียบราคาและคุณภาพกับ maxaman และ Cialis แต่ไม่มีข้อมูลดังกล่าว และฉันไม่เชื่อเรื่องอวัยวะเพศชายและลูกอัณฑะจริงๆ การแข็งตัวของอวัยวะเพศถูกควบคุมโดยอัลคาลอยด์และซาโปนินเป็นหลัก แต่ไข่แห้ง 0.005 กรัมมีประโยชน์อะไร? ถัดไป - “ ชาวตะวันตก” - 10 เม็ด 1,000 รูเบิล!!! และขอย้ำอีกครั้งว่า ไม่มีองค์ประกอบเชิงปริมาณ! แต่มีเขียนไว้ว่าเสริมด้วยส่วนประกอบของพืช แต่คุณจะไม่เสริมสารเคมีที่แข็งแกร่งที่สุดด้วยส่วนประกอบของพืช การเชื่อมต่อแต่เพียงลดขนาดยาลง คุณเห็นด้วยไหม? อย่างไรก็ตาม ฉันสั่งเซียลิสสามัญโดยใช้ลิงก์ของคุณ และรู้สึกยินดีเป็นอย่างยิ่ง! และประการแรกขนาดคือ 20 มก. และประการที่สองคุณกินมากขึ้นราคาต่อเม็ดถูกกว่าความคิดเห็นของฉันด้วยความเคารพต่อปานกลางยาจากไซต์นี้ค่อนข้างไม่ชัดเจน!

ฉันควรทำอย่างไรกับมัน ฉันไม่ได้ผลิตมันขึ้นมา และฉันก็ไม่ใช่คนขอโทษที่กระตือรือร้น ฉันสนใจสิ่งที่ได้ผลจริง ๆ โดยมีผลข้างเคียงน้อยที่สุด เพื่อนร่วมงานในร้าน
โดยทั่วไปแล้ว วันนี้ฉันกำลังพูดถึงยาเม็ดจีน ความคิดเช่นนี้ เป็นยาแผนโบราณ นี่ไม่ได้หมายความว่าในแท็บเล็ตจีนส่วนผสมหลักคือการเตรียมสารเคมีแบบตะวันตกและความหลากหลายที่เหลือนั้นมีไว้เพื่ออำพรางตา แม้ว่าพวกมันจะได้ผล แต่มันก็สมเหตุสมผล

เปลหาม

ปานกลาง

และนี่คือประเด็นหลัก เทรนด์ที่เหลือคือแบรนด์และการตลาดผลิตภัณฑ์ แต่ในสาธารณรัฐเบลารุสเช่นเคยฉันไม่พบปาฏิหาริย์นี้ เราคงไม่มีเซ็กส์กัน

ปานกลาง

นั่นคือสิ่งที่เกิดขึ้น

เปลหาม

ผู้สมัคร

ไม่ใช่ข้อเท็จจริง. ผู้ถือเทรนด์เช่นไวอากร้าจะทำลายล้างแม้แต่ชาวจีนในศาล IMHO

เปลหามฉันจะไม่โต้เถียง (ฉันจะไม่เปิดเผยแหล่งที่มาของฉัน) ฉันแข็งแกร่งและแข็งแกร่งแม้จะไม่มียา ดังนั้นคำถามจึงไม่เกี่ยวข้องกับฉัน

เปลหาม
ทำไมพวกเขาจะแพร่กระจายมัน? ผู้สร้างยาสามัญไม่ได้ถูกทำลายแต่อย่างใด พวกเขาเพียงแค่ใส่ซิลเดนาฟิลอันทรงพลังเข้ากับสมุนไพรที่ไม่รู้จัก เช่นเดียวกับพ่อค้ากัญชากับผักชีฝรั่ง แน่นอนว่าชาวจีนมีชื่อเสียงมาตั้งแต่สมัยโบราณในเรื่องของยาโป๊ เช่น โสม แต่พวกเขาไม่เพียงมีชื่อเสียงไปทั่วโลกในเรื่องสินค้าคุณภาพต่ำที่พวกเขาผลิตเพื่อการส่งออก ปานกลางแท็บเล็ตติดออกมาดี แต่โดยส่วนตัวแล้วฉันจะสั่งยาชื่อสามัญที่ดีกว่าซึ่งราคาเทียบเคียงได้
เพิ่ม:
เปลหาม
โดยทั่วไปแล้วคนจีนก็โอแล้ว...วันก่อนฉันจะขับรถไปทำงาน ฉันดู Mazda crossover ฉันคิดว่า "นี่มันอะไรใหม่ ฉันจะขับช้าๆ และ ลองดูสิ." มันกลายเป็น khaima3 ซึ่งเป็นหนึ่งในการออกแบบจารึกและตราจากระยะไกลคือ Mazda พวกเขาคัดลอกมันอย่างโจ่งแจ้งและหลายคนชื่นชมคุณภาพของรถยนต์ของพวกเขา ,ฉันเสียใจ.

ปานกลาง

IMHO มันเป็นอย่างนั้นเพราะ... จากองค์ประกอบที่ให้มานั่นเอง

ไม่สามารถเริ่มแสดงได้

ประเทศที่มีอิทธิพล คุณไม่สามารถทำลายพวกเขามากเกินไป พวกเขาคัดลอก Rolls-Royce และอะไรก็ตาม
ปีเตอร์1984

บางทีฉันอาจจะพาพวกเขาไปทีหลัง แต่ตอนนี้ความรักชาติกำลังพุ่งเข้ามาในตัวฉัน - "ซื้อสินค้าจีน - สนับสนุนผู้ผลิตในประเทศในอนาคต"

เปลหาม

ปีเตอร์1984

หากคุณเล่นตามกฎก็ไม่แน่นอน และกฎก็ง่าย แบรนด์ต้องเสียเงิน พระเจ้าห้ามไม่ให้ชื่อภาษาจีนของเขา เช่น Coca-Cola จะฟ้องข้าวทุกช้อนสุดท้าย ที่นี่ก็เหมือนกัน ยกเว้นตลาดยา ยาได้รับการควบคุมอย่างเข้มงวด และเพื่อที่จะปล่อยยาอะนาล็อก ซึ่งเป็นยาสามัญ คุณต้องมีสิ่งต่างๆ มากมาย เช่น ข้อมูลเกี่ยวกับชีวสมมูลของยาสามัญที่สัมพันธ์กับยาอะนาล็อกที่มีตราสินค้า ซึ่งหมายความว่ายาสามัญต้องมีส่วนผสมเหมือนกันและมีประสิทธิภาพเท่ากับยาชื่อแบรนด์ ผู้ผลิตยาทั่วไปจำเป็นต้องทำการทดสอบของตนเองเพื่อให้แน่ใจว่าส่วนผสมออกฤทธิ์ในผลิตภัณฑ์ของตนปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ
แล้วไงล่ะ? ใครในโลกไม่ลอกเลียนแบบบ้าง? ตราบใดที่คนจีนพอใจกับการทำงานด้านอาหารก็ทำไป แล้วพวกเขาก็จะซื้อเทคโนโลยีเหมือนของญี่ปุ่นหลังสงครามโลกครั้งที่สองและเหยียบย่ำกระแสน้ำระหว่างทาง
เจเค3

ข้อพิพาทระหว่างหน่วยงานทางเศรษฐกิจได้รับการแก้ไขในศาลระหว่างประเทศ และ IMHO นี่เป็นกรณีที่ขนาดไม่สำคัญ และอย่ามาเริ่มเรื่องเดอะเมสันด้วยซ้ำ!
เหมาะมากสำหรับ RB

เปลหาม

ใครเจ็บบ้างคะคุณปู่?

มีใครลองใช้ FURUNBAO SUPER และ Androgeron บ้างไหม?

ปานกลาง

เปลหาม

และนี่คือสิ่งที่นูเปอร์เฒ่าเหี่ยวย่นพูด

ไม่ ฉันลองแล้ว ฉันจำไม่ได้แน่ชัดว่า Tablo เป็นชื่ออะไรที่เกี่ยวข้องกับฉลาม

ฉันอยู่ใต้เหล็ก

ปานกลาง

เกิด9

ฉันก็ปวดหัวใต้โต๊ะเหมือนกัน

จากประเทศจีน ฉันสามารถพูดได้ว่าในกรณีของฉันโดยส่วนตัวแล้ว “Saima Capsules” นั้นใช้งานได้ พวกมันออกฤทธิ์แรงพอๆ กับไวอากร้า ฉันกำลังแบ่งครึ่ง. แต่ฉันไม่สามารถพูดได้ว่าคนจีนยัดอะไรลงไปที่นั่น มีข้อมูลเพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับทะเลสาบ แต่ฉันไม่ได้รับพิษและไม่มีผลข้างเคียงใดๆ

มีใครลองตัวดี Dinguagua แล้วบ้างคะ? หรือไทเกอร์แมน????

ปานกลาง

สวัสดีแฟน ๆ ชาวสวรรค์!
มีข้อมูล. Oreh เพื่อนร่วมงานที่เคารพนับถือของเราได้ก้าวไปสู่การเตรียมการที่เรียกว่า "Shark Essence" นี่คือ [เพื่อดูลิงค์]
เขายังคงยอมรับครูคนนี้และยินดีเป็นอย่างยิ่ง
ฉันเดินตามรอยเท้าของเขา ฉันซื้อแผ่นสองแผ่นมาลองจากร้านขายอุปกรณ์ทางเพศ พวกเขาไม่ได้มีผลกับฉันอย่างน่าอัศจรรย์เช่นนี้ เป็นเพียงการกระทำที่ยอดเยี่ยมตามปกติที่ควรจะเป็นโดยไม่มีผลข้างเคียงใดๆ บรรทัดฐานของฉันคือครึ่ง tabla แท็บเล็ตใช้งานได้สองวัน อาจจะมากกว่านั้น แต่นั่นคือวิธีที่มันเป็นสำหรับฉัน ด้านล่างนี้เป็นรายงานของฉันเกี่ยวกับการซื้อโต๊ะ
ฉันยินดีที่จะรายงาน การดำเนินการ "ซื้อแท็บเล็ต Shark Essence" ประสบความสําเร็จ ความประทับใจที่ดีที่สุด ส่งในวันรุ่งขึ้นหลังจากสั่งซื้อ พวกเขาโทรไปก่อนหน้านั้น ส่งเงินปลายทางเมื่อวันจันทร์ ของมาถึงแล้วฉันก็ไปรับ ยังไม่ได้กินยาเลย ซื้อมา 4 ซอง (แต่ละเม็ดมี 10 เม็ด) แนบตัวอย่างยามาด้วย พอใจมาก ทุกอย่างชัดเจน ในแบบผู้ใหญ่ อดไม่ได้ที่จะแนะนำเรื่องนี้ [ดูลิงค์]
แถบมีสีและรูปร่างเหมือนกับที่คุณซื้อในร้านขายเซ็กซ์ทุกประการ
คำไม่กี่คำเกี่ยวกับเงิน ในร้านขายเซ็กซ์แห่งหนึ่ง Tabla หนึ่งอันมีราคา 30 ฮรีฟเนีย (ต่ำกว่า 4 ดอลลาร์) ในตัวเลือกในการซื้อผ่านเว็บไซต์นี้ - 10 Hryvnia ($1.25) เมื่อพิจารณาว่าไม่ได้ประหยัดแม้แต่น้อย แต่เพียงครึ่งแท็บเล็ตก็เป็นขนาดที่เหมาะสม งบประมาณสำหรับหนึ่งโดสโดยทั่วไปคือ 5 ฮรีฟเนีย
ขอให้โชคดีนะเพื่อน! ยัลดี้

ปานกลาง
ฉันอธิบายทุกอย่างสมบูรณ์แบบ

ฉันอ่านเกี่ยวกับ Shark Essence นี้ฉันเองอาศัยอยู่ในยุโรปดังนั้นในเว็บไซต์ภาษาอังกฤษแห่งหนึ่งจึงมีคำเตือนว่าแท็บเล็ตเหล่านี้ประกอบด้วยทาดาลาฟิลและซิลเดนาฟิลฉันสงสัยว่า Oreh ซื้อบรรจุภัณฑ์ชนิดใดเพราะฉันเห็นแท็บเล็ตเหล่านี้ 3 แบบ บนอินเทอร์เน็ตในราคาประมาณ 12 ดอลลาร์ต่อแพ็คเกจ หากคุณสั่งซื้อจำนวนมากโดยทั่วไปจะอยู่ที่ 3 ดอลลาร์ แต่การจัดส่งไม่ใช่เรื่องง่ายที่นั่น

แพนกราเรียน1
ใช่ สิ่งนี้เขียนเกี่ยวกับบรรจุภัณฑ์ของฉัน บรรจุภัณฑ์เป็นสีฟ้า

ในช่วงต้นปี ฉันจะลองสั่ง Shark Essence นี้โดยตรงจากเว็บไซต์จีน ฉันจะเขียนเกี่ยวกับผลลัพธ์

ปานกลาง
ฉันซื้อ "Solid and Strong" จากลิงก์ของคุณ แต่ระหว่างทางมันยาก ทุกอย่างเป็นไปตามลำดับ
แคปซูล (คล้ายเม็ดยา) จะเป็นสีดำ รูปไข่ แต่ละเม็ดมีเครื่องหมาย SV ทั้งสองด้าน ในขวดเมื่อคุณเปิดฝา คอจะถูกปิดผนึกด้วยกระดาษฟอยล์ ฉันตัดสินใจลองครึ่งหนึ่ง (ฉันประกันแกนกลางไว้) เมื่อมันหักปรากฎว่ามีเพียงเปลือกสีดำส่วนด้านในเป็นสีขาว ฉันเคี้ยวทุกอย่างตามคำแนะนำแล้วล้างด้วยน้ำอุ่น รสชาติเป็นชอล์กที่มีความขมขื่นและบางแห่งก็มีบางอย่างเช่นรสเปรี้ยวหรือโซดา สรุปคือฉันดื่มและรอผล รอ 30 นาทีที่กำหนดและมีเพศสัมพันธ์ สมาชิกก็ยืนตามปกติแต่ไม่ได้สังเกตอะไรว่าเขาดื่มอะไรหรือไม่ได้ดื่มอะไร สิ่งเดียวที่ตรงกับคำอธิบายของคุณคือจมูกของฉันคัดจมูก ตอนกลางคืนฉันตื่นมาด้วยอาการเสียดท้องอย่างรุนแรง เรื่องก็เป็นอย่างนี้แหละพี่ชาย
กรุณาเขียนเกี่ยวกับความรู้สึกรับรสของคุณและโดยทั่วไปเปรียบเทียบทุกอย่างจากคำอธิบายของฉันกับคุณ
เพิ่ม:
พวกคุณช่วยฉันหาอย่างอื่นสำหรับแกนกลางหน่อยได้ไหม คุณมีประสบการณ์มากมายในเรื่องดังกล่าว ขอบคุณสำหรับอันแรก