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Tratamientos farmacológicos para el alcoholismo.

Todos los tipos de drogas para la adicción al alcohol que se utilizan para combatir este deseo destructivo se pueden dividir en 3 clases:

• Provocar intolerancia al alcohol.
• Reducir los antojos de alcohol
• Nivelar parcialmente el “síndrome de abstinencia” (síndrome de resaca)

Los medicamentos del tercer grupo, incluidos Alkazeltser, Medichronal y otros fármacos que actúan como "medicamentos", se consideran antialcohólicos sólo nominalmente, ya que, si bien hacen que uno se sienta mejor por la mañana, provocan además un consumo incontrolado de alcohol por la noche. Esto también incluye aspirina o paracetamol, preparaciones multivitamínicas y citoflavina (este medicamento es una combinación de una gran dosis de ácido succínico y vitaminas). Estos remedios, por supuesto, mejoran la salud después de una resaca, pero no combaten la adicción al alcohol de ninguna manera.

Comentarios de un residente que completó con éxito un curso de rehabilitación en el centro

Los medicamentos del segundo grupo son el llamado "estándar de oro" en el tratamiento del alcoholismo en América y Europa, pero la mayoría de estos medicamentos no están registrados en los países postsoviéticos. Además, el precio considerable (a partir de 100 USD) de un curso terapéutico es inaceptable para una persona eslava corriente. El medicamento doméstico Proproten - 100 no estuvo a la altura de las expectativas y se usa con mayor frecuencia cuando es necesario dejar de beber y aliviar las afecciones después de recuperar la sobriedad.

Así, la clase de fármacos más utilizada actualmente son los medicamentos que provocan intolerancia a las bebidas alcohólicas. Se utilizan en el marco de la llamada "terapia de aversión". Se analizan los principales medicamentos que se enumeran a continuación.

Tercera clase:

disulfiram. A menudo también se le llama Teturammus o Antabuse, Abstinil y otros nombres. Se considera la droga más famosa y “merecida” de este grupo. La acción de este remedio se basa en bloquear algunas enzimas que se encargan de la descomposición del alcohol en la sangre. Como resultado, el alcohol que bebes se convierte en acetaldehído. Esta sustancia es un compuesto extremadamente tóxico que provoca náuseas, vómitos, fuertes dolores de cabeza, ataques de pánico, taquicardia y otros síntomas negativos. Un paciente que toma disulfiram simplemente no puede beber alcohol, porque después de cada vaso se vuelve tan malo que beber pierde cualquier efecto relajante.

disulfiram Fue utilizado con éxito por los narcólogos nacionales durante la Unión Soviética, donde los alcohólicos que se encontraban en dispensarios médicos y laborales se veían obligados a tomar la droga junto con el alcohol, tras lo cual aparecían los síntomas descritos anteriormente. Como resultado, después de varias repeticiones del procedimiento, que científicamente se denomina “prueba de aversión”, salió del dispensario un individuo a quien no sólo el sabor, sino incluso la vista o mención del alcohol le provocaban ganas de vomitar. La desventaja fue que este reflejo desaparecía rápidamente sin una "actualización" periódica del procedimiento. Como resultado, el paciente se enfrentó a otro atracón y un nuevo curso en una institución especializada.

disulfiram provoca una reacción grave al alcohol, sin embargo, la terapia solo se puede realizar en cursos cortos, ya que el medicamento en sí es tóxico y, con el uso prolongado, tiene un efecto nocivo en el hígado, provocando la aparición de hepatitis y el sistema nervioso ( varias polineuritis). La droga también puede causar psicosis. Muchos alcohólicos experimentados ya han probado los efectos del disulfiram en sí mismos y no aceptan repetir el tratamiento. Usar la droga sin el conocimiento del adicto es difícil debido al distintivo sabor metálico que puede detectarse fácilmente en cualquier alimento.

Esperal. De hecho, sigue siendo el mismo Disulfiram, pero producido por fabricantes franceses, lo que proporciona un mejor grado de purificación, por lo que la aparición de efectos secundarios es menos frecuente. De lo contrario, el producto es un análogo del disulfiram original.

Inyección subcutánea de "Esperal" en forma de comprimidos estériles es bien conocido por muchos con el nombre de "filtro". Este procedimiento se realiza quirúrgicamente en la espalda o el abdomen, según los requisitos del fabricante. A continuación, el fármaco se absorbe gradualmente, asegurando el mantenimiento constante de la concentración requerida del fármaco en la sangre del paciente. La implantación se realiza con estricto cumplimiento de medidas sanitarias e higiénicas; Se utilizan instrumentos médicos desechables.

Implantación de "esperal" Se realiza con anestesia local y no provoca ninguna molestia. El período de validez de este remedio puede variar de tres meses a un año y medio.

Lidevin. Es una combinación de disulfiram y dos vitaminas (adenina y nicotinamida). Las vitaminas están diseñadas para reducir al menos parcialmente el efecto tóxico del disulfiram para sistema nervioso. El medicamento se tolera mejor que el disulfiram clásico, pero tiene las mismas desventajas que el fármaco original.

colma. Producto español disponible en forma de solución bebible. El ingrediente activo es la cianamida (no confundir con cianuro), que tiene un efecto similar al disulfiram y provoca intolerancia al alcohol. El efecto que se produce después de tomar Colme es algo más suave que la reacción al disulfiram, pero es suficiente para desarrollar aversión al alcohol.

El producto no es tóxico y puede utilizarse hasta por seis meses sin dañar la salud. El medicamento no tiene color, sabor ni olor perceptibles. Por tanto, los médicos pueden utilizarlo sin el conocimiento del paciente. Todo esto podría convertir a Colme en el líder del tratamiento de “aversión”. Sin embargo, el costo del medicamento es alto. Un paquete del producto, que dura varias semanas de uso, cuesta 40 dólares, lo que no es aceptable para todas las familias, especialmente si se tiene en cuenta la mentalidad de los alcohólicos (¡esa es la cantidad de alcohol que se puede comprar con ese dinero!). .

La eficacia y seguridad del fármaco Colme permite incluirlo en muchos cursos de tratamiento del alcoholismo en América y Europa. El método español de tratamiento de las adicciones se basa en el tratamiento con esta droga en concreto.
Tetlong – 250. Este es un remedio para administración intramuscular desarrollado por el doctor Sobetov. El fármaco es disulfiram con absorción retardada. Después de la administración, se forma un depósito en los tejidos, lo que permite mantener una concentración constante de disulfiram en el organismo. El tratamiento con Tetlong se tolera mejor, pero el fármaco tiene todos los "puntos problemáticos" del disulfiram. Las ventajas de la droga incluyen el hecho de que Tetlong puede usarse para tratar tanto el alcoholismo como la adicción a las drogas.

Recuerde que el uso de cualquiera de los medicamentos enumerados solo es posible según las indicaciones y bajo la supervisión constante de un narcólogo. Sólo un especialista puede prescribir la medicación más óptima en cada caso concreto, explicar los matices de su uso y controlar y ajustar la evolución y efecto del tratamiento.

Además, no olvide que no existe una “píldora mágica” que elimine los antojos de alcohol de una vez por todas. La adicción al alcohol es una enfermedad grave y su tratamiento debe abordarse de forma integral. Una combinación de fármacos y técnicas, respaldada por un completo conocimiento mutuo del médico, el paciente y los familiares, dará el resultado esperado.

Revisión de drogas

Esperal es un fármaco especializado utilizado en el tratamiento terapéutico del alcoholismo. Funciona según el principio de contención de drogas. Este agente es capaz de inhibir la enzima acetaldehído deshidrogenasa, lo que aumenta automáticamente la concentración de acetaldehído. La droga forma una reacción negativa persistente al olor y sabor del alcohol. Esperal no sólo elimina los antojos de alcohol, sino que también cambia radicalmente la actitud del paciente hacia las bebidas alcohólicas. Al utilizar constantemente Esperal, el paciente deja de disfrutar de las agradables sensaciones del alcohol.

tiamina– debe prescribirse a todos los pacientes que consultan a un especialista sobre alcoholismo. La principal tarea de la tiamina es prevenir el síndrome de Korsakoff y la encefalopatía de Gaye-Wernicke.

bloqueadores β– se prescriben para aliviar los síntomas vegetativos. Como regla general, para este propósito se prescribe propranolol o atenolol. Estos medicamentos no previenen la aparición de convulsiones y delirio, por lo que deben prescribirse en combinación con otros medicamentos.

clonidina– estimula los receptores adrenérgicos centrales. La clonidina puede aliviar los síntomas vegetativos, incluido el aumento de la sudoración, la hipertensión arterial, la taquicardia y los temblores. Vale la pena recordar que el fármaco no tiene ningún efecto en la prevención del delirio y las convulsiones. El producto tiene un efecto calmante, que se ve reforzado por el uso de tranquilizantes. Las ventajas de la clonidina son la ausencia de dificultad para respirar y un estado de euforia.

Benzodiazepinas– el principal remedio en el tratamiento del síndrome de abstinencia de alcohol. Reducen la probabilidad de desarrollar convulsiones y delirio, y se acorta la duración del delirio que ya ha ocurrido. Las benzodiazepinas son eficaces para prevenir las crisis epilépticas. La desventaja es la posibilidad de acumulación y un efecto sedante demasiado fuerte. Entre los medicamentos de este grupo: Lorazepam, Oxazepam, Clorazepato, Diazepam.

Carbamazepina– recomendado para el síndrome de abstinencia de alcohol y puede usarse para efectos terapéuticos en el paciente durante el tratamiento del síndrome de abstinencia leve y moderado. No interactúa con el alcohol, lo que permite su uso incluso en presencia de alcohol en la sangre. El uso único es eficaz para el síndrome leve y moderado; para el síndrome grave, también se recomiendan las benzodiazepinas. No hay efecto eufórico ni riesgo de dependencia de la droga.

barbitúricos– un remedio eficaz para aliviar los síntomas de abstinencia. El uso de barbitúricos está limitado debido a su alta toxicidad y riesgo de dependencia. Posible depresión respiratoria y cardíaca; Provocar la inducción de enzimas hepáticas.

tiaprida– un antipsicótico que tiene un efecto calmante en el paciente. Los trastornos extrapiramidales con su uso son raros, ya que actúa selectivamente sobre los receptores de dopamina D2. El producto se utiliza en Rusia, Francia y Alemania para combatir los síntomas de abstinencia. Tiene sentido prescribir tiaprida en combinación con carbamazepina y benzodiazepinas.

haloperidol– indicado en presencia de síntomas psicopatológicos – juicios delirantes, alucinaciones, agitación psicomotora. El medicamento debe combinarse con benzodiazepinas. Durante el síndrome de abstinencia simple, el medicamento no se usa. Su desventaja es el riesgo de hipercinesia aguda, que puede tratarse con diazepam, difenhidramina o anticolinérgicos.

Proproteno-100– es actualmente el más estudiado de los fármacos de anticuerpos. "Proproten-100" contiene anticuerpos contra la proteína S-100. Proproten se ha estudiado en todos los niveles de las estructuras neuronales: celular, sináptica, estructural y sistémica. El fármaco muestra un efecto equilibrado sobre el estado mental de los pacientes. Dependiendo de la condición primaria de los pacientes, el remedio tiene un efecto tanto calmante como estimulante.

GHB– el medicamento alivia los síntomas vegetativos y tiene un efecto calmante bastante pronunciado, pero puede provocar la probabilidad de alucinaciones, lo que se asocia con un efecto estimulante indirecto sobre las neuronas dopaminérgicas del paciente.

clometiazol– un fármaco con un fuerte efecto sedante, utilizado en la práctica terapéutica desde los años 20 del siglo pasado. Es muy eficaz para aliviar los síntomas de abstinencia. Se utiliza internamente en forma de cápsulas o solución. Las contraindicaciones de uso incluyen enfermedades pulmonares obstructivas e insuficiencia respiratoria. El producto se utiliza sólo de forma permanente.

Drogas sensibilizantes– crear la llamada barrera química que imposibilita el consumo de alcohol y desarrollar en el cliente un sentimiento de miedo a las posibles consecuencias desagradables del consumo de alcohol. El fármaco sensibilizante más popular utilizado en el tratamiento del alcoholismo es el teturam (disulfiram). Los agentes sensibilizantes previamente recetados, metronidazol o furazolidona, así como el ácido nicotínico, ahora rara vez se recetan. El disulfiram se prescribe para el tratamiento de la dependencia del alcohol desde mediados del siglo pasado.

Se cree que el efecto terapéutico de Teturam se debe al temor a una reacción Teturam-alcohol. La acción de este producto se basa en el bloqueo de una enzima específica, por lo que la oxidación del alcohol se detiene en la etapa de acetaldehído. Antes del tratamiento con Teturam, se informa al paciente sobre las posibles consecuencias del consumo de bebidas alcohólicas.

Un método de terapia común es la administración intramuscular del medicamento Esperal. Este método se utiliza cuando los médicos han descubierto que otros tratamientos terapéuticos no han tenido éxito. El fármaco implantado se absorbe constantemente en el torrente sanguíneo y, si el paciente bebe aunque sea un poco de alcohol, experimenta síntomas graves e incluso un resultado trágico.

Un requisito previo para la terapia es un alto nivel de salud del cliente, una alta motivación y el uso sistemático del fármaco. No se debe prescribir disulfiram sin el conocimiento del cliente (estamos hablando de añadirlo a alimentos o bebidas), ya que las consecuencias pueden ser muy peligrosas.

Bloqueadores de los receptores de opioides– son nuevos medicamentos que han sido desarrollados específicamente para el tratamiento de la dependencia del alcohol. Así, se ha registrado que el cerebro tiene un sistema opioide endógeno específico, que produce sustancias similares a la morfina (encefalinas y endorfinas) que provocan un efecto eufórico y un efecto analgésico.

Los fármacos antagonistas de opioides bloquean los receptores, lo que ayuda a prevenir las sensaciones placenteras que se producen después de que una persona ha consumido drogas. No es ningún secreto que el alcohol no es un agonista de estos receptores, pero muchos de sus efectos se manifiestan a través del centro opioide endógeno del cerebro humano. Los estudios han demostrado que los antagonistas de los receptores opioides bloquean los efectos del alcohol.

La naltrexona previene el aumento de los niveles de dopamina provocado por el consumo de alcohol. Los investigadores encontraron que este efecto dependía de la dosis. La dopamina participa directamente en el efecto reforzador del alcohol. La duración de la remisión en los pacientes que tomaban naltrexona como fármaco adicional fue mayor que en los pacientes que tomaban placebo. Hay que recordar que la naltrexona es eficaz como agente contra las recaídas si se utiliza sistemáticamente durante un período de 12 semanas. Se recomienda encarecidamente prescribir naltrexona a pacientes con ansias intensas e incontrolables de alcohol (beber compulsivamente).

La terapia con medicamentos debe combinarse con un cliente altamente motivado. La eficacia del tratamiento aumenta significativamente en combinación con procedimientos psicoterapéuticos de apoyo. El fármaco nalmefeno es estructuralmente similar a la naltrexona. Sin embargo, el nalmefeno no es hepatotóxico. Además, el nalmefeno es un antagonista universal de los receptores opioides que puede bloquear todo tipo de receptores opioides.

acamprosato– Por el momento, los científicos no han establecido el mecanismo exacto de acción de este fármaco. Los científicos han descubierto que el fármaco es capaz de modular la actividad de los receptores de glutamato y de los receptores GABA. La intoxicación crónica por alcohol provoca una disminución de la actividad del sistema inhibidor GABA y un aumento de la actividad del sistema excitador de glutamato del alcohólico. Estos cambios permanecen sin cambios durante mucho tiempo después de dejar de beber alcohol. El acamprosato es estructuralmente similar al GABA y es capaz de aumentar la actividad del sistema GABA. El acamprosato atenúa la acción del sistema glutamato al afectar los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y los canales de calcio. Los primeros ensayos sobre el uso del fármaco en la práctica clínica comenzaron en Francia en 1989. Actualmente, el medicamento está aprobado en muchos países del mundo (más de 30). El número total de pacientes tratados supera el millón. Los estudios han demostrado que el acamprosato reduce el consumo de alcohol en condiciones de libre acceso, sin cambiar el comportamiento alimentario, no tiene potencial narcótico y no tiene otros efectos farmacológicos distintos de los que ayudan a reducir el consumo de alcohol.

Agentes serotoninérgicos– La relación entre la serotonina y el alcohol es bastante compleja. Se cree que los adictos intentan normalizar el bajo nivel de la hormona serotonina en el cerebro con la ayuda del alcohol. Se ha documentado que la serotonina está involucrada en los efectos reforzadores del alcohol. Además, los niveles bajos de serotonina estimulan un comportamiento impulsivo, que conduce al consumo de bebidas alcohólicas. La anomalía en el metabolismo de la serotonina puede ir acompañada de ansiedad y depresión, en cuyo caso el alcohol puede ser un medio de automedicación. Los expertos consideran que los inhibidores de la recaptación de serotonina son fármacos serotoninérgicos, como sertralina, fluoxetina, fluvoxamina y citalopram. Este grupo de fármacos fue desarrollado en los años 80 del siglo pasado para el tratamiento de los trastornos depresivos. La acción de los inhibidores de la recaptación de serotonina es que bloquean la recaptación de serotonina, lo que hace que aumente el nivel de serotonina en la hendidura sináptica.

Otros medicamentos. El uso de doxepina recomendado por algunos expertos para el tratamiento del síndrome de abstinencia puede considerarse inaceptable debido al alto riesgo de posibles complicaciones. La cuestión es que son posibles hipotensión arterial, arritmia y delirio tóxico. El uso de antipsicóticos de fenotiazina, practicado por algunos narcólogos, también es inaceptable, ya que estos fármacos aumentan la probabilidad de delirio, convulsiones y tienen un efecto proarrítmico. Es un hecho que después de la introducción de los antipsicóticos de fenotiazina en la práctica terapéutica, el número de muertes por delirio aumentó varias veces. Se debe evitar el uso combinado de barbitúricos y tranquilizantes, ya que es posible una sedación excesiva debido a la combinación de bloqueadores adrenérgicos y clonidina. Un error generalizado puede denominarse estimulación durante los estados de abstinencia de aumento de la micción. Desde un punto de vista fisiológico, tal medida no está justificada, porque El síndrome de abstinencia es una reacción de los sistemas de neurotransmisores ante una disminución de la cantidad de alcohol en la sangre. El aumento de la excreción de alcohol conlleva riesgo de convulsiones y delirio. En caso de deshidratación grave o vómitos persistentes, está indicada la fluidoterapia. Como regla general, sólo se utiliza la rehidratación oral para los síntomas de abstinencia no complicados.

En nuestro centro utilizamos los medicamentos y métodos de tratamiento más eficaces, legales y seguros. Nuestros especialistas le ayudarán a crear un algoritmo de tratamiento individual.

54. Compare los efectos de la naloxona y la naltrexona.

Ambas sustancias son antagonistas competitivos de los receptores opioides. La naloxona tiene una vida media muy corta, mientras que el sueño con naltrec dura varios días.

¿Qué antagonista de los receptores de opioides es más activo que el otro para aliviar los síntomas de una sobredosis de analgésicos opioides en pacientes sin drogodependencia?

El nalmefeno es un antagonista opioide puro para administración parenteral.

56. Mencione una forma sencilla de diagnosticar una sobredosis de opioides.

Administración de naloxona. Es de acción corta y debería revertir rápidamente la miosis causada por los opioides, pero no por otras sustancias.

57. ¿Por qué se utilizan los opioides para aliviar los síntomas de abstinencia? “¿amirexón?

La naltrexona está especialmente indicada para la abstinencia ambulatoria de opioides, ya que tiene una vida media larga (T/= 10 horas) y su administración única puede bloquear los efectos eufóricos de los opioides durante 48 horas. Esto evita los intentos de obtener opioides ilegalmente y utilizarlos para alcanzar la euforia.

58. ¿La naloxona se administra por vía oral?

No. El efecto máximo se produce cuando se administra por vía parenteral, ya que la naloxona se destruye durante su primer paso por el hígado.

59. Describe el metabolismo de la naloxona.

La naloxona se metaboliza principalmente por el citocromo P4^o del hígado. A continuación, los metabolitos se combinan con el ácido glucurónico.

69. ¿Cómo se administra la naltrexona?

La naltrexona se puede administrar por vía oral o parenteral.

61. Cuéntanos sobre el posible uso de naltrexona para la abstinencia de alcohol.

Recientemente se ha demostrado que la naltrexona reduce los antojos de alcohol y puede usarse para tratar el alcoholismo crónico. El efecto del fármaco probablemente se deba en parte a cambios en la actividad del sistema nervioso simpático.

62. Describa los efectos de la naloxona en la intoxicación grave por opioides.

La naloxona restablece rápidamente la conciencia, pero debido a su corta vida media, los pacientes con intoxicación grave por opioides pueden volver a un estado comatoso en 60 a 90 minutos. En este caso, está indicado el uso de un agente de acción más prolongada.

63. Nombra las indicaciones para el uso de nalmefeno.

El nalmefeno, un derivado de la naltrexona, se usa para tratar la sobredosis de opioides.

^ ¿Cuál es la duración de acción del nalmefeno?

La sustancia tfTO tiene una vida media larga (8-10 horas) y actúa durante bastante tiempo.

65- ¿Los efectos de los antagonistas de los receptores de opioides se producen en calles que no reciben opioides?

Neji: Estas sustancias son prácticamente inertes, lo que permite utilizarlas para diagnosticar una sobredosis de opioides sin temor a la posibilidad de efectos sistémicos.

66. Describa la dinámica de la desaparición de los efectos de los opioides tras la administración intravenosa de un antagonista de opioides.

La desaparición de los efectos de los opioides se observa en 1-3 minutos. El tamaño de las pupilas, la respiración y la conciencia se recuperan muy rápidamente.

67. ¿Los antagonistas de los receptores opioides se vuelven adictivos?

No. Con el uso prolongado, no se desarrolla adicción y la abstinencia de estas sustancias callejeras sin adicción a los opioides no se acompaña de ningún síntoma negativo.

68. ¿Tienen los antagonistas la misma actividad en todos los receptores de opioides?

No. Estas sustancias, por regla general, interactúan más activamente con los receptores mu y afectan a otros tipos de receptores en diversos grados.

FARMACOLOGÍA CARDIOVASCULAR

SISTEMAS Patricia K Anthony, Judith Kautz,

A Andrew Powers y Rebekah Tome

El problema de la obesidad en combinación con diversos trastornos metabólicos es el foco de la ciencia médica y la atención sanitaria modernas, ya que conduce al desarrollo de una serie de enfermedades graves que reducen la calidad de vida y aumentan la tasa de mortalidad entre la población activa. Por tanto, el riesgo de diabetes mellitus (DM) tipo 2 aumenta 2 veces con la obesidad de clase I, 5 veces con la obesidad de clase II y más de 10 veces con la obesidad de clase III-IV. Además, es bien sabido que más del 80% de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen distintos grados de obesidad. El sobrepeso y la obesidad también son factores de riesgo de enfermedad coronaria. El estudio prospectivo Estudio de factores de riesgo de enfermedad cardíaca isquémica mostró que entre los pacientes con síndrome metabólico, la enfermedad coronaria se desarrolló entre 3 y 4 veces más a menudo y la mortalidad por esta enfermedad fue entre 3 y 5 veces mayor en comparación con los pacientes sin trastornos metabólicos. El peligro de la obesidad se asocia con un mayor riesgo de hipertensión arterial (HA), ictus isquémico, síndrome de apnea del sueño, tumores malignos de determinadas localizaciones (cáncer de colon, mama y endometrio, etc.) y osteoartritis, y también tiene un impacto negativo en la salud psicosocial de los pacientes y su calidad de vida. Según expertos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), sólo en Europa mueren anualmente 320.000 personas por enfermedades relacionadas con la obesidad. Se ha demostrado que niveles más altos de obesidad se asocian con mayores tasas de mortalidad, principalmente por enfermedades cardiovasculares, diabetes y algunos tipos de cáncer.

En el tratamiento de la obesidad, las medidas primarias y fundamentadas patogenéticamente tienen como objetivo normalizar los trastornos metabólicos y reducir el peso corporal. Actualmente, la eficacia del tratamiento para los pacientes obesos sigue siendo extremadamente baja, ya que en la mayoría de los pacientes su peso corporal disminuye muy lentamente y adoptan una posición pasiva en la etapa de estabilización del peso corporal reducido. No se puede dejar de notar el pesimismo de los médicos respecto a los esfuerzos de los pacientes por perder peso. Cabe destacar especialmente que la pérdida de peso deliberada, asociada con una disminución de la presión arterial (PA) en pacientes con hipertensión, conduce a una mejora del perfil lipídico y una disminución de la incidencia de diabetes. Esta revisión examina las cuestiones de la terapia farmacológica para la obesidad desde una perspectiva histórica.

Los fármacos para reducir el apetito o aumentar la saciedad actúan sobre varios neurotransmisores (noradrenérgicos y serotoninérgicos) del sistema nervioso central (SNC).

Simpaticomiméticos suprimir el apetito estimulando la liberación de norepinefrina y dopamina de las terminaciones nerviosas en el centro de saturación del hipotálamo. Otros efectos causados ​​por los simpaticomiméticos, como la supresión de las secreciones gástricas y el aumento del gasto energético, también pueden contribuir a la disminución del apetito y la pérdida de peso. Los fármacos de acción central como fentermina, dietilpropión, fendimetrazina, benzofetamina y mazindol están aprobados para el tratamiento de la obesidad en Estados Unidos. Además, la fentermina es el fármaco más recetado. Al mismo tiempo, estos medicamentos no están incluidos en la lista de medicamentos de elección para la obesidad. En los regímenes de tratamiento modernos, la prescripción de simpaticomiméticos se limita a unas pocas semanas debido al riesgo de desarrollar drogodependencia, aunque existen datos sobre su uso a largo plazo (6 meses o más). Los efectos secundarios de este grupo de fármacos incluyen insomnio, sequedad de boca, estreñimiento, euforia, palpitaciones y aumento de la presión arterial. Los fármacos noradrenérgicos están contraindicados en presencia de aterosclerosis grave, enfermedad cerebrovascular, hipertensión moderada y grave, tirotoxicosis, glaucoma, agitación mental o antecedentes de drogodependencia.

Fentermina pertenece a la familia de las b-feniletilaminas; aprobado en 1959 por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para uso a corto plazo (hasta 3 meses) en la obesidad. No hay datos suficientes sobre la eficacia y seguridad de la fentermina durante el uso a largo plazo, especialmente como monoterapia. Actualmente, en la práctica clínica habitual para el tratamiento de la obesidad, el uso de fármacos de la familia de la b-feniletilamina es limitado y no se utiliza para terapias a largo plazo. En un ensayo clínico controlado, el tratamiento con fentermina durante 36 semanas resultó en una disminución del peso corporal de 12,2 kg en comparación con 4,8 kg en el grupo de placebo (p< 0,001). По данным метаанализа, включавшего 6 рандомизированных клинических исследований длительностью от 2 до 24 нед, на фоне терапии фентермином наблюдалось дополнительное снижение массы тела в среднем на 3,6 кг по сравнению с плацебо. В двойном слепом плацебо-­контролируемом исследовании 74 пациента с контролируемым СД, АГ или дислипидемией, страдающих ожирением, были рандомизированы на прием фентермина с контролируемым высвобождением (в дозе 30 мг/сут) или плацебо. Через 12 нед лечения фентермином показано существенное уменьшение массы тела (на 9,3 ± 3,4 кг против 1,8 ± 3,1 кг, р < 0,001) и окружности талии (7,2 ± 0,5 см против 2,1 ± 0,6 см, р < 0,001) по сравнению с группой плацебо. В группе фентермина с контролируемым высвобождением клинически значимого снижения массы тела (≥ 5%) достигли 95,8% пациентов (против 20,8% в группе плацебо, p < 0,001), 62,5% уменьшили массу тела более чем на 10% от исходной (против 4,7% в группе плацебо, р < 0,001). Продемонстрировано благоприятное влияние фентермина с контролируемым высвобождением на содержание общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Существенных различий по систолическому и диастолическому АД между группами не отмечено, тогда как частота сердечных сокращений (ЧСС) значительно увеличивалась в основной группе по сравнению с плацебо (р = 0,02).

Los eventos adversos más comunes fueron sequedad de boca e insomnio, que fueron transitorios. En conclusión, el tratamiento a corto plazo con fentermina de liberación controlada produjo reducciones significativas en el peso corporal y la circunferencia de la cintura y mejoras en los parámetros del perfil lipídico, junto con la ausencia de efectos secundarios graves. Debido a que la fentermina es un simpaticomimético, se debe tener en cuenta la posibilidad de desarrollar efectos secundarios como insomnio, sequedad de boca, mareos, palpitaciones, temblores en las manos, aumento de la presión arterial y del ritmo cardíaco. Por eso se recomienda controlar la presión arterial y la frecuencia cardíaca al prescribir medicamentos simpaticomiméticos.

dietilpropión Similar a la anfetamina, pero se diferencia de esta última en una actividad simpaticomimética ligeramente expresada y menos efectos secundarios. En los Estados Unidos, el dietilpropión fue aprobado para el tratamiento de la obesidad en 1959. Un metanálisis de 13 estudios que evaluaron la eficacia de la terapia con dietilpropión durante un promedio de 20 semanas en pacientes obesos encontró una pérdida de peso adicional de 3,0 kg en comparación con el placebo. Un estudio brasileño examinó la eficacia y tolerabilidad del dietilpropión durante 1 año de tratamiento. Después de la evaluación durante 2 semanas, a 69 pacientes obesos (índice de masa corporal (IMC) de 30 a 45 kg/m2) se les prescribió una dieta baja en calorías y luego se les asignó al azar a dietilpropión 100 mg/día (37 pacientes) o placebo (32 pacientes). durante 6 meses Después de esto, el estudio pasó a ser abierto y se prescribió dietilpropión a todos los pacientes durante los siguientes 6 meses. Después de los primeros 6 meses, se observó una disminución significativa del peso corporal en el grupo de dietilpropión del 9,8% (una media de 9,3 kg), mientras que en el grupo de placebo la disminución fue del 3,7% (3,1 kg), lo que fue estadísticamente significativo. . Después de 12 meses, en el grupo que tomó inicialmente el fármaco, la disminución del peso corporal fue del 10,6% (10,1 kg), mientras que en el grupo que pasó a tomar dietilpropión después de 6 meses fue del 7,0% (en promedio 6,7 kg). El análisis de la presión arterial, la frecuencia cardíaca, el examen electrocardiográfico y psicológico no reveló diferencias significativas entre los grupos. En el grupo de dietilpropión, sólo se observaron efectos secundarios como sequedad de boca e insomnio con una frecuencia significativamente mayor, y sólo durante los primeros 3 meses.

La fentermina y el dietilpropión están clasificados en la Clase IV (según la clasificación de la Administración de Drogas de EE. UU.), lo que indica un bajo riesgo de abuso de estos medicamentos y corresponde a la mayor seguridad para los pacientes.

Fármacos serotoninérgicos(fenfluramina, dexfenfluramina) aumentan la concentración de serotonina en el cerebro al inhibir su recaptación. Una disminución significativa del peso corporal durante 1 año con el mayor efecto en los primeros 6 meses se debe a una disminución de la ingesta energética diaria entre un 10% y un 15%. En 1997, ambos medicamentos fueron retirados del mercado debido al desarrollo de patología de las válvulas cardíacas e hipertensión pulmonar.

sibutramina Combina los efectos de un inhibidor de la recaptación de serotonina, norepinefrina y dopamina. Inicialmente, el fármaco se sometió a ensayos clínicos como antidepresivo, durante los cuales se reveló su pronunciado efecto anorexigénico. La sibutramina y sus metabolitos activos inhiben la recaptación de serotonina y noradrenalina, prolongando así la interacción de estos neurotransmisores con sus receptores postsinápticos. Como resultado, la sensación de saciedad aumenta y se prolonga, lo que reduce la cantidad de alimentos consumidos y, en consecuencia, reduce la ingesta energética. Al mismo tiempo, el fármaco es un inhibidor débil de la recaptación de dopamina. A diferencia de la fenfluramina y la dexfenfluramina, la sibutramina no aumenta la liberación de serotonina y no provoca trastornos valvulares. Además, la sibutramina aumenta el gasto energético como resultado del aumento de la termogénesis, lo que aumenta la capacidad del fármaco para reducir el peso corporal.

Para el tratamiento de la obesidad, la sibutramina fue aprobada para uso médico en México en 1997, tras lo cual fue registrada en 80 países. Un metanálisis de varios estudios aleatorizados controlados con placebo sobre la eficacia de la sibutramina, que incluyeron pacientes obesos durante 12 meses, demostró una disminución del peso corporal que superó al grupo de placebo entre 4,2 y 4,45 kg. Según numerosos estudios, durante el tratamiento con sibutramina a una dosis de 10 a 15 mg/día durante 12 meses, se observó una disminución efectiva y clínicamente significativa del peso corporal (entre un 5 y un 10%) en más del 86% de los pacientes con diferentes niveles de peso. grados de obesidad. La adición de sibutramina al tratamiento no farmacológico estándar condujo a una reducción significativamente mayor del peso corporal (de 11,3 kg en los primeros 6 meses de tratamiento) que la modificación sola del estilo de vida. Al mismo tiempo, se redujo favorablemente el depósito de grasa visceral. Durante el tratamiento con sibutramina, el espectro lipídico del plasma sanguíneo mejoró con un cambio hacia una dirección antiaterogénica (disminuyeron los niveles de triglicéridos y aumentaron el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL)), y disminuyeron la concentración de glucosa en el plasma sanguíneo en ayunas y los niveles de insulina. . Al mismo tiempo, en un metanálisis que incluyó 10 estudios con un total de 1213 participantes que tomaron sibutramina o placebo durante 6 a 12 meses, no se encontró relación entre el tratamiento con sibutramina y una disminución de los niveles de colesterol total después de ajustar por pérdida de peso. . En general, los pacientes toleraron bien la sibutramina. Los efectos secundarios observados con la sibutramina incluyen sequedad de boca, dolor de cabeza, insomnio y estreñimiento. Las reacciones adversas más importantes del fármaco fueron el aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Así, durante el tratamiento con sibutramina, se observó una disminución en la eficacia del tratamiento antihipertensivo.

En las primeras etapas de su uso generalizado, la sibutramina fue motivo de numerosas discusiones y decisiones administrativas en varios países debido a las sospechas del desarrollo de complicaciones graves, principalmente del sistema cardiovascular. En 2002, se lanzó el estudio SCOUT (Sibutramina Cardiovascular Outcome Trial), en el que participaron 10.742 pacientes en 300 centros médicos ubicados en 16 países. El propósito del estudio fue evaluar el equilibrio entre eficacia y seguridad de la sibutramina en personas con obesidad de alto riesgo (97% tenía enfermedad cardiovascular, 88% tenía hipertensión y 84% tenía diabetes tipo 2). Se demostró que en personas con enfermedades cardiovasculares, el tratamiento a largo plazo (5 años) con sibutramina contribuyó a un aumento significativo del riesgo de infarto de miocardio no mortal (en un 16%) y de accidente cerebrovascular no mortal. Sin embargo, la diferencia promedio entre el peso corporal de los pacientes que recibieron sibutramina y placebo fue sólo del 2,5%. Esta relación beneficio/riesgo se consideró inaceptable y la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) recomendó la suspensión de la comercialización de sibutramina en la Unión Europea. En octubre de 2010, Abbott Laboratories retiró del mercado el medicamento original sibutramina de los mercados de EE. UU. y la Unión Europea debido a un mayor riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.

Otras drogas con efecto anorexigénico.

Antagonistas del receptor cannabinoide CB 1

Actualmente se presta mucha atención al sistema endocannabinoide, que ocupa un lugar clave en la patogénesis de la obesidad mórbida. Se ha revelado una estrecha relación entre los receptores del sistema endocannabinoide y las sustancias biológicamente activas del tejido adiposo visceral. Está demostrado el papel regulador del sistema endocannabinoide en el control del apetito, así como en el metabolismo de la glucosa y los lípidos.

rimonabant- el primer representante de una nueva clase de fármacos: bloqueadores de los receptores cannabinoides del primer tipo (CB 1). Al unirse selectivamente a los receptores CB1 centrales y periféricos, rimonabant modula el sistema endocannabinoide hiperactivo. Los resultados del programa RIO, que incluyó 4 estudios de fase III doble ciego controlados con placebo en los que participaron más de 6.000 pacientes con sobrepeso u obesidad, fueron similares: la toma de rimonabant durante 1 a 2 años provocó una disminución estadísticamente significativa del peso corporal, así como una importante movilización del tejido adiposo abdominal, que se manifestó por una disminución bastante pronunciada de la circunferencia de la cintura. Además, en pacientes con sobrepeso u obesidad con y sin diabetes tipo 2, se observó un efecto positivo de rimonabant sobre los factores de riesgo cardiometabólicos, en particular, los niveles de triglicéridos, colesterol HDL, proteína C reactiva, niveles de presión arterial, resistencia a la insulina, junto con buena tolerabilidad del fármaco. Sin embargo, informes más recientes indican que el uso de rimonabant se asocia con un mayor riesgo de trastornos psiquiátricos, como ansiedad, depresión e ideación suicida. Así, según cuatro estudios, se observaron eventos psiquiátricos adversos en el 26% de los participantes del grupo de rimonabant en comparación con el 14% de los pacientes del grupo de placebo, y el riesgo de desarrollar trastornos depresivos fue 2,5 veces mayor que en el grupo de placebo. Según los expertos, la aparición de síntomas de trastornos mentales durante el uso de modificadores (antagonistas o agonistas reversibles) de los receptores cannabinoides es bastante esperable desde un punto de vista biológico general, ya que los endocannabinoides son importantes moduladores en condiciones patológicas como la ansiedad, la depresión, Trastornos de estrés postraumático y fobias. La tasa de tendencias suicidas, incluida la ideación suicida, también fue mayor: odds ratio = 2,0 (1,2 a 3,4) con una diferencia de riesgo de 0,34 (0,14 a 0,54) en comparación con el placebo. Al mismo tiempo, aparecen trastornos neurológicos y gastrointestinales en forma de mareos, náuseas y diarrea. Finalmente, en junio de 2007, el fabricante del producto farmacéutico comercial rimonabant retiró su solicitud de licencia en Estados Unidos tras la recomendación de la FDA de que no se aprobara su venta en el país debido a la necesidad de realizar más investigaciones sobre los efectos secundarios, y en noviembre En 2008, la EMEA retiró su aprobación en Europa al rimonabant.

Antidepresivos

Hay dos medicamentos que reducen el peso corporal y que pueden usarse para tratar la obesidad solo en indicaciones especiales. Uno de ellos es fluoxetina- inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, bloquea selectivamente la recaptación de serotonina (5-HT) en las sinapsis de las neuronas del SNC, reduce el apetito, lo que puede provocar pérdida de peso. Redujo el peso corporal a una dosis de 20 a 40 mg/día en estudios observacionales breves controlados con placebo (promedio 5%). Se han informado reducciones significativas en el peso corporal en estudios que utilizaron fluoxetina en una dosis de 60 mg/día durante 6 a 8 semanas, con un efecto máximo alcanzado a las 12 a 20 semanas y aumentando posteriormente. Con el uso prolongado del fármaco (durante 52 semanas), no hubo diferencias significativas en el efecto sobre el peso corporal entre los grupos de fluoxetina y placebo. Al mismo tiempo, 8 meses de terapia combinada con fluoxetina y dexfenfluramina dieron como resultado una pérdida de peso significativamente mayor en comparación con el placebo (13,4 frente a 6,2 kg en el grupo de placebo). Existen informes sobre el uso de la combinación fluoxetina/fentermina en la práctica clínica, pero no hay evidencia de su eficacia y seguridad en el tratamiento a largo plazo. Las indicaciones para el uso de fluoxetina incluyen bulimia nerviosa, depresión inducida por la dieta y la presencia de trastornos depresivos o ansiedad-depresivos en pacientes obesos. Los efectos secundarios de la fluoxetina incluyen dolor de cabeza, debilidad, náuseas, diarrea, somnolencia, insomnio, nerviosismo, sudoración y temblores.

Otro medicamento es un antidepresivo. bupropión, reduciendo la adicción a la nicotina en los fumadores. Su principal acción farmacológica es la inhibición selectiva de la recaptación de noradrenalina y dopamina. Es absorbido selectivamente por el transportador de dopamina (DAT), pero el principal efecto terapéutico es causado por la inhibición de la recaptación de noradrenalina. También actúa como antagonista de los receptores nicotínicos de acetilcolina. Esto impulsó un ensayo clínico para evaluar el potencial de una formulación de bupropión de liberación lenta para el tratamiento de la obesidad.

Originalmente desarrollado y comercializado como antidepresivo, el bupropión pronto demostró ser eficaz en el tratamiento de la adicción a la nicotina. Varios estudios han encontrado que el bupropión en una dosis de 100 a 300 mg/día provoca una ligera disminución del peso corporal (alrededor del 5%). Un metanálisis de medicamentos contra la obesidad que incluyó tres estudios con placebo y doble ciego de bupropión demostró la eficacia de 400 mg/día de bupropión para el tratamiento de la obesidad. Así, durante un período de 6 a 12 meses, la disminución promedio del peso corporal en el grupo que tomó bupropión fue significativamente mayor (4,4 kg) que en el grupo que tomó placebo (1,7 kg). Además, se observaron resultados estadísticamente idénticos de pérdida de peso al tomar bupropión y otros medicamentos para reducirlo, como sibutramina, orlistat y dietilpropión. Sin embargo, a pesar de una pronunciada disminución del peso corporal, el uso de bupropión provocó un aumento de la incidencia de hipertensión. Las indicaciones para tomar bupropión incluyen depresión debido a la obesidad y una situación en la que un paciente obeso a largo plazo que fuma tiene la intención de dejar de fumar.

A continuación se presenta una evaluación de la eficacia de la combinación de bupropión con zonisamida y bupropión con naltrexona.

Medicamentos que reducen la absorción de nutrientes.

Orlistato- el primer y hasta la fecha el único fármaco de acción periférica utilizado en la práctica clínica para el tratamiento de la obesidad desde 1998. Orlistat es un derivado sintético de la lipstatina, un producto de desecho de un moho Streptomyces toxicini, que inhibe las lipasas gástricas y pancreáticas. Las lipasas gastrointestinales son enzimas clave involucradas en la hidrólisis de los triglicéridos de la dieta, liberando ácidos grasos y monoglicéridos, que luego se absorben a través de la mucosa intestinal. Debido a la similitud estructural del orlistat con los triglicéridos, el fármaco interactúa con el sitio activo de la enzima, uniéndose covalentemente a su residuo de serina. La unión es lentamente reversible, pero en condiciones fisiológicas el efecto inhibidor del fármaco durante el paso a través del tracto gastrointestinal (GIT) permanece sin cambios. Como resultado, aproximadamente un tercio de los triglicéridos de los alimentos no se digieren ni absorben, lo que permite crear un déficit calórico adicional en comparación con la dieta sola. Sin embargo, orlistat no afecta el metabolismo de los carbohidratos, proteínas y fosfolípidos. Por tanto, orlistat tiene un mecanismo de acción local que se limita al tracto gastrointestinal. Se absorbe menos del 1% del orlistat que ingresa al tracto gastrointestinal, por lo que no tiene efecto sistémico sobre las lipasas. Aproximadamente el 97% de la dosis administrada del fármaco se excretó en las heces, donde el 87% fue orlistat sin cambios. La eficacia del orlistat es óptima cuando se toma durante o dentro de 1 hora después de una comida que contenga menos del 30% de calorías provenientes de grasas. Orlistat se toma 3 veces al día, 120 mg con las comidas o 1 hora después.

La eficacia del orlistat para reducir el peso corporal se ha demostrado en varios ensayos clínicos aleatorios. Un estudio realizado por Sjostrom et al de 743 pacientes obesos que examinaron la eficacia del orlistat encontró pérdida de peso y posterior mantenimiento del peso. Los estudios han demostrado que con el uso de orlistat no solo se produce una disminución general de la masa de tejido adiposo, sino también una disminución de la masa de grasa visceral-abdominal. Esto ayuda a aumentar la sensibilidad a la insulina y reducir la hiperinsulinemia, lo que es una poderosa prevención del desarrollo de diabetes tipo 2. En el estudio XEDOS (XENical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects), doble ciego y controlado con placebo, de 4 años de duración, que incluyó a 3.305 pacientes obesos (IMC ≥ 30 kg/m2) y normales (79%) o alterados (21 %) de tolerancia a la glucosa, se estudió la eficacia de orlistat en combinación con modificaciones del estilo de vida en la prevención de la diabetes tipo 2. La combinación demostrada de orlistat con modificación del estilo de vida condujo a una disminución del peso corporal de 5,8 kg frente a 3,0 kg en el grupo de placebo y a una reducción significativa del riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (6,2 frente a 9% en el grupo de placebo). Al mismo tiempo, la incidencia acumulada de diabetes tipo 2 en el grupo principal fue un 37,3% menor que en el grupo de control. En varios estudios doble ciego controlados con placebo, la duración del uso de orlistat fue de 2 años. Después de 12 meses de tratamiento, se observó una disminución significativa en el peso corporal de 2,89 kg (ajustado por cambios en el peso corporal en el grupo de control). La mayor disminución del peso corporal se observó durante los primeros 6 meses de tratamiento y luego se mantuvo estable y menor que en el grupo de control durante la administración adicional del fármaco.

Las dietas de muy bajo contenido energético (VLED; 400 a 800 kcal/día) con cantidades significativas de proteínas pueden producir una pérdida de peso significativa en el corto plazo, pero los datos de mantenimiento a largo plazo son generalmente decepcionantes. En este sentido, es muy importante durante cuánto tiempo orlistat previene el aumento de peso después de estar tomando ONED en pacientes con obesidad y factores de riesgo metabólico. En un ensayo clínico de pacientes cuya pérdida de peso primaria se logró con ONED, se aleatorizaron para recibir orlistat o placebo durante 3 años. La disminución del peso corporal después de 8 semanas de cumplimiento de la ONED fue de 14,3 ± 2,0 kg en el grupo de orlistat y de 14,5 ± 2,1 kg en el grupo de placebo. El aumento de peso durante 36 meses después de completar la ONED fue significativamente menor en el grupo de orlistat (4,6 ± 8,6 vs. 7,0 ± 7,1 kg; p< 0,02). Поддержание массы тела сопровождалось существенным улучшением ряда метаболических параметров. Так, ретроспективный анализ показал, что лечение орлистатом приводило к снижению уровня триглицеридов и общего ХС в плазме крови, улучшению толерантности к глюкозе, снижению систолического и диастолического АД.

El tratamiento de la obesidad en niños y adolescentes es una tarea compleja; los cambios en el estilo de vida en muchos casos no conducen a una reducción clínicamente significativa del peso corporal, especialmente en los adolescentes. Según los expertos, no más del 4-5% de los niños pueden lograr una pérdida de peso significativa sin apoyo farmacológico. Por lo tanto, en últimos años Se han realizado y se siguen realizando estudios sobre la eficacia y seguridad de los medicamentos en este grupo de edad. Varios estudios han evaluado la eficacia del orlistat en adolescentes. En un estudio doble ciego controlado con placebo de 539 adolescentes obesos de 12 a 16 años, después de 1 año de tratamiento, el IMC disminuyó 0,55 kg/m2 en el grupo de orlistat y aumentó 0,31 kg/m2 en el grupo de placebo. p = 0,001). El cambio en la circunferencia de la cintura fue el siguiente: una disminución en el grupo principal y un aumento en el grupo de placebo. Sin embargo, en otro ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de 40 adolescentes, 6 meses de orlistat no tuvieron ningún efecto significativo sobre el IMC. Por lo tanto, se necesita más investigación en esta dirección.

Los efectos secundarios del orlistat se limitan a síntomas gastrointestinales y ocurren en aproximadamente el 15 al 30% de los pacientes. Los efectos adversos del orlistat incluyen secreción anal aceitosa, heces grasosas, aumento de las deposiciones, necesidad de defecar y flatulencia. Por lo general, estos fenómenos son de naturaleza leve o moderada, su frecuencia disminuye a medida que aumenta la duración del tratamiento, pero en casi el 9% de los casos se convierten en motivo de interrupción del tratamiento con orlistat. El 7% de los pacientes que recibieron orlistat informaron síntomas de incontinencia fecal, en comparación con el 1% en el grupo de placebo. El uso de orlistat puede alterar la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, E y K) y b-caroteno, por lo que se recomienda la suplementación profiláctica con vitaminas. Las reacciones adversas sistémicas del orlistat son extremadamente raras debido a la falta de absorción sistémica.

El aumento de la ingesta de grasas en el colon ha generado preocupación sobre un mayor riesgo de cáncer de colon. Se necesita más investigación en esta dirección. Además, los inhibidores de la lipasa pueden aumentar la absorción de oxalato y aumentar el riesgo de nefrolitiasis e insuficiencia renal.

Perspectivas de la terapia farmacológica para la obesidad.

pramlintida- un análogo sintético de la hormona pancreática amilina, sintetizado originalmente como fármaco para el tratamiento de la diabetes tipo 1 y 2. En Estados Unidos, el fármaco está aprobado para su uso como terapia complementaria a la insulina. Pramlintida se administra por vía subcutánea antes de las comidas. El fármaco suprime la producción de glucagón dependiente de la glucosa y reduce principalmente las fluctuaciones glucémicas posprandiales. Posteriormente se estableció una relación con disminución del apetito, ingesta de alimentos y saciedad rápida asociada a la motilidad gastrointestinal. Actualmente se está estudiando como un fármaco potencial para el tratamiento de la obesidad. Un ensayo clínico aleatorizado de aumento de dosis de 16 semanas de duración demostró una reducción significativamente mayor del peso corporal en el grupo de 240 mcg de pramlintida, de un 3,7 % en comparación con el placebo (p< 0,001); доля пациентов с уменьшением массы тела ≥ 5% составила 31% пациентов (p < 0,001) . В клиническом исследовании , включавшем 411 пациентов с ожирением, рандомизированных на прием прамлинтида (6 подгрупп в дозах 120, 240 и 360 мкг 2 и 3 раза в сутки) или плацебо в течение 4 мес, и далее продленном до 1 года. Уменьшение массы тела восстанавливалось в группе плацебо, но сохранялось во всех группах прамлинтида, кроме лиц, получавших препарат в дозе 120 мг 2 раза в сутки. Наиболее частым побочным эффектом была тошнота.

Análogos de péptidos similares al glucagón

Actualmente, nuevos enfoques terapéuticos en el tratamiento de la obesidad están asociados con la modulación de la actividad del nivel del péptido similar al glucagón (GLP-1) mediante la administración de análogos y miméticos de GLP-1 (exenatida, liraglutida, CJC-1131), desarrollado y aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Esta clase de fármacos se caracteriza por un doble mecanismo de acción, a saber, el efecto sobre el tracto gastrointestinal y el cerebro. Así, se envían señales desde el tracto gastrointestinal al cerebro que estimulan la secreción de leptina, un mediador clave entre el tejido adiposo y el sistema hipotalámico-hipofisario, lo que conduce a una disminución del apetito, del consumo de energía y de la tasa de vaciado gástrico. Estudios en modelos animales y voluntarios sanos han demostrado que el GLP-1 es uno de los reguladores importantes de la cantidad de alimentos consumidos, aumenta la sensación de saciedad y reduce la sensación de hambre. El principal beneficio del uso prolongado de liraglutida y exenatida es la reducción de los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1C) y de presión arterial sistólica.

liraglutida- un análogo del GLP-1 humano, producido mediante biotecnología del ácido desoxirribonucleico recombinante utilizando una cepa de Saccharomyces cerevisiae, que tiene un 97% de homología con el GLP-1 humano, que se une y activa los receptores de GLP-1 en humanos. El receptor de GLP-1 sirve como objetivo para el GLP-1 nativo, la hormona endógena incretina, que provoca la estimulación de la secreción de insulina dependiente de glucosa en las células B pancreáticas. Un estudio doble ciego controlado con placebo de 564 pacientes obesos con alto riesgo de desarrollar diabetes comparó la liraglutida con el inhibidor de la lipasa orlistat. La duración del estudio fue de 20 semanas. Se ha establecido que la ingesta diaria de liraglutida en dosis de 1,2; 1,8; 2,4 y 3,0 mg dieron como resultado una reducción media del peso corporal de 4 a 8 kg (p = 0,003), 5,5; 6,3 y 7,2 kg (p.< 0,0001 для дозирований 1,8–3,0 мг) соответственно. При этом в группе плацебо уменьшение массы тела составило 2,8 кг, а в группе орлистата - 4,1 кг. Лечение лираглутидом в наиболее высокой дозе приводило к уменьшению массы тела на ≥ 5% у 75% пациентов и на ≥ 10% - у более 25% обследованных больных. Кроме того, выявлено благоприятное действие лираглутида на уровень ХС ЛПНП в плазме крови и систолическое АД. В целом отмечена хорошая переносимость лираглутида, в то же время 10% пациентов были исключены из исследования вследствие развития побочных действий. Побочные эффекты лираглутида отмечались в основном со стороны ЖКТ, и большинство из них были оценены как умеренные. Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе лираглутида были тошнота и рвота. Индивидуальная непереносимость отмечена у 20–50% пациентов, зависела от дозы препарата и проявлялась тошнотой. Ощущение подташнивания при приеме препарата наиболее часто отмечали в самом начале применения.

exenatida es un péptido sintético cuya secuencia de aminoácidos es idéntica en un 53% a la de la hormona humana, la incretina GLP-1, lo que permite a la exenatida actuar como un potente agonista de los receptores de GLP-1 en humanos. El uso de exenatida en pacientes con diabetes tipo 2 y sobrepeso u obesidad también provoca una disminución progresiva y persistente del peso corporal. En todos los estudios clínicos, el uso de exenatida provocó una disminución progresiva significativa del peso corporal de los pacientes, que se observó después de 2 a 4 semanas de tratamiento en la mayoría de los pacientes con sobrepeso. El efecto observado se mantuvo durante un período de tratamiento de 2 años en estudios abiertos, que fueron una continuación de los estudios de fase III controlados con placebo. Se ha establecido un efecto dosis-dependiente de exenatida sobre el peso corporal. En los individuos que completaron por completo el período de estudio de 2 años, la terapia con exenatida en una dosis de 10 mcg 2 veces al día permitió lograr una disminución del peso corporal de 1,6; 2,4 y 4,7 kg después de las 12; 30 y 104 semanas de tratamiento, respectivamente. Se observó pérdida de peso en el 81% de los pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron exenatida durante 2 años, a pesar de que el protocolo del estudio no requería específicamente una dieta o un programa de ejercicios.

Según los resultados de una revisión sistemática y un metanálisis, los pacientes que recibieron agonistas del receptor de GLP-1 mostraron una disminución más significativa del peso corporal, así como una normalización de la presión arterial y los niveles de colesterol, independientemente de la presencia de diabetes tipo 2. El metanálisis incluyó 25 ensayos controlados aleatorios (un total de 10 560 participantes) en los que los pacientes recibieron agonistas de GLP-1 (liraglutida o exenatida) durante al menos 20 semanas. Se observó una disminución en el peso corporal tanto en pacientes sin diabetes (diferencia de medias ponderada -3,2 kg; IC del 95 %: -4,3 a -2,1) como con diabetes (diferencia de medias ponderada -2,8 kg; IC del 95 %: -3,4 a -2,3). Además, la mayor disminución del peso corporal se asoció con dosis más altas de agonistas de GLP-1. Análisis de subgrupos de pacientes que recibieron exenatida dos veces al día (-2,8 kg; IC del 95 %: -2,9 a -2,7 kg), exenatida una vez por semana (-2,8 kg; IC del 95 %: 5,2 a –0,3 kg) o liraglutida (–2,2 kg; 95 % IC –3,5 a –0,9 kg), reveló una disminución significativa en el peso corporal. Análisis adicionales mostraron que los agonistas de GLP-1 mejoraron la presión arterial sistólica y diastólica, los niveles de colesterol y el control glucémico. Los autores concluyeron que los agonistas de GLP-1 utilizados en pacientes obesos, con o sin diabetes, producen beneficios clínicamente significativos en términos de pérdida de peso. Además, se puede observar un efecto positivo adicional sobre la presión arterial y el nivel de colesterol total.

Eficiencia taranabanta - agonista inverso de los receptores cannabinoides CB 1, que reduce el apetito y aumenta el gasto energético, se ha estudiado en pacientes obesos. Un ensayo clínico aleatorizado mostró una reducción del peso corporal dependiente de la dosis durante 12 semanas de toma del medicamento. Se han publicado datos de cuatro ensayos clínicos de fase III, dos de los cuales evaluaron los beneficios/riesgos del fármaco en dosis bajas y altas, y uno evaluó la eficacia de la terapia en pacientes con diabetes tipo 2. Después de 1 año de tratamiento con taranabant a una dosis de 0,5; con 1 y 2 mg se produjo una disminución del peso corporal de una media de 5,0; 5,2 y 6,4 kg, respectivamente, en comparación con 1,4 kg en el grupo placebo (todos p< 0,001) . Уменьшение массы тела на ≥ 5 и ≥ 10% достигнуто у большего количества пациентов в группах активной терапии по сравнению с плацебо (р < 0,001 для всех доз). Частота побочных эффектов в группах таранабанта была выше, чем в группе плацебо . В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании применялись более высокие дозы (2, 4 и 6 мг) в течение 104 нед. На основе анализа польза/риск терапия в дозе 6 мг была остановлена в течение 1-го года (пациенты с дозы 6 мг были переведены на 2 мг или плацебо) и в дозе 4 мг - в течение 2-го года (доза снижена с 4 до 2 мг). На 52 нед терапии среднее уменьшение массы тела составило 2,6; 6,6 и 8,1 кг соответственно в группах плацебо и таранабанта в дозе 2 и 4 мг (обе дозы р < 0,001 по сравнению с плацебо). У лиц, полностью завершивших 2-летний период лечения, изменения массы тела по сравнению с исходными данными были следующими: –1,4; –6,4 и –7,6 кг соответственно в группах плацебо и таранабанта в дозе 2 и 4 мг (обе дозы р < 0,001 по сравнению с плацебо). Продемонстрировано, что побочные эффекты значительно повышаются с увеличением дозы, особенно психические нарушения (депрессия, депрессивное настроение, тревога, суицидальные мысли, гнев и агрессия) . Таким образом, данные III фазы исследования показали, что и эффективность, и побочные эффекты ассоциировались с дозированием препарата, причем высокие дозы были более эффективны, но и побочных эффектов было больше. Эти данные послужили основой для прекращения клинических испытаний таранабанта для лечения ожирения.

lorcaserin- poderoso y agonista selectivo de los receptores de serotonina 5-HT 2C con una serie de propiedades similares a la fenfluramina, actuando sobre los receptores de serotonina 5-HT 2B y asociada con defectos cardíacos. Los estudios clínicos han demostrado una eficacia significativa de lorcaserina para reducir el peso corporal en comparación con el placebo, junto con un buen perfil de seguridad. En dos ensayos clínicos de fase III, BLOOM (Modificación del comportamiento y Lorcaserin para el control del sobrepeso y la obesidad) y BLOSSOM (Segundo estudio de modificación del comportamiento y Lorcaserin para el control de la obesidad), se aleatorizaron 6.380 pacientes con un IMC de 27 a 45 kg/m2 para recibir 10 mg de lorcaserina 2 veces al día o placebo. La duración del estudio fue de 52 semanas. Se demostró una mayor reducción del peso corporal con el tratamiento con lorcaserina en comparación con el placebo. Un análisis de los datos agrupados de los estudios mostró que a las 52 semanas de tratamiento hubo una disminución en el peso corporal del 5,8% en el grupo que usó lorcaserina y del 2,5% en el grupo de placebo (p< 0,0001) . В исследовании BLOOM среднее уменьшение массы тела через 1 год терапии составило 5,8 ± 0,2 кг в основной группе и 2,2 ± 0,1 кг в группе плацебо (p < 0,001) и удерживалось в течение 2 лет у 67,9% пациентов основной группы и 50,3% группы плацебо (р < 0,001). Уменьшение массы тела достигало более 5% от исходного уровня у 47,1 и 22,6% пациентов основной группы и плацебо соответственно . Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, головокружение и тошнота, существенно не отличавшиеся между группами.

En 2010, el medicamento fue rechazado por la FDA debido a problemas de seguridad; en particular, se registraron tumores durante experimentos en modelos animales. Sin embargo, según nuevos datos, el riesgo de cáncer en personas que usan el medicamento es insignificante. Pero persiste el riesgo de desarrollar hipertensión y otras reacciones adversas del sistema cardiovascular. En mayo de 2012, un panel de la FDA recomendó la aprobación del medicamento para bajar de peso lorcaserin, a pesar de las preocupaciones actuales sobre la seguridad cardiovascular del medicamento. Si la FDA aprueba el medicamento, será el primer medicamento nuevo para bajar de peso disponible en el mercado estadounidense en 10 años.

tesofensina- inhibidor de la recaptación neuronal de mediadores de serotonina, dopamina y noradrenalina en las estructuras cerebrales responsables del apetito. Su efecto se consigue suprimiendo la sensación de hambre y la saciedad rápida al comer. La tesofensina se desarrolló originalmente para el tratamiento de las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, pero el estudio estableció la capacidad del fármaco para reducir el peso corporal. Además, este efecto dependía de la dosis. Por lo tanto, el cambio promedio en el peso corporal en pacientes obesos durante el tratamiento de 14 semanas con tesofensina en una dosis de 0,125; 0,25; 0,5 y 1,0 mg fue 2,1; 8.2; 14,1 y 20,9% respectivamente. En general, el 32,1% de los pacientes experimentaron al menos una disminución del 5% en el peso corporal durante el tratamiento con tesofensina (p< 0,001 в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг по сравнению с плацебо). Из нежелательных явлений отмечено увеличение ЧСС с повышением дозы препарата. Изменений АД в основной группе не выявлено. Еще одним доказательством было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование , включавшее 203 пациента с ожирением, средняя масса тела которых составляла чуть более 100 кг. Всем больным назначалась диета, а также прием тезофензина в одной из 3-х дозирований либо плацебо. Период наблюдения составил 6 мес. У пациентов, принимавших тезофензин в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг, отмечалось уменьшение массы тела соответственно на 6,7; 11,3 и 12,8 кг, что достоверно превышало данные группы плацебо (p < 0,0001). Доля больных, достигших уменьшения массы тела на ≥ 5 кг составила 59, 87 и 91% на фоне терапии тезофензином в дозе 0,25; 0,5 и 1,0 мг соответственно по сравнению с 29% в контрольной группе. Применение тезофензина сопровождалось существенным увеличением ЧСС во всех исследуемых группах, а в группе лиц, получавших наиболее высокую дозу препарата, - повышением АД и высокой частотой изменения настроения . В связи с этим в III фазе клинических испытаний, согласованной с FDA, изучается эффективность и безопасность тезофензина в двух дозах 0,5 и 0,25 мг.

cetilistato- un inhibidor de la lipasa pancreática, una enzima que descompone los triglicéridos en el intestino. Las enzimas inactivadas no pueden hidrolizar los triglicéridos grasos de la dieta en ácidos grasos libres absorbibles y monoglicéridos. Este medicamento es similar al orlistat aprobado por la FDA, pero debido a su estructura molecular diferente, se espera que sea mejor tolerado y tenga menos efectos secundarios. Los ensayos clínicos de fase I en pacientes obesos finalizaron en 2006. El tratamiento con cetilistat en 3 dosis (60, 120 y 240 mg) durante 12 semanas resultó en una pérdida de peso significativamente mayor que en el grupo de placebo. Además, la proporción de pacientes que lograron al menos una reducción del 5% en el peso corporal inicial fue mayor en los 3 grupos de tratamiento que en el grupo de placebo. En el ensayo clínico de fase II participaron 612 pacientes obesos y diabéticos, aleatorizados para recibir cetilistat o placebo. La duración del estudio fue de 12 semanas. Se demostró que el tratamiento con cetilistat a dosis de 80 y 120 mg provocó una disminución significativa del peso corporal en comparación con el placebo (3,85 y 4,32 frente a 2,86 kg, respectivamente). Al mismo tiempo, la disminución del peso corporal fue similar a los resultados del tratamiento con orlistat (3,78 kg). Cetilistat fue bien tolerado y hubo una menor incidencia de abstinencia del fármaco debido a efectos secundarios. Por tanto, el número de efectos adversos en el tracto gastrointestinal fue del 12% para orlistat y del 1 al 3% para cetilistat. Sin embargo, las razones de estas diferencias no están claras. Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos de fase III de celestato en Japón.

naltrexona- un antagonista de acción prolongada de los receptores opioides con alta afinidad por estos últimos. El medicamento se usa para tratar la adicción a opioides y alcohol, sin embargo, en el grupo de tratamiento durante la terapia se observó una disminución en el consumo de alimentos, lo que resultó en una disminución del peso corporal. Se supone que los receptores de opioides en el sistema nervioso central están asociados con la activación de la conducta alimentaria. Se ha establecido experimentalmente que la administración de naloxona a ratas provoca una disminución a corto plazo de la ingesta de alimentos mediante el bloqueo de la b-endorfina. En estudios clínicos con naltrexona (un análogo de la naloxona), se observaron efectos desiguales sobre la pérdida de peso en personas con sobrepeso y bajo peso.

Terapia de combinación

Combinación de bupropión/naltrexona(ambos fármacos con liberación sostenida del principio activo (liberación sostenida - SR) - fármaco Contrave). Este medicamento se introdujo después de que se descubrió que la naltrexona bloquea la inhibición mediada por b-endorfina de la proopiomelanocortina (POMC), una prohormona que apoya la secreción de la hormona estimulante de los melanocitos a (a-MSH), mientras que el bupropión (a través de los receptores de dopamina) activa Neuronas POMC y mejora la secreción del neuropéptido anorexigénico a-MSH en el hipotálamo. La combinación de bupropión y naltrexona actúa sobre los procesos de motivación para comer (efecto dopamina) y el placer/palatabilidad de los alimentos (efecto opioide). Un estudio clínico que evaluó la eficacia de diferentes dosis de la combinación naltrexona/bupropión demostró que aumentar la dosis de naltrexona no conducía a una mayor pérdida de peso. Sin embargo, durante 24 semanas de tratamiento, se mantuvo la disminución del peso corporal. Se demostró que la terapia combinada con naltrexona SR/bupropión SR durante 24 semanas dio como resultado una mejora significativa en los síntomas depresivos, la pérdida de peso y un mejor control nutricional en mujeres con sobrepeso y obesidad con depresión.

El ensayo controlado aleatorio COR-1 (Contrave Obesity Research 1) incluyó a 1.742 pacientes con un IMC de 30 a 45 kg/m2 y obesidad leve o un IMC de 27 a 45 kg/m2 y colesterol LDL alto o presión arterial alta. De acuerdo con el diseño del estudio, a los pacientes se les prescribió una dieta baja en calorías y ejercicio y 1 de 3 regímenes de tratamiento:

1) naltrexona con liberación sostenida del principio activo SR a dosis de 32 mg/día + bupropión SR a dosis de 360 ​​mg/día en un comprimido con dosis fijas de fármacos (grupo NB32);

2) naltrexona SR a dosis de 16 mg/día + bupropión SR 360 mg/día en un comprimido con dosis fijas de fármacos (grupo NB16);

3) grupo placebo.

La duración del estudio fue de 56 semanas. El peso corporal promedio de los pacientes antes del estudio era de aproximadamente 100 kg (220 lb). Después del tratamiento, se observó una disminución del peso corporal de 1,4 kg en el grupo de placebo, de 4,9 kg en el grupo de NB16 y de 6,1 kg en el grupo de NB32. La proporción de pacientes que lograron una pérdida de peso del 5% o más también fue diferente para cada grupo: 48% en el grupo NB32, 39% en el grupo NB16 y 16% en el grupo placebo. La mayoría de los pacientes del grupo NB32 (25%) y del grupo NB16 (20%) perdieron más del 10% de su peso corporal en comparación con el grupo de placebo (7%). Al mismo tiempo, una disminución del peso corporal del 5 al 10% contribuyó a un mejor control de los niveles de glucosa en el plasma sanguíneo, a una disminución del nivel de colesterol en el plasma sanguíneo y al riesgo de desarrollar hipertensión.

El estudio COR-diabetes, doble ciego y controlado con placebo, incluyó a 505 pacientes con sobrepeso u obesidad con diabetes tipo 2 (nivel de HbA 1C del 7 al 10 %, promedio del 8 %) asignados aleatoriamente a una terapia combinada con naltrexona SR 32 mg/bupropión SR 360 mg. o placebo. La duración del estudio fue de 56 semanas. Hubo una reducción significativa en el peso corporal en el grupo de terapia combinada de naltrexona/bupropión (5 vs. 1,8%, p< 0,001). При этом уменьшение массы тела ≥ 5% отмечено у 44,5% пациентов в основной группе по сравнению с 18,9% в группе плацебо. Показано улучшение контроля гликемии в группе комбинированной терапии по сравнению с группой плацебо. При этом целевой уровень HbA1C < 7% достигнут более чем у 44% пациентов в группе комбинированной терапии по сравнению с 26% в группе плацебо (p < 0,001). Авторы заключили, что в целом изучаемая комбинация препаратов хорошо переносилась. Наиболее частым побочным эффектом была тошнота.

Sin embargo, en febrero de 2011, la FDA suspendió la venta del medicamento, explicando esta decisión por la necesidad de realizar investigaciones adicionales sobre sus efectos secundarios.

Combinación de bupropión/zonisamida. La combinación de bupropión con el fármaco antiepiléptico zonisamida se evaluó en tres ensayos clínicos de fase II. La zonisamida tiene un mecanismo de acción multicomponente: tiene un efecto inhibidor sobre los canales de sodio dependientes de voltaje y los canales de calcio de tipo T, mejora la liberación de ácido gamma-aminobutírico e inhibe la liberación de glutamato. Existe una tendencia a la pérdida de peso con el tratamiento con zonisamida. En un ensayo clínico aleatorizado, los pacientes que recibieron terapia combinada con bupropión y zonisamida durante 24 semanas experimentaron una mayor pérdida de peso (9,2%) que aquellos en los grupos de monoterapia con bupropión, zonisamida y placebo (6,6%, 3,6% y 0,4). % respectivamente). Se obtuvieron resultados similares en un ensayo aleatorizado y abierto. Los efectos secundarios más comunes fueron dolor de cabeza, náuseas e insomnio. Hubo una mayor disminución del peso corporal durante el tratamiento combinado de bupropión/zonisamida que con la combinación de bupropión/naltrexona durante el mismo período de observación.

Terapia combinada con fentermina y fenfluramina.. Un ensayo clínico aleatorizado de 28 semanas que evaluó la eficacia de esta combinación en pacientes obesos reveló una disminución significativa del peso corporal en comparación con el placebo (15,5 frente a 4,9%, p< 0,001). Однако в 1997 г. фенфлюрамин был отозван с рынка США в связи с появлением данных о формировании легочной гипертензии и клапанных пороков сердца на фоне применения указанным препаратом .

Combinación de fentermina/topiramato. El topiramato es un agonista del ácido gamma-aminobutírico y es un fármaco antiepiléptico probado como monoterapia para bajar de peso. Se cree que la disminución del apetito causada por este fármaco está relacionada con los receptores de glutamato del subtipo kainato/AMPK, los canales de sodio dependientes de voltaje y la actividad del ácido gamma-aminobutírico. Sin embargo, se desconoce el mecanismo de acción exacto del topiramato sobre la pérdida de peso. Varios ensayos clínicos aleatorios han observado que, en comparación con el placebo, la monoterapia con topiramato produjo una reducción significativa del peso corporal, que se observó durante todo el período del estudio. Las preocupaciones sobre los efectos secundarios del SNC y del sistema nervioso periférico llevaron a ensayos de fase III con topiramato, que se suspendieron debido a la alta incidencia de eventos adversos. No se confirmaron las suposiciones sobre una mejor tolerabilidad del topiramato de liberación sostenida.

Existe evidencia de que la combinación de topiramato de liberación controlada y fentermina en dosis bajas es eficaz en el tratamiento de la obesidad. En un ensayo clínico aleatorizado, la terapia de 28 semanas con la combinación de fentermina/topiramato resultó en una reducción del peso corporal del 9,2% en comparación con el 6,4% con topiramato, fentermina y placebo solos; 6,1 y 1,7% respectivamente. La evaluación de la tolerabilidad y seguridad de la terapia combinada (estudios EQUATE, EQUIP, CONQUER) permitió establecer efectos secundarios como aumento de la frecuencia cardíaca, trastornos mentales (depresión, pensamientos suicidas, problemas de memoria y concentración), así como anomalías congénitas. Según los datos de tolerabilidad y seguridad, en el otoño de 2010, la FDA rechazó la aprobación de la combinación del psicoestimulante fentermina y el anticonvulsivo topiramato (Qnexa).

Combinaciones de pramlintida. El control neurohormonal del peso corporal implica una interacción compleja entre la leptina y la amilina. Se estableció experimentalmente que en roedores obesos el tratamiento con amilina y leptina iba acompañado de una disminución significativa del peso corporal debido a una disminución de la masa de tejido adiposo. Estos datos sirvieron de base para la aparición de un nuevo fármaco combinado, que incluye pramlintida (un análogo de la hormona natural amilina) y metreleptina (un análogo de la hormona humana leptina), sintetizada por los adipocitos, un importante regulador del metabolismo energético implicado en el control del peso corporal. Pequeños estudios clínicos han demostrado que la terapia combinada de pramlintida con metreleptina fue más eficaz para reducir el peso corporal que la monoterapia con cualquiera de los dos solos. Así, después de 20 semanas de tratamiento, la disminución del peso corporal durante la terapia combinada con pramlintida/metreleptina fue del 12,7 ± 0,9% en comparación con el 8,4 ± 0,9% en el grupo de pramlintida (p< 0,001) и 8,2 ± 1,3% в группе метрелептина (p < 0,01) . Поэтому комбинацию прамлинтида с метрелептином стали рассматривать как новый интегрированный нейрогормональный подход в фармакотерапии ожирения. Однако в августе 2011 г. на этапе II фазы клинических испытаний было объявлено о прекращении испытаний комбинированного препарата прамлинтид/метрелептин для лечения ожирения.

Existen datos clínicos que evalúan los efectos de pramlintida en combinación con sibutramina y fentermina. En un estudio abierto que incluyó a pacientes obesos, la disminución del peso corporal durante la terapia combinada de pramlintida con sibutramina durante 24 semanas fue del 11,1 ± 1,1%, en el grupo que recibió pramlintida con fentermina - 11,3 ± 0,9%, pramlintida en monoterapia - 3,7 ± 0,7% y 2,2 ± 0,7% en el grupo placebo (p< 0,001). Общими побочными эффектами комбинированной терапии были тошнота и учащенное сердцебиение. Отмечено значительное повышение ЧСС и АД на фоне комбинированной терапии прамлинтид/сибутрамин (3,1 ± 1,2 уд./мин, p < 0,05; 2,7 ± 0,9 мм рт. ст., p < 0,01) и прамлинтид/­фентермин (4,5 ± 1,3 уд./мин, p < 0,01; 3,5 ± 1,2 мм рт. ст., p < 0,001). В настоящее время изучается эффективность комбинированной терапии прамлинтидом с агонистом рецепторов ГПП-1 - эксе­натидом для лечения ожирения у пациентов с СД и без этого заболевания .

Conclusión

Como muchos otros problemas de salud a nivel nacional y mundial, la prevención y el tratamiento de la obesidad están lejos de estar resueltos, lo que está determinado tanto por muchos factores y condiciones iniciales como por la naturaleza multicomponente de la tarea en sí. La base del tratamiento es el estricto cumplimiento del estilo de vida, el aumento de la actividad física y el cambio en los hábitos alimentarios. Aunque los fármacos anorexígenos son los principales agentes farmacoterapéuticos para el tratamiento de la obesidad, hay que recordar que el mecanismo de acción de estos fármacos a menudo conduce a efectos secundarios potencialmente adversos. Al planificar la terapia farmacológica, se debe basar en una evaluación individual del paciente sobre los beneficios/riesgos del uso de fármacos anorexigénicos. Actualmente, sólo el orlistat está aprobado para el tratamiento a largo plazo de la obesidad. Al mismo tiempo, la prioridad es el desarrollo de nuevos fármacos que actúen contra diversos trastornos del sistema de regulación del metabolismo energético y permitan no sólo reducir el peso corporal, sino también contrarrestar el desarrollo de recaídas de la enfermedad.

La lista de referencias se encuentra en la redacción.

La historia de los bloqueadores de los receptores de opiáceos se remonta a mediados del siglo XX, cuando se sintetizaron los primeros derivados alílicos de los derivados del opio. Como resultado de las pruebas experimentales de los compuestos obtenidos, resultó que la sustitución del grupo metilo en el átomo de nitrógeno del núcleo de morfinano (Fig.1) por radicales hidrocarbonados más masivos va acompañada de un aumento significativo de la afinidad (afinidad ) de una molécula modificada de este tipo para los receptores de opiáceos del cerebro.

Arroz. 1. Sustitución del grupo metilo (–CH 3) en el átomo de nitrógeno del núcleo de morfinano de los opioides por radicales hidrocarbonados (–R 3)

Se sabe que para el paso normal de un impulso nervioso a través de una sinapsis, es necesario que las moléculas de ligandos (sustancias capaces de interactuar con los receptores correspondientes, en este caso opioides), después de interactuar con los receptores de la membrana postsináptica, sean se eliminan rápidamente de la hendidura sináptica o se destruyen enzimáticamente en ella para liberar espacio para el siguiente lote. La mayor afinidad de estos opioides modificados llevó al hecho de que permanecieron más tiempo de lo habitual en los receptores de opioides, se eliminaron de la hendidura sináptica más lentamente y, por lo tanto, interrumpieron la transmisión de los impulsos nerviosos en las sinapsis del sistema opioide endógeno, que son relacionado con el control de la percepción de estímulos dolorosos y la formación de emociones. Así, los compuestos sintetizados adquirieron las propiedades de los antagonistas del opio.

En el proceso de transformación química de los agonistas del opio "puros" (narcóticos), se utilizan sustancias con propiedades intermedias, las llamadas. agonistas-antagonistas, así como antagonistas del opio "puros", que deben considerarse un ejemplo de la transición clásica de cantidad (afinidad a los receptores) a calidad (agonismo-antagonismo, Fig. 2). Además, sólo los antagonistas de opiáceos "puros", es decir, la naloxona y la naltrexona, pueden llamarse con razón bloqueadores de los receptores de opiáceos.

Arroz. 2. Cambios en las propiedades de los opioides (de agonistas a antagonistas) a medida que aumenta su afinidad por los receptores de opioides

A lo largo de medio siglo de uso clínico de bloqueadores de los receptores de opiáceos, la comunidad médica mundial ha pasado por todas las etapas de la conocida evolución de las opiniones sobre cualquier fármaco nuevo: “entusiasmo → decepción → merecido lugar en la práctica diaria”. La idea más clara de esta evolución viene dada por la dinámica del número de publicaciones dedicadas a los bloqueadores de los receptores de opiáceos en revistas médicas de todo el mundo (Fig. 3), según el sistema de información de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Estados de América “MedLine”.

Arroz. 3. Dinámica del número de publicaciones que contienen las palabras “naloxona” o “naltrexona” en el título según resultados de búsqueda en el sistema de información MedLine

Es claramente visible que el pico de interés por la naloxona se produjo en los años 80 del siglo XX, mientras que el número de publicaciones dedicadas al estudio de la naltrexona ha ido aumentando continuamente durante los últimos treinta y cinco años, es decir, desde el momento de su síntesis hasta el presente.

Las áreas de uso clínico de naloxona y naltrexona están determinadas por las características de su farmacocinética.

La naloxona es un fármaco de acción corta. Su vida media en el organismo se mide en decenas de minutos y, debido a la biotransformación intensiva en el hígado, el fármaco es ineficaz cuando se toma por vía oral, por lo que se prescribe exclusivamente por vía parenteral (intramuscular o intravenosa).

A diferencia de la naloxona, la naltrexona es eficaz cuando se toma por vía oral. Con este método de administración, su efecto comienza en 1 a 2 horas y dura hasta 24 a 48 horas. Un efecto tan duradero cuando se toma por vía oral se debe al hecho de que el principal metabolito de la naltrexona, el 6-beta-naltrexol, también tiene las propiedades de un bloqueador de los receptores de opiáceos, mientras que su vida media (unas 13 horas) es de aproximadamente 3 veces más larga que la vida media de la propia naltrexona (alrededor de 4 horas).

Debido a estas circunstancias, la naloxona se usa principalmente para el tratamiento de la intoxicación aguda por opioides y la naltrexona se usa como parte de una terapia compleja contra las recaídas para las condiciones de adicción. Sin embargo, esta sección de “esferas de influencia”, como se mostrará más adelante, es muy condicional.

Naloxona en el diagnóstico y tratamiento de las condiciones de dependencia de opioides.

El tratamiento de la intoxicación aguda no es el único campo de aplicación de la naloxona. Por ejemplo, la naloxona se utiliza para determinar la presencia y gravedad de la adicción a los opioides. Debido a los posibles síntomas de abstinencia dolorosos para el paciente, se utiliza naloxona para esta indicación, principalmente en el caso de un paciente inconsciente. En este caso, los objetivos diagnósticos (determinar el tipo de sustancia psicoactiva que provocó el coma) y terapéuticos (atención de urgencia) al prescribir este fármaco se pueden lograr simultáneamente. Además, se realiza una prueba de naloxona antes de iniciar un tratamiento antirrecaída a largo plazo con naltrexona.

La naloxona en una dosis de 0,2 a 0,4 mg se administra por vía intravenosa durante 5 minutos, por vía subcutánea o intramuscular, después de lo cual se observa cuidadosamente al paciente, tratando de detectar signos tempranos Síndrome de abstinencia: pupilas dilatadas, taquipnea, lagrimeo, rinorrea y sudoración. Si no hay respuesta a la naloxona en 15 a 30 minutos, el fármaco se vuelve a administrar por vía intravenosa a una dosis de 0,4 mg o por vía subcutánea a una dosis de 0,4 a 0,8 mg y se vuelve a controlar al paciente. Si no hay respuesta a la naloxona tras la administración repetida, esto indica la ausencia de dependencia física de los opioides en el momento de este estudio. Cabe recordar que una prueba de naloxona puede resultar negativa, incluso en pacientes con adicción a opiáceos que se encuentran en remisión.

Formas de dosificación convencionales (orales) de naltrexona en la práctica clínica.

La naltrexona es uno de los pocos medicamentos que se creó originalmente para tratar la adicción a los opioides. El fármaco tiene una gran afinidad por los receptores opioides μ, se toma por vía oral y no tiene propiedades psicoactivas, lo que minimiza el riesgo de abuso.

El tratamiento de la adicción a opioides con naltrexona comienza inmediatamente después de completar la desintoxicación y la prueba de naloxona (ver arriba) en dosis de 50 mg - para administración oral diaria, 100 mg - para administración oral cada dos días, o 150 mg - para administración oral cada 2 días .

La naltrexona es bien tolerada por los pacientes. La literatura destaca su capacidad para tener un efecto estimulante moderado en pacientes dependientes de opioides y un efecto beneficioso en los trastornos del rango abúlico y asténico. Sin embargo, en algunos pacientes, durante el período de adaptación a la naltrexona, aumenta el nivel de ansiedad y aumenta la irritabilidad. La aparición de reacciones disfóricas tras la administración repetida de naloxona se considera un marcador de tratamiento incompleto del síndrome de abstinencia. La incidencia de otros efectos secundarios (náuseas, dolor abdominal y dolor de cabeza) es relativamente baja. El efecto secundario más grave es el efecto hepatotóxico de la naltrexona, que, sin embargo, sólo se observa cuando se utilizan dosis muy altas (1400-2100 mg por semana).

Cabe señalar que la naltrexona fue aprobada oficialmente en Estados Unidos como tratamiento para la adicción al opio basándose en datos sobre sus propiedades farmacológicas y en ausencia de evidencia directa convincente de su eficacia clínica. El principal problema que limita la eficacia de la naltrexona es el bajo cumplimiento y las altas tasas de recaída después de suspender su uso. El uso de una recompensa especial por tomar el medicamento, el uso de naltrexona en combinación con psicoterapia y asesoramiento, terapia familiar, así como en situaciones de control sobre el paciente por parte de las fuerzas del orden (liberadas condicionalmente) aumentaron significativamente el cumplimiento y la eficacia de Terapia con naltrexona.

Sin embargo, el papel de la naltrexona en el tratamiento de las condiciones de adicción no se limita a la adicción a los opioides. A pesar de que el etanol, a diferencia de los opioides, no interactúa con los receptores de opiáceos, su uso en clínicas de adicción al alcohol está patogenéticamente justificado. Un número bastante grande de estudios experimentales ha demostrado que el sistema opioide endógeno está estrechamente relacionado con el sistema dopaminérgico y, junto con este último, participa directamente en la formación de dependencia del alcohol. La conclusión es que cuando el alcohol ingresa al cuerpo, bajo la acción de la alcohol deshidrogenasa, se descompone en varios metabolitos, el principal de los cuales es el acetaldehído. Al mismo tiempo, el alcohol provoca la liberación de dopamina libre del depósito. Como resultado de la condensación de acetaldehído y dopamina, se forman varios compuestos endógenos de estructura no peptídica: tetrahidropapaveralina, salsolinol, tetrahidro-β-carbolina. Estos productos de condensación de alcohol y dopamina pueden interactuar con los receptores de opiáceos en el cerebro y, por tanto, exhibir propiedades similares a las de la morfina. Según las ideas modernas, esta es la razón por la que la naltrexona, como bloqueador de los receptores de opiáceos, reduce los efectos eufóricos y fortalecedores del etanol.

Se ha realizado un número significativo de estudios clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo sobre la eficacia del fármaco en la dependencia del alcohol, cuyos datos son ambiguos. Una cierta inconsistencia en los resultados se debe al período relativamente corto de la investigación (12 semanas). Pero estudios incluso más largos (aunque pequeños) no aportan suficiente claridad a la solución final del problema. La mayoría de los autores todavía observan un ligero aumento en los casos de abstinencia total durante el tratamiento farmacológico o, en cualquier caso, una disminución en el número de recaídas después de crisis (consumo único de alcohol), así como una disminución en la cantidad de alcohol consumido en personas que continúa bebiéndolo. Los resultados de los estudios citados demuestran la importancia de combinar la terapia con naltrexona con asesoramiento regular a los pacientes y con psicoterapia cognitivo-conductual (u otra). Junto al extendido “método americano” de tratamiento continuo con naltrexona, existe un método de científicos finlandeses basado en la teoría de la extinción de I. P. Pavlov. Según esta técnica, el paciente toma naltrexona sólo unas horas antes del consumo previsto de alcohol. Los autores creen que en estos casos, la naltrexona bloquea el efecto eufórico del alcohol y "extingue" gradualmente su efecto reforzador, lo que a su vez reduce la frecuencia de ingesta de alcohol y su cantidad cuando se consume. Fuera de situaciones que impliquen consumo de alcohol, el paciente, según esta técnica, no toma naltrexona.

Al igual que en el tratamiento de la adicción a los opiáceos, a los alcohólicos se prescribe naltrexona por vía oral una vez al día en una dosis de 50 mg (aunque algunos datos sugieren la necesidad de tomar al menos 100 mg al día). Existe evidencia de que en el tratamiento de la dependencia del alcohol, la naltrexona es eficaz sólo cuando el nivel de cumplimiento es al menos del 70% al 90% (el uso diario se considera un cumplimiento del 100%). Además, recientemente se ha demostrado que este fármaco es más eficaz en pacientes con un determinado subtipo de receptores μ de opiáceos, lo que se determina mediante el análisis genético de los alelos de los genes correspondientes que codifican este receptor.

Actualmente se están realizando estudios sobre la denominada terapia combinada (por ejemplo, farmacoterapia y psicoterapia conductual) para la dependencia del alcohol, lo que permite aclarar las posibilidades de la farmacoterapia en general, así como de diversas combinaciones de fármacos. Así, en un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo que duró 4 años e incluyó a 1.383 pacientes con dependencia del alcohol, se investigó la eficacia de la naltrexona, el acamprosato, la terapia cognitivo-conductual (TCC) estándar y sus combinaciones. Se ha demostrado que la naltrexona es más eficaz que el placebo sólo en ausencia de TCC. En el caso de la TCC, todos los demás fármacos y sus combinaciones no difirieron en eficacia entre sí, aparentemente debido al hecho de que la TCC "eclipsó" el efecto de los fármacos. Al mismo tiempo, la naltrexona redujo el riesgo de beber en exceso en comparación con el placebo, redujo el deseo patológico de beber alcohol y también redujo el número de días de consumo excesivo de alcohol. La calidad de vida de los pacientes que recibieron TCC fue mejor que la de todas las demás opciones de tratamiento.

Hay pruebas de que la naltrexona también puede ser eficaz para otras adicciones, concretamente la dependencia de la nicotina y la dependencia del ácido γ-hidroxibutírico (GHB). También se sabe que la naltrexona brinda alivio a quienes padecen cleptomanía.

Cabe señalar que el uso potencial de naltrexona no se limita a estados de dependencia. Se están estudiando activamente las posibilidades de tratar la hipersexualidad desviada en adolescentes, la esclerosis múltiple y el autismo con naltrexona.

Naltrexona prolongada como medio para resolver problemas de cumplimiento. vivitrol

Como ya se mencionó, la razón principal de la disminución en la efectividad del tratamiento de las condiciones de adicción con naltrexona es el bajo cumplimiento y una alta tasa de recaída de la enfermedad después de suspender el medicamento. Tres estudios independientes realizados en 2000, 2001 y 2002, respectivamente (Figura 4), mostraron que el número de pacientes que permanecían con la naltrexona oral prescrita disminuyó rápidamente con el tiempo. Además, alrededor del 50% del número total de pacientes a los que se les recetó naltrexona nunca renuevan su receta, a pesar de que el medicamento se proporciona de forma gratuita.

Arroz. 4. Dinámica de los pacientes que dejan de tomar tabletas de naltrexona utilizando el ejemplo de los adictos al alcohol [cit. por Harris K. M. et al. // Servicios Psiquiátricos. - 2004. - Vol. 55. - pág. 221]

Uno de los métodos para aumentar el cumplimiento es el uso de formas de depósito de naltrexona, que no requieren la administración diaria del fármaco.

Un ejemplo de esta forma de depósito es la naltrexona en forma de comprimidos para implantación (Prodetoxone), producida en Rusia, que es una combinación de naltrexona en una dosis de 1000 mg y triamcinolona para prevenir la inflamación en el lugar de implantación.

Sin embargo, la implantación de una forma farmacéutica sólida es una operación, aunque pequeña, que requiere condiciones adecuadas y personal cualificado.

Las formas líquidas de depósito de medicamentos que permiten la administración convencional de inyecciones son mucho más cómodas de manejar.

Hoy en día, la forma inyectable de depósito más común de naltrexona es el medicamento Vivitrol. Un vial de vivitrol contiene 380 mg de naltrexona en forma de microesferas (aproximadamente 100 micras de diámetro). Las microesferas son una matriz polimérica de polilactidaco-glicólido (PLG) con un fármaco activo incrustado que se disuelve lentamente en el tejido muscular. Después de la administración de Vivitrol, la naltrexona se libera de las microesferas y alcanza concentraciones máximas en 3 días (Figura 5). Posteriormente, debido a la difusión y reabsorción de la matriz polimérica, la naltrexona se libera durante más de 30 días.

Arroz. 5. Dinámica de la concentración de naltrexona en el plasma sanguíneo del paciente cuando se toma por vía oral y cuando se administra Vivitrol [cit. según Dunbar J. L. et al. // Alcoholismo, Investigación Clínica y Experimental. - 2006. - Vol. 30, núm. 3. - págs. 480–490]

Debido al hecho de que la concentración del fármaco en el plasma sanguíneo permanece casi constante durante un largo período de tiempo, los efectos farmacológicos de Vivitrol difieren significativamente de los de la forma oral de naltrexona. La eficacia del fármaco para el tratamiento de la dependencia del alcohol para lograr y estabilizar la remisión se ha demostrado en estudios aleatorios doble ciego. Se demostró que después de seis meses de terapia psicosocial combinada con Vivitrol, el número de días de "borrachera" disminuyó 22,8 veces en comparación con el nivel inicial, y fue un 90% menor que con la terapia psicosocial combinada con placebo (Fig. 6).

Arroz. 6. El número de días de “borrachera” antes del inicio de la terapia y después de seis meses de terapia psicosocial con placebo y Vivitrol [cit. según O'Malley S. S. et al. // Revista de Psicofarmacología Clínica. - 2007. - vol. 279, núm. 5. - págs. 507–512]

Nota:
* - la terapia psicosocial se realizó según el modelo BRENDA.

Un régimen conveniente para usar Vivitrol es una vez cada 4 semanas. - ayuda a resolver el problema de cumplimiento. Según los resultados de un estudio especial, el 60% de los pacientes pudieron completar con éxito un programa de tratamiento con Vivitrol de 24 semanas (168 días). Por lo tanto, la tasa de cumplimiento del tratamiento con Vivitrol es un orden de magnitud mayor que la tasa correspondiente al tratamiento con naltrexona oral (ver Fig. 4).

Los estudios han demostrado que Vivitrol generalmente se tolera bien. A diferencia de la naltrexona oral, no se han descrito efectos tóxicos en el hígado para Vivitrol, lo que probablemente se deba a una menor síntesis de derivados, incluido el 6-beta-naltrexol, debido a un metabolismo reducido de primer paso en el hígado, así como a la hecho de que la dosis mensual total del medicamento cuando se prescribe Vivitrol (380 mg) es casi 4 veces menor que cuando se prescribe naltrexona oral (50 mg/día × 30 días = 1500 mg). Por lo tanto, Vivitrol se puede utilizar en pacientes con disfunción hepática leve y moderadamente grave (clases A y B de Child-Pugh). Los eventos adversos más comunes en los estudios clínicos fueron náuseas, reacciones locales y dolor de cabeza. Dado que el metabolismo de Vivitrol se produce sin la participación del citocromo P-450, no se espera la influencia de los inductores e inhibidores del sistema del citocromo en el metabolismo de Vivitrol, lo que reduce significativamente el riesgo de interacción con otros fármacos.

Un análisis de las fuentes citadas en esta revisión indica que el proceso de creación de nuevos bloqueadores de los receptores de opiáceos y el desarrollo de sus nuevas formas de dosificación se ha desarrollado en la dirección de aumentar la selectividad, reducir el número y la gravedad de los efectos secundarios, así como aumentar la duración de acción y facilidad de uso. El objetivo principal de estos esfuerzos fue aumentar la adherencia a la terapia de los pacientes con adicción a sustancias psicoactivas (principalmente opioides y alcohol) y, en última instancia, mejorar la calidad de vida de esta categoría de pacientes.

Por el conjunto de sus propiedades, el medicamento Vivitrol hoy en día debe considerarse el pináculo de esta evolución.

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2.1. irritantes

B. Fármacos que afectan la inervación eferente (Capítulos 3, 4)

Capítulo 3 Fármacos que afectan las sinapsis colinérgicas.

1. Fármacos que afectan a los receptores colinérgicos m y n.

3.1.2. Agentes bloqueantes

3.2. Medicamentos anticolinesterásicos

3.3. Significa influir

3.3.1. Medicamentos que estimulan los receptores colinérgicos m (colinomiméticos m o agentes muscarinomiméticos)

3.3.2. Medicamentos que bloquean los receptores colinérgicos m (bloqueadores colinérgicos m o fármacos similares a la atropina)

3.4. Significa influir

3.4.1. Medicamentos que estimulan la sensibilidad a la nicotina.

3.4.2. Agentes que bloquean los receptores colinérgicos sensibles a la nicotina y/o los canales iónicos asociados.

Capítulo 4 Fármacos que afectan las sinapsis adrenérgicas.

4.1. Medicamentos que estimulan los receptores adrenérgicos (agonistas adrenérgicos)

4.1.1. Estimulantes

4.2. Medicamentos que bloquean los receptores adrenérgicos (bloqueadores adrenérgicos)

4.3. Agentes presinápticos

4.3.1. Simpaticomiméticos (agonistas adrenérgicos de acción indirecta)

4.3.2. Simpaticolíticos (medicamentos que inhiben la transmisión de excitación desde las terminaciones de las fibras adrenérgicas)

Medicamentos que regulan las funciones del sistema nervioso central (capítulos 5-12)

Capítulo 5 Anestesia (anestésicos generales)

5.1. Medios para anestesia por inhalación.

5.1.1. volátiles líquidos

5.1.2. Sustancias gaseosas

5.2. Medios para anestesia no inhalatoria.

5.3. Uso combinado de anestesia.

5.4. Uso combinado de anestesia con fármacos de otros grupos farmacológicos.

Capítulo 6 alcohol etílico

Capítulo 7 pastillas para dormir

I. Hipnóticos: agonistas de los receptores de benzodiazepinas

II. Pastillas para dormir de tipo narcótico

7.1. Agonistas de los receptores de benzodiazepinas

7.2. Pastillas para dormir de tipo narcótico

Capítulo 8 analgésicos (analgésicos)

8.1. Analgésicos opioides (narcóticos) y sus antagonistas

8.2. Fármacos no opioides de acción central con actividad analgésica.

I. Analgésicos de acción central no opioides (no narcóticos) (derivados de paraaminofenol)

II. Medicamentos de varios grupos farmacológicos con un componente de acción analgésico.

Capítulo 9 medicamentos antiepilépticos

I. Formas generalizadas de epilepsia

Capítulo 10 Fármacos antiparkinsonianos

Capítulo 11 drogas psicotrópicas

11.1. Antipsicóticos (neurolépticos)1

11.2. Antidepresivos

II. Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)

11.3. Tratamientos para la manía

11.3.1. Sales de litio

11.4. Ansiolíticos1 (tranquilizantes)2

11.5. sedantes

11.6. Psicoestimulantes

11.7. Nootrópicos1

Capítulo 12 Analépticos

Medicamentos que regulan las funciones de los órganos y sistemas ejecutivos (capítulos 13-19) capítulo 13 medicamentos que afectan las funciones de los órganos respiratorios

13.1. Estimulantes respiratorios

13.2. Antitusivos

13.3. Expectorantes

13.4. Medicamentos utilizados para los broncoespasmos.

13.5. Medicamentos utilizados para la insuficiencia respiratoria aguda.

Capítulo 14 medicamentos que afectan el sistema cardiovascular.

14.1. Medicamentos cardiotónicos

14.1.1. Glucósidos cardíacos

14.1.2. Fármacos cardiotónicos de estructura no glucósida.

14.2. Medicamentos utilizados para los trastornos del ritmo cardíaco (antiarrítmicos)

I. Fármacos que bloquean principalmente los canales iónicos de los cardiomiocitos (el sistema de conducción del corazón y el miocardio contráctil)

II. Fármacos que afectan principalmente a los receptores de la inervación eferente del corazón.

14.2.1. Agentes que bloquean principalmente los canales iónicos de los cardiomiocitos (el sistema de conducción del corazón y el miocardio contráctil)

14.2.2. Fármacos cuyo efecto antiarrítmico está asociado a su efecto predominante sobre los receptores de la inervación eferente del corazón.

14.2.3. Diversos fármacos con actividad antiarrítmica.

14.3. Medicamentos utilizados para la insuficiencia circulatoria coronaria.

14.3.1. Medicamentos utilizados en el tratamiento de la angina (medicamentos antianginosos)

14.3.1.1. Agentes que reducen la demanda de oxígeno del miocardio y mejoran su suministro de sangre.

14.3.1.2. Fármacos que reducen la demanda de oxígeno del miocardio.

14.3.1.3. Agentes que aumentan el suministro de oxígeno al miocardio.

14.3.1.4. Medicamentos cardioprotectores

14.3.2. Varios medicamentos utilizados en el tratamiento de la angina de pecho.

14.3.3. Medicamentos utilizados para el infarto de miocardio.

14.4. Medicamentos utilizados para los accidentes cerebrovasculares.

14.5. Medicamentos antihipertensivos (medicamentos antihipertensivos)

I. Fármacos que reducen el efecto estimulante de la inervación adrenérgica sobre el sistema cardiovascular (fármacos neurotrópicos)

II. Fármacos que afectan la regulación humoral sistémica de la presión arterial.

III. Fármacos miotrópicos (fármacos miotrópicos)

14.5.1. Fármacos antihipertensivos neurotrópicos

14.5.2. Fármacos que afectan la regulación humoral sistémica de la presión arterial.

14.5.2.1. Medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina.

14.5.2.2. Inhibidores de vasopeptidasa

14.5.3. Fármacos miotrópicos (fármacos miotrópicos)

14.5.3.1. Agentes que afectan los canales iónicos.

14.5.3.2. Donantes de óxido nítrico

14.5.3.3. Varios fármacos miotrópicos1

14.5.4. Medicamentos que afectan el metabolismo agua-sal (diuréticos)

14.6. Medicamentos hipertensivos (medicamentos utilizados para tratar la hipotensión arterial)

14.7. Medicamentos venotrópicos (flebotrópicos)

14.7.1. Agentes venodilaantes

14.7.2. Fármacos venoconstrictores (venotónicos) y venoprotectores.

14.7.3. El uso de fármacos venoconstrictores (venotónicos) y venoprotectores.

14.7.4. Venoscleroterapia

14.7.5. Tratamiento local para las varices de las extremidades inferiores.

14.7.6. Medios utilizados

Capítulo 15 Medicamentos que afectan las funciones de los órganos digestivos.

15.1. Medicamentos que afectan el apetito.

15.2. Fármacos que afectan la función de las glándulas salivales.

15.3. Medios utilizados para las infracciones.

15.3.1. Medicamentos que mejoran la secreción de las glándulas gástricas. Terapia de sustitución

15.3.2. Medicamentos que reducen la secreción de las glándulas gástricas.

15.3.3. Antiácidos

15.4. Gastroprotectores

15.5. Fármacos que afectan la motilidad gástrica.

15.6. Eméticos y antieméticos 15.6.1. eméticos

15.6.2. Antieméticos

15.7. Agentes hepatoprotectores

15.8. Agentes coleréticos

15.9. Medicamentos que ayudan a disolver los cálculos biliares (medicamentos colelitolíticos)

15.10. Medicamentos utilizados para los trastornos de la función excretora del páncreas.

15.11. Fármacos que afectan la motilidad intestinal.

15.11.1. Laxantes

II. Productos orgánicos

Capítulo 16 Diuréticos (diuréticos)

I. Diuréticos que tienen un efecto directo sobre la función del epitelio tubular renal.

16.1. Diuréticos que tienen un efecto directo sobre la función del epitelio tubular renal.

16.2. Antagonistas de aldosterona

16.3. Diuréticos osmóticamente activos

Capítulo 17 medicamentos que afectan el miometrio.

I. Fármacos que afectan principalmente la actividad contráctil del miometrio.

II. Fármacos que aumentan principalmente el tono miometrial.

III. Medicamentos que reducen el tono cervical.

Capítulo 18 Fármacos que afectan la hematopoyesis.

18.1. Fármacos que afectan la eritropoyesis.

18.2. Fármacos que afectan la leucopoyesis.

Capítulo 19 Medicamentos que afectan la agregación plaquetaria, la coagulación sanguínea y la fibrinólisis.

19.1. Medios utilizados

19.1.1. Medicamentos que reducen la agregación plaquetaria (agentes antiplaquetarios)

19.1.2. Medicamentos que reducen la coagulación sanguínea (anticoagulantes)

19.1.3. Agentes fibrinolíticos (agentes trombolíticos)

19.2. Medicamentos que ayudan a detener el sangrado (hemostáticos)

19.2.1. Medicamentos que aumentan la coagulación sanguínea.

19.2.2. Agentes antifibrinolíticos

Medicamentos que regulan los procesos metabólicos (capítulos 20-25) capítulo 20 medicamentos hormonales

20.1. Preparaciones de hormonas hipotalámicas y pituitarias.

20.2. Preparaciones de hormonas de la glándula pineal.

20.3. Hormonas tiroideas y fármacos antitiroideos. calcitonina

20.3.1. Medicamentos para la hormona tiroidea

20.3.2. Medicamentos antitiroideos

20.3.3. Calcitonina (tirocalcitonina)

20.4. Preparación de paratiroides

20.5. Preparaciones de hormonas pancreáticas y agentes antidiabéticos sintéticos.

20.6. Hormonas suprarrenales (corticosteroides)

20.6.1. Glucocorticoides

20.6.2. Mineralocorticoides

20.7. Preparaciones de hormonas sexuales, sus derivados, sustitutos sintéticos y antagonistas.

20.7.1. Preparaciones de hormonas de las glándulas reproductivas femeninas.

20.7.2. Preparaciones de hormonas sexuales masculinas (andrógenos)1 y agentes antiandrogénicos.

20.7.3. Esteroide anabólico

Capítulo 21 Preparaciones vitamínicas

21.1. Preparaciones de vitaminas solubles en agua.

21.2. Preparados vitamínicos liposolubles.

Capítulo 22 Fármacos utilizados para la hiperlipoproteinemia (fármacos antiateroscleróticos)

Capítulo 23 medicamentos utilizados para la obesidad.

Capítulo 24 medicamentos utilizados para tratar y prevenir la osteoporosis

Capítulo 25 Medicamentos contra la gota

Medicamentos que inhiben la inflamación y afectan los procesos inmunológicos (capítulos 26-27) capítulo 26 medicamentos antiinflamatorios

El capítulo 27 significa influir en los procesos inmunológicos.

27.1. Medicamentos antialérgicos. Inmunosupresores

27.1.1. Antihistamínicos (bloqueadores de los receptores h1 de histamina)

27.2. Agentes inmunoestimulantes

Agentes antimicrobianos y antiparasitarios (capítulos 28-33)

Capítulo 28 Antisépticos y desinfectantes.

Capítulo 29 Agentes quimioterapéuticos antibacterianos

29.1. antibióticos

29.1.1. penicilinas

I. Preparaciones de penicilina obtenidas por síntesis biológica (penicilinas biosintéticas)

II. Penicilinas semisintéticas

29.1.2. Cefalosporinas

29.1.4. Macrólidos y azálidos

29.1.5. tetraciclinas

29.1.6. grupo levomicetina

29.1.7. Grupo aminoglucósido

29.1.8. Polipéptidos cíclicos (polimixinas, etc.)

29.1.9. Lincosamidas

29.1.10. Glicopéptidos

29.1.11. Acido fusidico

29.1.12. Antibióticos para uso tópico.

29.2. Medicamentos de sulfonamida

29.2.1. Sulfonamidas de acción resortiva.

29.2.2. Sulfonamidas que actúan en la luz intestinal.

29.2.3. Sulfonamidas para uso tópico.

29.2.4. Preparaciones combinadas de sulfonamidas con trimetoprima.

29.3. Derivados de quinolona

29.4. Agentes antibacterianos sintéticos de diferentes estructuras químicas.

29.4.1. derivados de 8-hidroxiquinolina

29.4.2. Derivados de nitrofurano

29.4.3. Derivados de quinoxalina

29.4.4. Oxazolidinonas

29.5. Fármacos antisifilíticos

29.6. Medicamentos antituberculosos

29.6.1. Medicamentos antituberculosos del grupo I.

29.6.2. Medicamentos antituberculosos del grupo II a) Medicamentos sintéticos

29.6.3. Medicamentos antituberculosos del grupo III a) Medicamentos sintéticos

Capítulo 30 Antivirales

Capítulo 31 Fármacos antiprotozoarios

31.1. Medios utilizados

31.1.1. Fármacos hematoesquizotrópicos

31.1.2. Fármacos histosquisotrópicos

31.1.3. Fármacos gamontotrópicos

31.1.4. Principios para el uso de antipalúdicos.

31.2. Medicamentos utilizados en el tratamiento de la amebiasis.

31.3. Medicamentos utilizados en el tratamiento de la giardiasis.

31.4. Medicamentos utilizados en el tratamiento de la tricomoniasis.

31.5. Medicamentos utilizados en el tratamiento de la toxoplasmosis.

31.6. Medicamentos utilizados en el tratamiento de la balantidiasis.

31.7. Medicamentos utilizados en el tratamiento de la leishmaniasis.

31.8. Medicamentos utilizados en el tratamiento de la tripanosomiasis.

Capítulo 32 Antifúngicos

I. Medicamentos utilizados en el tratamiento de enfermedades causadas por hongos patógenos.

Capítulo 33 medicamentos antihelmínticos (antihelmínticos)

33.1. Fármacos utilizados en el tratamiento de las helmintiasis intestinales.

33.2. Medios utilizados

Medicamentos utilizados para neoplasias malignas capítulo 34 medicamentos antitumorales (antiblastoma)

34.1. Agentes alquilantes y preparaciones similares.

34.2. antimetabolitos

34.3. antibióticos

34.4. Productos a base de hierbas

34.5. Fármacos hormonales y antagonistas hormonales.

34.6. enzimas

34.7. Citoquinas

34.8. Anticuerpos monoclonicos

34.9. Inhibidores de la tirosina quinasa

Apéndice IV. receta general

1. Formas farmacéuticas líquidas

2. Formas farmacéuticas blandas

3. Formas farmacéuticas sólidas

4. Cápsulas

5. Formas farmacéuticas para inyecciones.

6. Diferentes formas de dosificación

8.1. Analgésicos opioides (narcóticos) y sus antagonistas

Los efectos farmacológicos de los analgésicos opioides y sus antagonistas se deben a la interacción con los receptores opioides, que se encuentran tanto en el sistema nervioso central como en los tejidos periféricos.

Según el principio de interacción de los analgésicos de este grupo con los receptores opioides, se pueden presentar en la forma de los siguientes grupos.

Agonistas

Morfina Promedol Fentanilo Sufentanilo Agonistas-antagonistas y agonistas parciales Pentazocina Nalbufina Butorfanol Buprenorfina

Muchos analgésicos opioides pertenecen al primer grupo de sustancias. Sin embargo, en esta capacidad también se pueden utilizar agonistas-antagonistas si dominan sus propiedades agonistas (por ejemplo, pentazocina), así como agonistas parciales. Debido a que estos analgésicos interactúan con los receptores opioides, se les llama opioides.

Los analgésicos opioides tienen un efecto depresor pronunciado sobre el sistema nervioso central. Tiene un efecto analgésico, hipnótico y antitusivo. Además, la mayoría de ellos cambian el estado de ánimo (se produce euforia) y provocan drogodependencia (mental y física).

El grupo de analgésicos opioides incluye una serie de fármacos obtenidos tanto de materiales vegetales como de forma sintética.

1 Para conocer el origen del término analgésico, consulte el Capítulo 5.

Agonistas de los receptores opioides

El alcaloide 1 morfina se ha generalizado en la práctica médica. Se aísla del opio 2, que es un jugo lechoso congelado que fluye de las incisiones de las cabezas de la amapola para dormir. Papaversomniferum (Figura 8.2). El opio destinado a fines médicos debe contener al menos un 10% de morfina. En total, el opio contiene más de 20 alcaloides.

Según su estructura química, algunos alcaloides del opio pertenecen a derivados del fenantreno, mientras que otros pertenecen a derivados de isoquinolina.

Los derivados del fenantreno (morfina, codeína, etc.) se caracterizan principalmente por un efecto depresor sobre el sistema nervioso central (analgésico, antitusivo), y los alcaloides de isoquinolina (papaverina, etc.) tienen un efecto antiespasmódico directo sobre los músculos lisos.

En esta sección, de los alcaloides del opio, sólo la morfina se considerará un representante típico de los analgésicos opioides (narcóticos).

El principal efecto de la morfina es su efecto analgésico. La morfina tiene una selectividad de acción analgésica bastante pronunciada. Otros tipos de sensibilidad (táctil, sensibilidad a la temperatura, audición, visión)

nie) en dosis terapéuticas no suprime.

El mecanismo del efecto analgésico de la morfina no se comprende completamente. Sin embargo, hay muchas razones para creer que consta de los siguientes componentes principales: 1) inhibición del proceso de transmisión interneuronal de los impulsos dolorosos en la parte central de la vía aferente y 2) alteraciones en la percepción emocional subjetiva, evaluación del dolor y reacción a ello 3 .

El mecanismo del efecto analgésico de la morfina se debe a su interacción con los receptores opioides (μ > κ ≈ δ), de los cuales es agonista. La estimulación de los receptores opioides por la morfina se manifiesta por la activación del sistema antinociceptivo endógeno y la interrupción de la transmisión interneuronal de estímulos dolorosos en diferentes niveles del sistema nervioso central. Así, directo

Arroz. 8.2. Pastillas para dormir - Papaver somniferum L. (contiene alcaloides morfina, codeína, papaverina, etc.).

1 Para conocer el significado del término “alcaloide”, consulte la sección 1.3.

2 Del griego. opuestos - jugo. El opio se obtiene a mano cortando las cabezas de amapola verdes y luego recogiendo el jugo lechoso secado al aire.

3 En los últimos años ha surgido evidencia de que los opioides tienen un componente analgésico periférico. Así, se demostró que en un experimento en condiciones de inflamación, los opioides reducen la sensibilidad al dolor al estrés mecánico. Evidentemente, los procesos opioides están implicados en la modulación del dolor en los tejidos inflamados.

VIRGINIA. SERTURNER (1783-1841). En 1806, aisló el alcaloide morfina de la amapola para dormir. Fue el primer alcaloide obtenido en forma purificada.

Efecto inhibidor de la morfina sobre las neuronas espinales. En este caso, se produce una interrupción de la transmisión interneuronal de excitación a nivel de los astas dorsales de la médula espinal. También es importante el efecto de la morfina sobre los núcleos supraespinales, que participan en el control descendente de la actividad de las neuronas en los astas dorsales de la médula espinal. El experimento demostró que la introducción de morfina en algunos de estos núcleos (por ejemplo, en la sustancia gris periacueductal, en los núcleos de células paragigantes reticulares y de células gigantes) provoca analgesia. La importancia del sistema descendente también queda demostrada por el hecho de que la destrucción del núcleo grande del rafe reduce significativamente el efecto analgésico de la morfina. Por tanto, el efecto inhibidor de la morfina sobre la transmisión de los impulsos dolorosos en la médula espinal desde las fibras aferentes primarias a las interneuronas consiste en un aumento de las influencias inhibidoras descendentes y un efecto inhibidor directo sobre la transmisión entre neuronas en la médula espinal. Este tipo de acciones se localizan tanto en las neuronas postsinápticas como a nivel de las terminales presinápticas. En este último caso, la morfina, al estimular los receptores opioides presinápticos en las terminaciones de las aferencias primarias, reduce la liberación de mediadores (por ejemplo, glutamato, sustancia P) implicados en la transmisión de estímulos nociceptivos. La inhibición de las neuronas postsinápticas se debe a su hiperpolarización (debido a la activación de los canales de K + postsinápticos). La interrupción de la transmisión interneuronal en la médula espinal por la morfina reduce la intensidad de los impulsos que ingresan a las vías aferentes ascendentes y también reduce las reacciones motoras y autónomas (fig. 8.3).

El cambio en la percepción del dolor aparentemente está asociado no solo con una disminución en el flujo de impulsos dolorosos hacia las áreas suprayacentes, sino también con el efecto calmante de la morfina. Esto último afecta obviamente a la valoración del dolor y a su connotación emocional, lo que ha importante para manifestaciones motoras y autonómicas del dolor. El papel del estado mental en la evaluación del dolor es muy importante. Baste señalar que el efecto positivo del placebo para algunos dolores alcanza el 35-40%.

El efecto calmante de la morfina puede deberse a su efecto sobre las neuronas de la corteza cerebral, sobre la activación de la formación reticular ascendente del tronco del encéfalo, así como sobre el sistema límbico y el hipotálamo. Por ejemplo, se sabe que la morfina inhibe la reacción de activación de la corteza cerebral (suprime la desincronización del EEG a estímulos externos), así como la reacción del sistema límbico y del hipotálamo a los impulsos aferentes.

Una de las manifestaciones típicas del efecto psicotrópico de la morfina es el estado que provoca. euforia 1 , que es un estado de ánimo elevado,

1 Del griego. UE - Bien, fero - Puedo soportarlo.

Arroz. 8.3. Posibles puntos de acción de la morfina.

El efecto analgésico de la morfina se debe a su efecto estimulante sobre los receptores opioides en diferentes niveles del sistema nervioso central.

1 - influencia sobre los receptores presinápticos de las aferencias primarias (conduce a una disminución en la liberación de mediadores, por ejemplo la sustancia P, glutamato); 2 - influencia sobre los receptores postsinápticos de las neuronas del asta dorsal de la médula espinal, lo que lleva a la inhibición de su actividad; 3, 4 - la activación del sistema antinociceptivo del mesencéfalo y el bulbo raquídeo (sustancia gris central, núcleos del rafe) mejora el efecto inhibidor descendente sobre la conducción de los impulsos dolorosos en los astas dorsales de la médula espinal; 5 - inhibición de la transmisión interneuronal de impulsos dolorosos a nivel del tálamo; 6 - durante la inflamación, disminución de la sensibilidad de las terminaciones de los nervios aferentes. PAG - materia gris periacueductal; LC - locus coeruleus; NRM - núcleo de rafe grande; HA - fibras adrenérgicas; Enk. - fibras encefalinérgicas; Serot. - fibras serotoninérgicas; menos - efecto inhibidor.

un sentimiento de comodidad mental, una percepción positiva del medio ambiente y las perspectivas de vida, independientemente de la realidad. La euforia es especialmente pronunciada con el uso repetido de morfina. Sin embargo, algunas personas experimentan el fenómeno contrario: mala salud, emociones negativas (disforia 1).

En dosis terapéuticas, la morfina provoca somnolencia y, en condiciones favorables, favorece el desarrollo del sueño 2. El sueño inducido por la morfina suele ser superficial y fácilmente interrumpido por estímulos externos.

Una de las manifestaciones de la acción central de la morfina es una disminución de la temperatura corporal asociada a la inhibición del centro de termorregulación ubicado en el hipotálamo. Sin embargo, sólo se observa una hipotermia clara con la administración de grandes dosis de morfina. Sin embargo, la morfina puede tener un efecto estimulante sobre determinados centros del hipotálamo. En particular, esto conduce a un aumento de la liberación de hormona antidiurética (vasopresina) y una disminución de la diuresis.

La constricción de las pupilas (miosis) que se observa durante la administración de morfina (especialmente en dosis tóxicas) también tiene una génesis central y está asociada con la excitación de los centros del nervio oculomotor. Este último es aparentemente secundario y se produce como resultado del efecto de la morfina en las partes suprayacentes del sistema nervioso central. Esta suposición se basa en el hecho de que la morfina no provoca miosis en perros decorticados.

Un lugar importante en la farmacodinamia de la morfina lo ocupa su efecto sobre el bulbo raquídeo y, principalmente, sobre el centro respiratorio. La morfina (comenzando con dosis terapéuticas) inhibe el centro respiratorio, reduciendo su excitabilidad al dióxido de carbono y los efectos reflejos. En primer lugar, se produce una disminución de la frecuencia respiratoria, que se compensa con un aumento de su amplitud. Cuando la dosis aumenta a subtóxica, el ritmo respiratorio disminuye aún más, la amplitud de las respiraciones únicas y el volumen minuto disminuyen. A menudo se observa un ritmo respiratorio anormal, es posible la respiración periódica (con dosis tóxicas de la sustancia). En caso de intoxicación por morfina, la muerte se produce por parálisis del centro respiratorio.

La morfina inhibe los componentes centrales del reflejo de la tos y tiene una actividad antitusiva pronunciada.

La morfina suele tener un efecto depresor sobre el centro del vómito. Sin embargo, en algunos casos puede provocar náuseas y vómitos. Esto está asociado con el efecto estimulante de la morfina sobre los quimiorreceptores de la zona desencadenante. (zona de activación), ubicado en la parte inferior del ventrículo IV y que activa el centro del vómito (ver Fig. 15.3). La morfina excita el centro nervioso vago, especialmente en grandes dosis. Se produce bradicardia. Prácticamente no tiene ningún efecto sobre el centro vasomotor. Los reflejos espinales generalmente no cambian cuando se administra morfina en dosis terapéuticas; en dosis grandes, se suprimen.

Por tanto, el efecto de la morfina sobre el sistema nervioso central es bastante diverso (cuadro 8.2).

La morfina tiene un efecto pronunciado sobre muchos órganos del músculo liso que contienen receptores opioides. A diferencia de los alcaloides del opio de la serie de las isoquinolinas (por ejemplo, la papaverina), la morfina estimula los músculos lisos y aumenta su tono.

1 Del griego. dis - negación, fero - Puedo soportarlo.

2 La morfina recibió su nombre debido a su efecto hipnótico (en honor al dios griego de los sueños, Morfeo).

Tabla 8.2. Principales efectos de la morfina

Desde el tracto gastrointestinal se observa un aumento del tono de los esfínteres e intestinos, una disminución de la motilidad intestinal, que favorece el movimiento de su contenido, y un aumento de la segmentación intestinal. Además, disminuyen la secreción pancreática y la secreción de bilis. Todo esto ralentiza el movimiento del quimo a través de los intestinos. Esto también se ve facilitado por una absorción más intensa de agua del intestino y la compactación de su contenido. Como resultado, se desarrolla estreñimiento (estreñimiento).

La morfina puede aumentar significativamente el tono del esfínter de Oddi (esfínter de la ampolla hepatopancreática) y de los conductos biliares, lo que altera el proceso de entrada de la bilis al intestino. También disminuye la secreción de jugo pancreático.

La morfina aumenta el tono y la actividad contráctil de los uréteres. También tonifica el esfínter de la vejiga, dificultando la micción.

Bajo la influencia de la morfina, aumenta el tono de los músculos bronquiales, lo que puede deberse tanto a su efecto sobre los receptores opioides musculares como a la liberación de histamina.

La morfina prácticamente no tiene ningún efecto directo sobre los vasos sanguíneos.

En dosis terapéuticas, generalmente no cambia los niveles de presión arterial. Al aumentar la dosis puede provocar una ligera hipotensión, que se atribuye a una ligera inhibición del centro vasomotor y de la liberación de histamina. Puede desarrollarse hipotensión ortostática debido a los efectos de la morfina.

La morfina no se absorbe lo suficientemente bien en el tracto gastrointestinal. Además, una parte importante del mismo se inactiva en el hígado durante los primeros

caminando a través de él. En este sentido, para un efecto más rápido y pronunciado, el fármaco se suele administrar por vía parenteral. La duración del efecto analgésico de la morfina es de 4 a 6 horas. Está determinada por la biotransformación bastante rápida de la morfina en el hígado y su eliminación del organismo 1 . La morfina atraviesa mal la barrera hematoencefálica (aproximadamente el 1% de la dosis administrada ingresa al tejido cerebral). La morfina sin cambios (10%) y sus conjugados (90%) se excretan principalmente por los riñones y en pequeñas cantidades (7-10%) por el tracto gastrointestinal, donde ingresan a la bilis.

Omnopon (pantopon), que es una mezcla de clorhidratos de 5 alcaloides del opio de la serie fenantreno (morfina, codeína, tebaína) e isoquinolina (papaverina, narcotina), a veces se utiliza como uno de los sustitutos de la morfina. La farmacodinámica de omnopon es generalmente similar a la de la morfina. Una de las diferencias es que Omnopon aumenta el tono del músculo liso en menor medida que la morfina.

Además de la morfina, en la práctica médica se han utilizado muchas drogas sintéticas y semisintéticas. Las estructuras de algunos de ellos se detallan a continuación.

Estos analgésicos incluyen derivados de piperidina, que tienen un espectro de acción receptora similar al de la morfina (μ > κ ≈ δ; tabla 8.3). Uno de los fármacos de esta serie que se utiliza ampliamente en la práctica es el promedol (clorhidrato de trimeperidina). En términos de actividad analgésica, es de 2 a 4 veces inferior a la morfina 2. La duración de la acción es de 3 a 4 horas. Las náuseas y los vómitos son menos comunes que la morfina. Un poco menos deprime el centro respiratorio.

Promedol (y el analgésico meperidina, que es similar en estructura y acción) sufren una biotransformación en el cuerpo para formar un metabolito N-desmetilado neurotóxico. Este último estimula el sistema nervioso central (son posibles temblores, contracciones musculares, hiperreflexia, convulsiones). El metabolito tiene una vida media larga (t 1/2 = 15-20 horas). Por lo tanto, se recomienda el uso de promedol (y meperidina) únicamente a corto plazo (hasta 48 horas).

1 Se ha aislado el metabolito morfina-6-glucurónido. Es más activo que la morfina y actúa un poco más tiempo.

2 Para obtener el efecto deseado, el promedol se utiliza en dosis mayores que la morfina.

Tabla 8.3. Efecto de los opioides sobre diferentes tipos receptores

Nota. Además - agonistas; más entre paréntesis - agonistas parciales; menos - antagonistas.

El tono de los órganos del músculo liso disminuye (uréteres, bronquios) o aumenta (intestinos, vías biliares), pero tiene un efecto espasmogénico inferior al de la morfina. En pequeña medida, mejora la actividad contráctil del miometrio. Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal.

Otro representante de los derivados de piperidina, el fentanilo (sentonilo), tiene una actividad analgésica muy alta. Según datos experimentales obtenidos mediante diversos métodos de investigación, es entre 100 y 400 veces más activa que la morfina 1. Una característica distintiva del fentanilo es la corta duración del alivio del dolor que provoca (20 a 30 minutos cuando se administra por vía intravenosa). El efecto se desarrolla en 1-3 minutos. El fentanilo provoca una depresión pronunciada (hasta un paro respiratorio), pero de corta duración, del centro respiratorio.

Aumenta el tono de los músculos esqueléticos, incluidos los músculos del pecho. Este último perjudica la ventilación pulmonar y dificulta la respiración artificial o asistida. Para reducir el tono muscular se suelen utilizar fármacos antidespolarizantes tipo curare. A menudo se produce bradicardia (se puede eliminar con atropina). Se metaboliza en el hígado. Sin embargo, el cese del efecto se debe principalmente a la redistribución del fentanilo en el organismo (la concentración de fentanilo en el sistema nervioso central disminuye debido a un aumento de su contenido en los tejidos periféricos).

Se han sintetizado análogos aún más activos del fentanilo: citrato de sufentanilo y alfentanilo. Las propiedades farmacológicas, incluidos los efectos secundarios, de ambos fármacos son esencialmente similares a las del fentanilo. Sin embargo, cuando se administran por vía parenteral, su efecto se produce incluso más rápido que el del fentanilo. Según la duración de la analgesia y la “vida media” (t 1 / 2), se pueden ordenar en el siguiente orden: fentanilo (t 1 / 2 = 3,6 horas) > sufentanilo (t 1 / 2 = 2,7 horas) > alfentanilo (t 1/2 = 1,3 horas). El cese del efecto también es más rápido para el sufentanilo y el alfentanilo. A diferencia del fentanilo y el sufentanilo, el alfentanilo tiene un efecto hipotensor más típico.

Hay que tener en cuenta que la duración del efecto del fentanilo y sus análogos depende de la edad del paciente (es más prolongada en las personas mayores) y de la función hepática (el efecto aumenta significativamente con la cirrosis hepática).

Todos los agonistas de los receptores opioides desarrollan adicción (incluido el entrecruzamiento) y dependencia de drogas (mental y física).

Los analgésicos opioides se utilizan para el dolor persistente asociado con lesiones, operaciones previas, infarto de miocardio, tumores malignos, etc. Muchos de estos fármacos tienen una actividad antitusiva pronunciada.

El fentanilo se utiliza principalmente en combinación con el antipsicótico droperidol (ambas sustancias forman parte del fármaco talamonal; sinónimo - Innovar) para la neuroleptanalgesia 2.

1 El fentanilo se prescribe en dosis 100 veces o más menores que la dosis de morfina.

2 Neuroleptanalgesia Es un tipo especial de anestesia general. Se logra mediante el uso combinado de fármacos antipsicóticos (neurolépticos), por ejemplo droperidol (ver Capítulo 11; 11.1), y un analgésico opioide activo (grupo fentanilo). En este caso, el efecto antipsicótico (neuroléptico) se combina con una analgesia pronunciada. . Se conserva la conciencia. Ambos fármacos actúan rápidamente y durante poco tiempo. Esto facilita la entrada y salida de la neuroleptanalgesia. Si se agrega óxido nitroso a los medicamentos para la neuroleptanalgesia, este método de anestesia general se llama neuroleptanestesia. Además, uno de los tipos de anestesia general que se utilizan durante las operaciones quirúrgicas es la llamada Anestesia equilibrada. Se refiere al uso combinado de un barbitúrico de acción ultracorta, un analgésico opioide, un relajante muscular antidespolarizante y óxido nitroso.

Los analgésicos opioides se utilizan ampliamente como premedicación antes de intervenciones quirúrgicas. La morfina también se administra como anestesia local, ya que mejora el efecto de los anestésicos locales.

En los últimos años, el sistema transdérmico de fentanilo se ha utilizado con éxito para tratar el dolor crónico (los parches de fentanilo se aplican por vía subcutánea cada 72 horas).

Cuando se utilizan analgésicos opioides (por ejemplo, promedol) para aliviar el dolor durante el parto, se debe tener en cuenta que todos atraviesan la barrera placentaria y causan depresión del centro respiratorio del feto. Si, a pesar de las precauciones, el recién nacido sufre asfixia, se inyecta en la vena umbilical el antagonista analgésico opioide naloxona.

Para el dolor provocado por espasmos de las vías biliares o uréteres, así como para las úlceras pépticas del estómago y duodeno, cólicos intestinales, está más indicado el uso de promedol y omnopon, ya que aumentan menos el tono del músculo liso que la morfina. Sin embargo, en estos casos, es aconsejable administrar estos fármacos en combinación con bloqueadores anticolinérgicos m (por ejemplo, atropina) o antiespasmódicos miotrópicos (como papaverina). A veces, se recetan analgésicos opioides para la tos intensa, así como para la dificultad para respirar asociada con la insuficiencia ventricular izquierda.

Los efectos secundarios pueden incluir náuseas, vómitos, bradicardia, estreñimiento, etc. Los medicamentos deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia respiratoria o insuficiencia hepática. Están contraindicados en niños menores de 3 años y en la vejez (debido al efecto inhibidor sobre el centro respiratorio).

Agonistas-antagonistas y agonistas parciales de los receptores opioides.

Los agonistas-antagonistas actúan de manera diferente sobre diferentes tipos de receptores opioides: algunos tipos de receptores estimulan (acción agonista), otros bloquean (acción antagonista). Estos fármacos incluyen pentazocina, butorfanol y nalbufina (véanse las tablas 8.3 y 8.4).

Tabla 8.4. Características comparativas de los analgésicos opioides.

Nota. El número de ventajas indica la gravedad del efecto; ? - efecto insignificante.

El primer fármaco de este tipo introducido en la práctica médica fue la pentazocina (Lexir, Fortral). En comparación con los derivados del fenantreno, la estructura de la pentazocina carece de uno de los anillos. El fármaco es un agonista de los receptores δ y κ y un antagonista de los receptores μ. Es inferior a la morfina en actividad analgésica y duración de acción. La pentazocina ha llamado la atención debido a que su uso tiene un riesgo relativamente bajo de dependencia de drogas (en comparación con los analgésicos opioides agonistas) (no causa euforia; puede causar disforia). Deprime la respiración un poco menos que la morfina y es menos probable que se desarrolle estreñimiento cuando se usa. La pentazocina provoca un aumento de la presión de la arteria pulmonar; La presión venosa central aumenta, lo que conduce a una mayor precarga del corazón. Aumenta la función cardíaca. Debido a estos efectos hemodinámicos, la pentazocina no debe utilizarse durante el infarto de miocardio. Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. La pentazocina también es un antagonista de los analgésicos opioides agonistas, pero su efecto es débil. El antagonismo se manifiesta, en particular, en el hecho de que cuando se administra pentazocina a personas drogodependientes de analgésicos agonistas opioides, desarrollan síndrome de abstinencia.

Los agonistas-antagonistas también incluyen butorfanol (Moradol, Stadol) y nalbufina (Nubain).

El butorfanol tiene propiedades farmacológicas similares a la pentazocina. Es un agonista del receptor κ y un antagonista débil del receptor μ. Es de 3 a 5 veces más activo que la morfina. Al igual que la pentazocina, aumenta la presión en la arteria pulmonar y aumenta el trabajo del corazón, por lo que no se recomienda su uso en el infarto de miocardio. La respiración es menos depresora que la morfina. La drogodependencia es menos comúnmente causada por la morfina. Se administra por vía intravenosa o intramuscular, a veces por vía intranasal (después de 3-4 horas).

La nalbufina es un agonista del receptor κ y un antagonista débil del receptor μ. Su actividad es aproximadamente la misma que la de la morfina. La farmacocinética es similar a la de la morfina. Prácticamente no tiene ningún efecto sobre la hemodinámica. La dependencia de drogas es rara (con aproximadamente la misma frecuencia que la pentazocina). Administrar por vía parenteral después de 3-6 horas.

La buprenorfina (Buprenex) es un agonista parcial del receptor μ. Su actividad analgésica supera a la morfina entre 20 y 60 veces y actúa durante más tiempo (se disocia lentamente de su conexión con los receptores opioides). El efecto se desarrolla más lentamente que el de la morfina. Menos efecto sobre el tracto gastrointestinal que la morfina. No aumenta la presión en la vesícula biliar y el conducto pancreático. En menor medida retrasa el movimiento del quimo a través de los intestinos. Se absorbe relativamente bien en el tracto gastrointestinal (ver Tabla 8.5). La mayor parte del fármaco sin cambios se excreta por los intestinos y los metabolitos por los riñones. El potencial narcógeno es relativamente bajo. La abstinencia es menos grave que con la morfina.

Administrar por vía parenteral y sublingual (después de 6 horas). Cuando se administra por vía sublingual, la biodisponibilidad es aproximadamente del 50%.

1 Se producen diferencias en la actividad analgésica con diferentes dosis de fármaco. Sin embargo, en la práctica, la eficacia analgésica de las sustancias es más importante cuando se utilizan en dosis terapéuticas. Resulta que este último es prácticamente el mismo para todos los analgésicos opioides enumerados en la tabla. 8.4.

La sobredosis accidental o intencionada de analgésicos opioides provoca una intoxicación aguda. Se manifiesta como aturdimiento, pérdida del conocimiento y coma. La respiración está deprimida. El volumen minuto de la respiración disminuye progresivamente. Aparece una respiración irregular y periódica. La piel está pálida, fría, las mucosas cianóticas. Uno de los signos diagnósticos de intoxicación aguda con morfina y sustancias similares es la miosis grave (sin embargo, con hipoxia grave, las pupilas se dilatan). La circulación sanguínea está alterada. La temperatura corporal disminuye. La muerte se produce por parálisis del centro respiratorio.

Tabla 8.5. Farmacocinética de algunos analgésicos de acción central.

Nota: i/n - intranasal, i/v - intravenoso, i/m - intramuscular, subcutáneo - subcutáneo, i.v.

El tratamiento de la intoxicación aguda con analgésicos opioides es el siguiente. En primer lugar, es necesario realizar un lavado gástrico, así como introducir adsorbentes y laxantes salinos. Esto es especialmente importante en el caso de la administración enteral de sustancias y su absorción incompleta.

Cuando se desarrolle un efecto tóxico, utilice un producto específico. antagonista analgésico opioide Naloxona (Narcan), que bloquea todo tipo de receptores opioides. La naloxona no tiene propiedades agonistas de los receptores opioides. Revierte no sólo la depresión respiratoria, sino también la mayoría de los demás efectos de los analgésicos opioides, incluidos los agonistas-antagonistas. En caso de sobredosis de buprenorfina, la naloxona es mucho menos eficaz. Cuando se administra por vía oral, el fármaco se absorbe, pero la mayor parte se destruye al pasar por el hígado. La naloxona se administra por vía intravenosa e intramuscular. La acción se produce rápidamente (después de aproximadamente 1 minuto) y dura entre 2 y 4 horas.

También se ha creado un antagonista de acción prolongada (10 horas), el nalmefeno, para administración intravenosa.

En caso de intoxicación aguda con analgésicos opioides, puede ser necesaria la respiración artificial. Debido a la disminución de la temperatura corporal, estos pacientes deben mantenerse calientes. Si la muerte por envenenamiento con opioides que se metabolizan principalmente en el cuerpo, como la morfina, no es

ingresado en las primeras 6-12 horas, el pronóstico se considera favorable, ya que durante este tiempo la mayor parte del fármaco administrado se inactiva.

La naltrexona también es un antagonista analgésico opioide universal. Es aproximadamente 2 veces más activo que la naloxona y actúa por mucho más tiempo (24 a 48 horas). Los efectos secundarios pueden causar insomnio, náuseas, calambres en el abdomen y dolor en las articulaciones. Diseñado únicamente para uso enteral. Se utiliza principalmente en el tratamiento de la adicción a opioides.

Como ya se señaló, con el uso prolongado de analgésicos opioides se desarrolla drogodependencia (mental y física 1), que suele ser la causa de la intoxicación crónica por estos fármacos.

La aparición de la drogodependencia se explica en gran medida por la capacidad de los analgésicos opioides para provocar euforia. Al mismo tiempo, se eliminan las emociones desagradables y la fatiga, aparece el buen humor y la confianza en uno mismo y se restablece parcialmente la capacidad de trabajo. La euforia suele ser reemplazada por un sueño sensible y que se interrumpe fácilmente.

Con dosis repetidas de analgésicos opioides, se desarrolla la adicción. Por lo tanto, los drogadictos necesitan dosis cada vez mayores de las sustancias correspondientes para alcanzar la euforia.

El cese abrupto de la administración de una droga que ha causado drogodependencia conduce a fenómenos de privación (abstinencia). Aparecen miedo, ansiedad, melancolía e insomnio. Es posible que se presente inquietud, agresividad y otros síntomas. Muchas funciones fisiológicas se ven afectadas. A veces se produce un colapso. En casos severos, la abstinencia puede ser fatal. La administración de un analgésico opioide alivia los síntomas de privación. La abstinencia también ocurre si, en el contexto de una adicción a las drogas existente, al paciente se le administra naloxona (así como pentazocina).

Poco a poco, aumenta la intoxicación crónica. Disminuye el rendimiento físico y mental, además se observa sensibilidad cutánea, emaciación, sed, estreñimiento, caída del cabello, etc.

El tratamiento de la drogadicción con analgésicos opioides es una tarea muy difícil. Se requiere tratamiento hospitalario a largo plazo. Reducir gradualmente la dosis y frecuencia de administración del analgésico opioide. Los analgésicos opioides de acción prolongada se administran con un cese de efecto más lento (para obtener más detalles, consulte libros de texto y manuales sobre narcología y psiquiatría). Sin embargo, se observa una curación radical en un porcentaje relativamente pequeño de casos. La mayoría de los pacientes experimentan recaídas. En este sentido, las medidas preventivas son muy importantes: un control estricto del almacenamiento, prescripción y dispensación de analgésicos opioides.