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El estimulador de potencia Very Hard se llama "Viagra oriental" y su fórmula fue creada según antiguas recetas chinas. Este medicamento es producido por el Instituto de Biofarmacología Tianlong de Hong Kong; para su producción solo se utilizan ingredientes naturales: sustancias bioactivas obtenidas de hierbas medicinales tibetanas y genitales de animales grandes.

Indicaciones para el uso

El medicamento Solid and Strong está destinado a hombres que desean mejorar su desempeño sexual y hacer que su vida íntima sea más satisfactoria. Se recomienda tomar el producto para:

• bajo líbido;
• disfunción eréctil;
• impotencia;
• eyaculación precoz;
• trastornos cualitativos y cuantitativos de la espermatogénesis;
• subdesarrollo del pene.

Composición y efecto de los componentes.

Cada tableta Very Hard contiene extractos:

• hongo Ophiocordyceps sinensis (Tianshi Cordyceps): su efecto en el cuerpo es similar al del ginseng;
• azafrán Gur-gum: las flores de esta planta tibetana tienen propiedades tónicas y favorecen el flujo sanguíneo a los cuerpos cavernosos del pene;
• Hierba cana Senecio: la planta contiene alcaloides que tienen un poderoso efecto estimulante sexual.

El bioaditivo también contiene extractos de tejidos animales: el pene del ciervo astado "Lu-bian", los testículos del toro tibetano Bos mutus y polvo de caballito de mar. Sirven como ricas fuentes de testosterona, son potentes afrodisíacos naturales y tienen un efecto positivo en todos los órganos del sistema reproductor masculino.

Instrucciones

Si se utiliza el complemento alimenticio Solid and Strong como estimulante de la potencia, tomar 1 comprimido media hora antes del contacto sexual. Puedes beberlo con agua u otra bebida; tampoco están prohibidas las bebidas bajas en alcohol. El efecto del fármaco puede durar hasta un día; se producirá una erección estable cada vez que se excite.

Para la prevención de comprimidos duros y fuertes, se recomienda tomar 1 comprimido antes de acostarse 2-3 veces por semana. El curso del tratamiento es de 1 a 2 meses. A juzgar por las revisiones, este producto no proporciona efectos secundarios. En casos muy raros, puede producirse alergia a cualquier componente del medicamento. Puede ser tomado por hombres de cualquier edad y aquellos con enfermedades como hipertensión o diabetes. Se considera una contraindicación directa para tomar el suplemento dietético Solid and Strong únicamente los menores de edad. No se recomienda combinar Bos mutus con otros medios para aumentar la potencia.

Forma de liberación y condiciones de almacenamiento.

El medicamento Bos mutus está disponible en comprimidos de 2 g, envasados ​​en blísteres de 10 unidades. Los comprimidos son negros, en forma de gota, con la inscripción SV grabada en una cara. Guarde el envase abierto en un lugar oscuro y seco fuera del alcance de los niños.

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Tivicay - instrucciones oficiales de uso

Número de registro:

LP 002536 - 210617

Nombre comercial:

Tivicay® / Tivicay®

Denominación común internacional:

dolutegravir/dolutegravir.

Forma de dosificación:

comprimidos recubiertos con película.

COMPOSICIÓN

Cada tableta contiene:

DESCRIPCIÓN

Comprimidos redondos, biconvexos, de color amarillo, grabados con “SV 572” en una cara y “50” en la otra.

GRUPO FARMACOTÉUTICO

Agente antiviral (VIH).

CódigoATX: J05AX12.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

Dolutegravir inhibe la integrasa del VIH uniéndose al sitio activo de la integrasa y bloqueando el paso de transferencia de la cadena durante la integración del ácido desoxirribonucleico (ADN) retroviral, que es esencial para el ciclo de replicación del VIH. Al realizar análisis bioquímico La transferencia de hebras utilizando integrasa de VIH-1 purificada y sustrato de ADN pretratado produjo valores de IC50 (concentración inhibidora de la replicación del 50%) de 2,7 nM y 12,6 nM. En vitro dolutegravir se disocia lentamente del sitio activo del complejo de ADN integrasa de tipo salvaje (t1/2 71 horas).

Efectos farmacodinámicos

En un estudio aleatorizado para determinar la dosis óptima en pacientes infectados por VIH-1 que recibieron dolutegravir en monoterapia (ING111521), se observaron efectos antivirales rápidos y dependientes de la dosis, con una reducción media del ARN del VIH-1 el día 11 en comparación con el valor inicial de 1,5, 2,0 y 2,5 log10 para 2 mg, 10 mg y 50 mg de dolutegravir cuando se administran una vez al día, respectivamente. Esta respuesta antiviral se mantuvo durante 3-4 días después de la última dosis en el grupo de pacientes que tomaban 50 mg de dolutegravir.

Actividad antiviral en cultivo celular.

En células mononucleares de sangre periférica (PBMC) infectadas con la cepa Bal del VIH-1 o la cepa NL432 del VIH-1, se obtuvo una CI50 de 0,51 nM y 0,53 nM para dolutegravir. respectivamente. Se obtuvieron IC50 de 0,71 y 2,1 nM en células MT-4 infectadas con la cepa 1MB del VIH-1 y se incubaron con dolutegravir durante 4 o 5 días.

En un ensayo de sensibilidad a la integrasa viral utilizando la región codificante de la integrasa de 13 aislados del subtipo B clínicamente distintos, dolutegravir demostró una actividad antiviral similar a la de las cepas de laboratorio, con una CI50 media de 0,52 nM. En el análisis de PBMC de un panel formado por 24 aislados clínicos de VIH-1 [grupo M (subtipos A, B.C, D, E, F y G) y grupo O], así como 3 aislados clínicos de VIH-2, la media geométrica IC50 fue de 0,20 nM, y los valores de IC50 oscilaron entre 0,02 y 2,14 nM para el VIH-1, mientras que para los aislados de VIH-2 la media geométrica IC50 fue de 0,18 nM. y los valores de IC50 oscilaron entre 0,09 y 0,61 nM.

Actividad antiviral en combinación con otros fármacos antivirales.

Ninguno de los fármacos con actividad antiviral típica contra el VIH mostró antagonismo con dolutegravir [ in vitro las evaluaciones se realizaron en combinación con estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc, adefovir y raltegravir, seleccionados en orden escalonado). Además, los medicamentos antivirales sin actividad típica contra el VIH (ribavirina) no tuvieron ningún efecto aparente sobre la actividad de dolutegravir.

Influencia suero sanguíneo y proteínas séricas humanas

Investigación en vitro confirmó un cambio de 75 veces (CI) en la CI50 de dolutegravir en presencia de suero 100% humano (por extrapolación), y la CI90 ajustada por proteínas (PA-CI90) en PBMC fue de 64 ng/ml.

La concentración mínima de dolutegravir tras una dosis única de 50 mg en pacientes que no habían tomado previamente inhibidores de la imtegrasa (InI) fue de 1,20 μg/ml, 9 veces superior a la PA-IC90 establecida.

Sostenibilidaden vitro

Aislados de VIH-1 de tipo salvaje: Durante el paso de 112 días de la cepa IIIB, no se detectaron virus con alta resistencia a dolutegravir. el cambio máximo de 4,1 veces se observó en grupos de virus resistentes obtenidos durante los pases Con sustituciones SI53Y y S153F en posiciones conservadoras del gen de la integrasa. El paso de la cepa HL432 del VIH-1 de tipo salvaje en presencia de dolutegravir dio como resultado la selección de las sustituciones 92Q (grupo de virus subcultivado con IC = 3,1) y G193B (grupo de virus subcultivado con IC = 3,2) el día 56. El paso adicional de los subtipos B.C y A/G del virus de tipo salvaje en presencia de dolutegravir condujo a la selección de R263K. Gl 18R y S153T.

Actividad antiviral contra cepas resistentes: cepas resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa (ITR) y a los inhibidores de la proteasa (II): Aolutegravir demostró una actividad idéntica contra 2 clones mutantes no resistentes a nucleósidos (NN)-RTI, 3 resistentes a nucleósidos (N)-ITI y 2 resistentes a PI de VIH-1 (1 con resistencia triple y 1 con resistencia séxtuple) respecto a la cepa salvaje.

Cepas de VIH-1 resistentes a InI: Se obtuvieron 60 aislados de VIH-1 mutantes resistentes a InI (28 con una sustitución y 32 con 2 o más sustituciones) a partir del virus BL432 de tipo salvaje mediante mutagénesis dirigida. Dolutegravir ha demostrado actividad antiviral (sensibilidad) contra el VIH con IC< 5 в отношении 27 из 8 мутантпых вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K. E92Q/V, 43C/M/R. Q148H/K/R и N15511, в то время как для ралтегравира и элвитегравира сгивность проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантпых вирусов с КИ < 5. соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с 2 или олее заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с И < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для титегравира.

Cepas de VIH-2 resistentes a InI: Los virus se obtuvieron mediante mutagénesis dirigida de aislados de VIH-2 aislados de pacientes infectados por VIH-2 que recibieron raltegravir y experimentaron fracaso del tratamiento virológico. En general, los IC del VIH-2 fueron similares a los del VIH-1, que se observaron con un conjunto similar de mutaciones. El IC de dolutegravir fue< 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и I292Q/T97A/N155H/S163D); для Е92Q/N155II КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/QI48R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайт-направленной мутацией с SI63D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-420, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.

Aislados clínicos de pacientes con fracaso del tratamiento virológicoraltegravir: Se analizaron 30 aislados clínicos con resistencia genotípica y fenotípica a raltegravir (IC media >81) para determinar la susceptibilidad a olutegravir (IC media 1,5) mediante análisis utilizando Monogram Biosciences PlienoSense. La mediana de IC de dolutegravir para aislados con sustituciones en las posiciones 140S-I-Q148II fue 3,75: G140S + Q148R - 13,3: T97A + Y143R - 1,05 y 15511 - 1,37. Se analizó la susceptibilidad a dolutegravir de 705 aislados resistentes a raltegravir obtenidos de pacientes tratados con raltegravir mediante el ensayo PhenoSense de Monogram Biosciences. Dolutegravir mostró IC<10 в отношении 93.9% из 705 клинических изолятов, при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой QI48 + 1 с резистентностью к ИнИ и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148 + >2 con resistencia InI, se observó un cambio de más de 10 veces.

Sostenibilidad en vivo: pacientes que no tomaron InI

No hubo mutaciones de resistencia a InI ni resistencia relacionada con el tratamiento a los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI), la base del tratamiento, en pacientes sin tratamiento previo tratados con 50 mg de dolutegravir una vez al día (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE y FLAMINGO estudios). En el estudio SAILINGy de pacientes que nunca habían recibido dolutegravir (n = 354 en el grupo de delutegravir), se observaron sustituciones de la integrasa relacionadas con el tratamiento en la semana 48 en 4 de 17 pacientes con fracaso virológico que recibieron dolutegravir. 2 de 4 pacientes tenían una sustitución única R263K en el gen de la integrasa con un FC máximo de 1,93, 1 paciente tenía una sustitución polimórfica de la integrasa V151V/I con un FC máximo de 0,92 y 1 paciente tenía mutaciones de integrasa preexistentes y se presumía que ha recibido InI previamente o ha sido infectado con un virus resistente a InI.

El ensayo VIKING-3 examinó dolutegravir (más una terapia de base optimizada) en pacientes con resistencia a InI existente. En la semana 24, 36 de 183 pacientes tenían fracaso virológico definido por el protocolo (PDVF). De estos, 32 pacientes tenían datos emparejados sobre la resistencia inicial y PDVF para el análisis. y 17/32 (53%) tenían mutaciones relacionadas con el tratamiento, se observaron las siguientes mutaciones o combinaciones de mutaciones relacionadas con el tratamiento: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K /A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1). S147G (n=1), Q148H/K/R (n = 4). N155II (n=1) y E157E/Q (n=1). 14 de 17 pacientes con mutaciones virales relacionadas con el tratamiento tenían una mutación C 148 al inicio o antecedentes, otros 5 pacientes tuvieron PDVF entre las semanas 24 y 48, y 2 de estos 5 pacientes tenían mutaciones emergentes del tratamiento. Las mutaciones surgidas del tratamiento o combinaciones de mutaciones observadas fueron L74I (n = 1), M55H (n = 2).

El estudio VIKING-4 examinó dolutegravir (más una terapia de base optimizada) en 30 pacientes con resistencia genotípica primaria al InI detectada mediante detección. Las mutaciones que surgieron durante el tratamiento coincidieron con las observadas en el estudio VIKING-3.

En un ensayo clínico aleatorizado, cruzado y controlado con placebo, 42 voluntarios sanos recibieron una dosis única de placebo, suspensión de dolutegravir de 250 mg (aproximadamente 3 veces el efecto de 50 mg una vez al día en estado estacionario) y moxifloxacina (400 mg, control activo). ) de forma aleatoria y aleatoria. Dolutegravir no provocó una prolongación del intervalo corregido (QTc) dentro de las 24 horas posteriores a la administración. Después del ajuste para las mediciones iniciales del ECG y el placebo, el cambio medio máximo en el QTc basado en la corrección de la fórmula de Frederick (QTcF) fue de 1,99 ms (límite superior del intervalo de confianza unilateral del 95 %, 4,53 ms).

Efecto sobre la función renal

Se evaluó el efecto de dolutegravir sobre el aclaramiento de creatinina sérica (CC), la tasa de filtración celular (TFG) en una prueba con yogxsol y el flujo plasmático renal (ERF) efectivo en una prueba con paraaminohipiurato en un estudio abierto, aleatorizado y con placebo. -estudio controlado en 3 grupos con 37 voluntarios sanos que tomaron 50 mg de dolutegravir una vez al día (n = 12), 50 mg - 2 veces al día (n = 13) o placebo 1 vez al día (n = 12) durante 14 días. Hubo una disminución moderada en el aclaramiento de creatinina con dolutegravir durante la primera semana de tratamiento, consistente con la disminución observada en los estudios clínicos. Cuando se tomó en ambas dosis, dolutegravir no tuvo un efecto significativo sobre la TFG o el EPP, estos datos están respaldados por el estudio. en vitro, lo que sugiere que los pequeños aumentos de creatinina observados en estudios clínicos son causados ​​por una inhibición no patológica del transportador de cationes orgánicos (OCT2) en el túbulo renal proximal, que provoca la secreción tubular de creatinina.

Farmacocinética

La farmacocinética de dolutegravir en voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH es la misma. La variabilidad en la farmacocinética de dolutegravir fue de baja a moderada. En estudios de Fase 1 en voluntarios sanos, el coeficiente de variación (CV) entre los participantes para el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y la concentración máxima (Cmax) varió del 20 al 40%, y la concentración al final del intervalo de dosificación ( C max) - del 30 al 65%. La variabilidad entre sujetos en la farmacocinética de dolutegravir fue mayor en pacientes infectados por VIH que en voluntarios sanos. La variabilidad individual en la farmacocinética fue menor que la variabilidad interindividual.

Succión

Dolutegravir se absorbe rápidamente después de la administración oral; el tiempo medio para alcanzar la concentración máxima (Tmax) después de tomar una dosis en forma de tableta es de 2 a 3 horas. La linealidad de la farmacocinética de dolutegravir depende de la dosis y del fármaco. Después de la administración oral, las tabletas de dolutegravir mostraron una farmacocinética generalmente no lineal, con un aumento menos que dependiente de la dosis en la exposición plasmática de 2 a 100 mg, pero un aumento proporcional a la dosis en la exposición a dolutegravir de 25 mg a 50 mg.

Dolutegravir se puede tomar con o sin alimentos. Los alimentos aumentan la cantidad y reducen la tasa de absorción de dolutegravir. La biodisponibilidad de dolutegravir depende de la dieta: cuando se come con un contenido de grasa bajo, moderado y alto, el AUQ 0-∞) de dolutegravir aumentó en un 33%, 41% y 66%, la Cmax aumentó en un 46%, 52% y 67%. El Tmax se prolongó hasta 3, 4 y 5 horas en comparación con 2 horas cuando se tomó con el estómago vacío, respectivamente. Estos aumentos no son clínicamente significativos. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de dolutegravir.

Distribución

Según los datos recibidos en vitro, dolutegravir está altamente unido (99,3% idéntico) a las proteínas plasmáticas humanas. El volumen aparente de distribución (después de la administración oral en forma de suspensión, Vd/F) es de aproximadamente 12,5 L. La unión de dolutegravir a las proteínas plasmáticas fue independiente de la concentración. Las proporciones de la concentración total del fármaco marcado radiactivamente en la sangre y el plasma fueron de 0,441 a 0,535, lo que indica una asociación mínima del fármaco tratado radiactivamente con los componentes celulares de la sangre. La fracción libre de dolutegravir en plasma es aproximadamente del 0,2 al 1,1 % en voluntarios sanos, aproximadamente del 0,4 al 0,5 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada, del 0,8 al 1,0 % en pacientes con insuficiencia renal grave y del 0,5 % en pacientes infectados por el VIH. 1.

Dolutegravir penetra en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En 12 pacientes sin tratamiento previo que recibieron dolutegravir y abacavir/lamivudina II durante 16 semanas, la concentración media de dolutegravir en el LCR fue de 15,4 ng/ml en la semana 2 y de 12,6 ng/ml en la semana 16, con un rango de 3,7 a 23,2 ng. /ml (comparable a
concentración plasmática unida). La relación entre las concentraciones de dolutegravir en el LCR y las concentraciones plasmáticas osciló entre 0,11 y 2,04%. Las concentraciones de dolugegravir en el LCR excedieron la CI50, lo que confirma una reducción media en la concentración de ARN del VIH-1 en el LCR desde el valor inicial de 2,2 log de células después de 2 semanas de tratamiento y de 3,4 log después de 16 semanas de tratamiento. (ver subsección Farmacodinamia").

Delutegravir se encuentra en el tracto genital masculino y femenino. El AUC en el líquido cervicovaginal y los tejidos cervical y vaginal fue del 6 al 10% del del plasma en estado estacionario. El AUC en el líquido seminal fue del 7% y en el tejido rectal, el 17% del del plasma sanguíneo en una concentración en estado estacionario.

Metabolismo

Dolutegravir se metaboliza principalmente por la uridina difosfato glucoronosiltransferasa UDP-GT1A1 con un componente menor de la isoenzima CYP3A (9,7% de la dosis total administrada en el estudio de equilibrio de masa humana). Dolutegravir es el principal compuesto que circula en el plasma sanguíneo sin cambios y se excreta ligeramente durante la noche (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внугрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долугегравира (18.9% общей дозы). N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем с кисления бензилового углерода (3.0 % общей дозы).

Retiro

La vida media terminal de dolugegravir es de aproximadamente 14 horas y el aclaramiento aparente (CL/F) es de 0,56 L/h.

Grupos especiales de pacientes

Niños

En un estudio pediátrico de 23 niños y adolescentes infectados por VIH-1 de 12 a 18 años de edad que habían recibido previamente tratamiento antirretroviral, los datos farmacocinéticos de dolutegravir en 10 niños mostraron que una dosis diaria de 50 mg de dolutegravir resultó en una exposición similar a dolutegravir en niños y adolescentes. adolescentes, como en adultos que recibieron 50 mg de dolugegravir 1 vez al día.

Parámetros farmacocinéticos en niños (n=10)

a - Un paciente que pesaba 37 kg recibió dolutegravir 35 mg una vez al día.

Pacientes de edad avanzada

Un análisis farmacocinético poblacional de dolutegravir utilizando datos obtenidos de adultos infectados con VIH-1 no mostró ningún efecto clínicamente significativo de la edad sobre la exposición a dolutegravir.

Los datos sobre la farmacocinética de dolutegravir en pacientes mayores de 65 años son limitados.

La eliminación renal del fármaco inalterado es una vía menor de eliminación de dolutegravir. La farmacocinética de dolutegravir se estudió en pacientes con insuficiencia renal grave (SKI).< 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и з хоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы не тэебуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тгм не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.

Dolutegravir se metaboliza y elimina principalmente en el hígado. En un estudio que comparó 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pyot) y 8 voluntarios adultos sanos, el efecto de una dosis de 50 mg de dolutegravir fue similar en los dos grupos. Los pacientes con disfunción hepática leve o moderada no requieren corrección de yuza. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de dolutegravir.

Polimorfismo de enzimas que metabolizan fármacos.

No hay evidencia de que los polimorfismos que ocurren comúnmente en las enzimas metabolizadoras de fármacos alteren la farmacocinética de dolutegravir en un grado clínicamente significativo. En un metanálisis utilizando muestras farmacogenómicas. obtenidos en estudios clínicos con voluntarios sanos en pacientes con genotipos UDP-GT1A1 (n = 7). que tenían un metabolismo deficiente de dolutegravir, el aclaramiento de dolutegravir se redujo en un 32%. a El AUC fue un 46 % mayor en comparación con los pacientes con genotipos asociados con un metabolismo normal a través de UDP-GT1A1 (n = 41). El polimorfismo de las isoenzimas CYP3A4, CYP3A5 y NR112 no se asoció con diferencias en la farmacocinética de dolutsfavir.

Basado en datos obtenidos de un estudio con voluntarios sanos (hombres n = 17, mujeres n = 24). Se encontró que la exposición a dolutegravir era ligeramente mayor en mujeres (aproximadamente 20%) que en hombres. Un análisis farmacocinético poblacional que utilizó datos farmacocinéticos combinados de ensayos clínicos de Fase IIb y Fase III en pacientes adultos no demostró un efecto clínicamente significativo del género sobre la exposición a dolutegravir.

Carrera

Un análisis farmacocinético poblacional que utilizó datos farmacocinéticos combinados de estudios clínicos de Fase IIb y Fase III en pacientes adultos no demostró un efecto clínicamente significativo de la raza sobre la exposición a dolutegravir. Se ha demostrado que la farmacocinética de dolutegravir después de una dosis oral única por parte de representantes de Japón es similar a la farmacocinética de las poblaciones occidentales (representantes de EE. UU.).

Coinfección con VIH y hepatitis viral B o C

El análisis farmacocinético poblacional mostró que la coinfección con el virus de la hepatitis C no tiene un efecto clínicamente significativo sobre dolutegravir. Los datos sobre pacientes coinfectados con hepatitis B son limitados.

INDICACIONES PARA EL USO

Tratamiento de la infección por VIH-1 en adultos y niños mayores de 12 años y que pesen 40 kg o más como parte de una terapia antirretroviral combinada (APT).

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al dolutegravir o cualquier otro componente incluido en el medicamento. Uso concomitante con dofetilida o pelsicainida, niños menores de 12 años y peso corporal inferior a 40 kg.

CON CUIDADO

Insuficiencia hepática grave (clase C en la escala de Child-Pugh);

Cuando se usa simultáneamente con medicamentos(recetados y sin receta) que pueden cambiar la forma en que funciona Tivicay®, o medicamentos cuyos efectos pueden ser modificados por Tivicay®.

USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA, EFECTO SOBRE LA FERTILIDAD

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de Tivicay sobre la fertilidad en hombres y mujeres. Los estudios en animales no han demostrado ningún efecto de dolutegravir sobre la fertilidad en hombres o mujeres.

El embarazo

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre Tivicay en mujeres embarazadas. Se desconoce el efecto de Tivicay sobre el embarazo en mujeres. Se ha demostrado que dolutegravir atraviesa la placenta en estudios de toxicidad reproductiva en animales. Tivicay® se puede utilizar durante el embarazo sólo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Período amamantamiento

Según los datos en animales, se espera que dolutegravir se excrete en la leche materna de las mujeres, aunque esto no se ha confirmado en humanos.

MÉTODO DE APLICACIÓN Y DOSIS

El tratamiento con Tivicay debe ser administrado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Tivicay se puede tomar con o sin alimentos.

Adultos

Pacientes infectados por VIH-1 sin resistencia a INI

Cuando se usa concomitantemente con efavirenz, nevirapina, rifampicina o tmpranavir en combinación con ritonavir, la dosis recomendada de Tivicay en estos pacientes debe ser de 50 mg 2 veces al día.

Pacientes infectados por VIH-1 con resistencia a InI (documentada o clínicamente sospechada)

Saltarse una dosis de medicamento

Si un paciente omite una dosis de Tivicay*, debe tomar la dosis omitida lo antes posible si faltan al menos 4 horas para la siguiente dosis. Si faltan menos de 4 horas para la siguiente dosis, el paciente no debe tomar la dosis omitida y debe volver a tomar el medicamento de acuerdo con el régimen de dosificación.

Niños de 12 a 18 años y que pesen 40 kg o más

Grupos especiales de pacientes

Niños menores de 12 años y que pesen menos de 40 kg

No existen datos suficientes sobre seguridad y eficacia para recomendar la dosificación de Tivicai en niños menores de 12 años o que pesen menos de 40 kg.

Pacientes de edad avanzada

Los datos sobre el uso de Tivicay en pacientes de 65 años o más son limitados. Sin embargo, no existen datos sobre la necesidad de ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. - "Grupos especiales de pacientes").

Pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (CK<30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (ver sección "Farmacocinética"- "Grupos especiales de pacientes").

Pacientes con disfunción hepática.

Los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B en la escala de Child-Pugh) no requieren ajuste de dosis. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Piot) (ver sección "Farmacocinética"- "Grupos especiales de pacientes").

EFECTO SECUNDARIO

Las reacciones adversas que se presentan a continuación se identificaron mediante el análisis de datos acumulados de ensayos clínicos de fase IIb y III y se enumeran según la afectación del sistema de órganos y la frecuencia de aparición. La frecuencia de aparición se determina de la siguiente manera: A menudo(≥ 1/10), a menudo(≥ 1/100 y< 1/10), con poca frecuencia(≥ 1/1 000 y< 1/100), casi nunca(≥ 1/10.000 y< 1/1 000) и muy raramente(< 1/10 000, включая отдельные случаи).

Frecuencia de aparición de reacciones adversas.

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes: reacción de hipersensibilidad, síndrome de reconstitución inmune.

Desordenes mentales

Comunes: insomnio, sueños inusuales, depresión.

Poco frecuentes: ideación suicida o intento de suicidio (especialmente en pacientes con antecedentes de depresión o enfermedad mental).

Trastornos del sistema nervioso

A menudo: dolor de cabeza, a menudo: mareos.

Desórdenes gastrointestinales

Muy frecuentes: náuseas, diarrea,

Frecuentes: vómitos, flatulencia, dolor abdominal superior, dolor abdominal, malestar abdominal.

Trastornos del hígado y del tracto biliar.

Poco frecuentes: hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Comunes: erupción cutánea, picazón.

Trastornos generales y en el lugar de administración.

Comunes: fatiga.

Datos de laboratorio e instrumentales.

A menudo: aumento de la actividad de la alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST), creatina fosfoquinasa (CPK).

El perfil de seguridad fue similar en las poblaciones de pacientes que no habían recibido tratamiento previo, pacientes tratados (y que no tomaban inhibidores de la integrasa) y pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa.

Descripción de los efectos secundarios individuales.

Cambios en los parámetros de laboratorio.

Durante la primera semana de tratamiento con Tivicay® se observó un aumento en la concentración de creatinina sérica, que persistió durante 48 semanas. El cambio promedio en la concentración de creatinina en el momento de las 48 semanas de tratamiento fue de 9,96 μmol/L. El aumento en la concentración de creatinina fue comparable para diferentes regímenes de tratamiento de base. Estos cambios no se consideran clínicamente significativos porque no reflejan cambios en la tasa de filtración glomerular.

En el momento del inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARc), los pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave pueden desarrollar una reacción inflamatoria en el contexto de infecciones oportunistas asintomáticas o sus efectos residuales. También se han informado casos de desarrollo de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, la enfermedad de Graves) en el contexto de la restauración inmune, pero el momento de las manifestaciones iniciales varió y la enfermedad pudo ocurrir muchos meses después del inicio de la terapia.

Uso en niños

Sobre la base de datos limitados sobre el uso en niños y adolescentes de 12 a 18 años, se puede concluir que no existen tipos adicionales de reacciones adversas además de las observadas en adultos.

Coinfección con VIH y virus de la hepatitis B o C

Se permitió que los estudios de fase III inscribieran a pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C siempre que los resultados de laboratorio de la función hepática basal no fueran más de 5 veces el límite superior normal (LSN). En general, el perfil de seguridad en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C fue similar al de los pacientes sin coinfección con el virus de la hepatitis B o C, aunque la incidencia de anomalías de AST y ALT fue mayor en el subgrupo de pacientes con coinfección por hepatitis B. y/o virus C en todos los grupos de tratamiento. Se han observado elevaciones de las enzimas hepáticas compatibles con el síndrome de reconstitución inmune en algunos pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C al iniciar el tratamiento con Tivicay, particularmente en aquellos en quienes se suspendió el tratamiento contra la hepatitis B.

Datos posteriores al registro

Violacionesdesde el lado musculoesquelético y del tejido conectivo

Poco frecuentes: artralgia, mialgia.

SOBREDOSIS

Síntomas

Los datos sobre una sobredosis de Tivicay son limitados.

La experiencia limitada con dosis únicas más altas (hasta 250 mg en voluntarios sanos) no ha revelado ningún síntoma o signo especial distinto de los descritos en la sección "Efectos secundarios".

Tratamiento

El tratamiento adicional debe realizarse de acuerdo con las indicaciones clínicas o recomendaciones del centro nacional de control de intoxicaciones, cuando corresponda. No existe un tratamiento específico para la sobredosis de Tivicay. En caso de sobredosis, es necesaria una terapia de apoyo y una monitorización adecuada. Debido a la elevada unión de dolutegravir a las proteínas plasmáticas, es poco probable que se puedan eliminar cantidades significativas mediante diálisis.

INTERACCIONES CON OTRAS MEDICAMENTOS

Efecto de dolutegravir sobre la farmacocinética de otros fármacos.

in vitro dolutegravir demuestra la ausencia de inhibición directa o inhibición débil (IC50>50 μM) de las isoenzimas del sistema del citocromo P450 (CYP)A2. CYP2A6, CYP2B6. CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 CYP3A, UDP-GT1A1 o UDP-GT2B7, o transportadores Pgp. BCRP, BSEP, OATPIB1, OATP1VZ, OSP, MRP2 o MRP4. in vitro dolutegravir no induce las isoenzimas CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. En vivo dolutegravir no tiene efecto sobre midazolam, un indicador de la actividad de CYP3A4. Según estos datos, no se espera que Tivicay afecte la farmacocinética de los medicamentos que son sustratos de estas enzimas o transportadores (p. ej., inhibidores de la proteasa o transcriptasa inversa, abacavir, zidovudina, maraviroc, analgésicos opioides, antidepresivos, estatinas, fungicidas azólicos, protones bomba, medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil, aciclovir, valaciclovir, sitagliptina, adefovir).

En estudios de interacción farmacológica, dolutegravir no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de los siguientes fármacos: tenofovir, ritonavir, metadona, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirina, fosamprenavir, rilpivirina, boceprevir, telaprsvir, daclatasvir y anticonceptivos orales que contienen norgestimato. y etinilestradiol.

in vitro dolutegravir inhibió el transportador renal de cationes orgánicos 2 (OCT2) IC50 = 1,93 µM), el transportador de eflujo de varios fármacos y toxinas (MATE) 1 (IC50 = 6,34 µM) y MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). Basado en la exposición a dolutegravir en vivo, efecto potencial poco probable sobre el transporte de sustratos MATE2-K en vivo. En vivo dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de fármacos cuya eliminación depende de OCT2 o MATE1 (dofetilida, pilsicainida o metformina) (ver Tabla 1). in vitro dolutegravir inhibió los transportadores basolaterales en el riñón: transportador de aniones orgánicos (OAT) 1 (IC50 = 2,12 μM) y OAT3 (IC50 = 1,97 μM). Sin embargo, dolutegravir no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética. en vivo La OAT es sustrato de tenofovir y paraaminohipurato y, por lo tanto, tiene una capacidad débil para provocar interacciones farmacológicas mediante la inhibición de los transportadores CAT.

Efecto de otros agentes sobre la farmacocinética de dolutegravir.

Dolutegravir se elimina principalmente mediante metabolismo mediante UDP-GT1A1. Dolutegravir también es un sustrato de UDP-GT1AZ, UDP-GT1A9, CYP3A4, Pgp y BCRP; Por lo tanto, los fármacos que inducen estas enzimas o transportadores podrían, en teoría, disminuir las concentraciones plasmáticas de dolutegran y reducir el efecto terapéutico de Tivicay.

Uso concomitante de Tivicay y otros fármacos que inhiben UDP-GT1A1, UDP-GT1AZ. UDP-GT1A9, CYP3A4 y/o Pgp pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de dolutegravir (ver Tabla 1).

en vitro dolutegravir no es un sustrato del polipéptido transportador de aniones orgánicos humanos (OATP)lBl. Por lo tanto, no se espera que OATP1B3 u OCT1, fármacos que modulan únicamente la actividad de estos transportadores, afecten las concentraciones plasmáticas de dolutgravir.

Efavirenz, etravirina, nevirapina, rifampicina, carbamazepina y tipranavir en combinación con ritonavir redujeron significativamente las concentraciones plasmáticas de dolutegravir y, por lo tanto, fue necesario un ajuste de la dosis de Tivicay a 50 mg dos veces al día. El efecto de etravirina se atenuó con el uso concomitante de los inhibidores de CYP3A4 lopinavir/ritoniavir y darunavir/ritonavir, y se espera que se atenúe con atazanavir/ritonavir. Por lo tanto, cuando doputegravir se coadministra con etravirina y lopinavir/ritonavir, dagunavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir, no es necesario ajustar la dosis de Tivicay.

Otro inductor, fosamprsnavir. en combinación con ritonavir. disminuyó las concentraciones plasmáticas de ds lutegravir, pero no es necesario ajustar la dosis de Tivicai (ver Tabla 1). Estudio de interacción con inhibidor de UDP-GT1A1. atazanavir no mostró un aumento clínicamente significativo en las concentraciones plasmáticas de dolutegravir. Tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, prednisona, rifabutina, daclatasvir y omeprazol tuvieron un efecto mínimo o nulo sobre la farmacocinética de dolutegravir, por lo que no es necesario ajustar la dosis de Tivicay cuando se usa concomitantemente con estos medicamentos.

Las interacciones con medicamentos individuales se presentan en la Tabla 1. Las recomendaciones se basan en estudios de interacción con otros medicamentos o en interacciones previstas debido a la magnitud esperada de las interacciones y la probabilidad de eventos adversos graves o pérdida de efectividad.

Abreviaturas: - aumentar; ↓- disminución; ↔ - sin cambios significativos; AUC es el área bajo la curva concentración-tiempo, Cmax es la concentración máxima, Cτ es la concentración al final del intervalo entre dosis del fármaco.

INSTRUCCIONES ESPECIALES

Reacciones hipersensibles

Se han informado reacciones de hipersensibilidad, caracterizadas por erupción cutánea, anomalías sistémicas y, ocasionalmente, disfunción orgánica, incluido daño hepático, con el uso de InI, incluido Tivicay.

Si se presentan signos o síntomas de hipersensibilidad (incluidos, entre otros, sarpullido grave o sarpullido acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular).

Lesiones ampollosas, lesiones de la mucosa oral, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia, angioedema), se debe suspender inmediatamente el uso de Tivicay y otros medicamentos que puedan causar tales reacciones. Es necesario controlar el estado clínico, incluidos los niveles de aminotransferasas hepáticas, y proporcionar la terapia adecuada.

Retrasar la interrupción del tratamiento con Tivicay* u otros medicamentos que podrían causar reacciones similares después de que se hayan desarrollado reacciones de hipersensibilidad puede provocar reacciones potencialmente mortales.

Síndrome de reconstitución inmune

En pacientes infectados por VIH que están gravemente inmunocomprometidos en el momento del inicio de la APT, puede ocurrir una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que pueden causar condiciones clínicas graves o empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se observaron dentro de las primeras semanas o meses después de iniciar la APT. Ejemplos típicos tales condiciones son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales y neumonía causada neumocistis jirovec (PAG. carinii). Cualquier síntoma inflamatorio debe evaluarse inmediatamente e iniciarse el tratamiento si es necesario. Se han observado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves, la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) en el contexto de la reconstitución inmune, pero el momento de las manifestaciones iniciales varía y la enfermedad puede ocurrir muchos meses después del inicio de la terapia y tener un curso atípico. . Durante el inicio de la terapia con Tivicay, algunos pacientes coinfectados con hepatitis B o C experimentaron enzimas hepáticas elevadas que reflejan el síndrome de reconstitución inmune. Se recomienda controlar la actividad de las enzimas hepáticas en pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C. Se requiere una monitorización especial al iniciar o continuar el tratamiento contra la hepatitis B (según las directrices actuales) en pacientes a los que se les ha prescrito tratamiento con dolutegravir. (ver sección "Efectos secundarios").

Infecciones oportunistas

Los pacientes que reciben Tivicay u otras APT pueden desarrollar infecciones oportunistas u otras complicaciones de la infección por VIH. Por lo tanto, los pacientes deben estar bajo estrecha supervisión clínica por parte de un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el VIH.

Transmisión de infección

Se debe informar a los pacientes que no se ha demostrado que las APT disponibles actualmente prevengan el riesgo de transmitir el VIH a otras personas a través del contacto sexual o de la sangre. incluida la droga Tivicay. Debes seguir tomando las precauciones necesarias.

Interacción con otras drogas.

Se recomienda precaución al coadministrar con medicamentos (recetados y sin receta) que puedan alterar la exposición de dolutegravir, o medicamentos cuya exposición pueda verse alterada por dolutegravir. (ver sección “Interacción con otros lekdrogas artificiales").

La dosis recomendada de Tivicay es de 50 mg 2 veces al día cuando se usa concomitantemente con etravirina (no potenciada con inhibidores de la proteasa), efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir. rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan (mira la sección interacción con otras drogas").

Tivicay no debe administrarse conjuntamente con antiácidos que contengan cationes pevalentes. Se recomienda utilizar Tivicay 2 horas antes o 6 horas después de utilizar estos productos.

Se recomienda tomar Tivicay 2 horas antes o 6 horas después de los suplementos de calcio o hierro, o alternativamente tomarlo con alimentos. (ver sección “Interacción con otros medicamentos”).

El medicamento Tivicay aumenta las concentraciones de mstformina. Se deben considerar ajustes de dosis de metformina al iniciar y al suspender la coadministración de dolutegravir con metformina para mantener el control glucémico. (ver sección “Interacción con otros medicamentos”).

Resistencia a los inhibidores de la integrasa, teniendo significado especial

Al decidir el uso de dolutegravir en presencia de resistencia a I&I, se debe tener en cuenta que esto reduce significativamente la actividad de dolutegravir contra cepas virales portadoras de mutaciones secundarias Q148 + >2 en G140A/C/S, E138A/K. /T, regiones L74I. Aún no está claro hasta qué punto dolutegravir proporciona eficacia adicional en presencia de dicha resistencia a InI.

osteonecrosis

Aunque la etiología de esta enfermedad es multifactorial (incluido el uso de corticosteroides, difosfonatos, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, índice de masa corporal elevado), los casos de osteonecrosis se produjeron con mayor frecuencia en pacientes en una fase avanzada de la infección por VIH y/o a largo plazo. uso de APT combinado. Los pacientes deben consultar a un médico si experimentan dolor y rigidez en las articulaciones o dificultad para moverse.

INFLUENCIA EN LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS Y MECANISMOS

No se han realizado estudios sobre el efecto de Tivicay sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria. Se deben tener en cuenta la condición clínica del paciente y el perfil de eventos adversos de Tivicay al considerar la capacidad del paciente para conducir o utilizar maquinaria.

FORMA DE LIBERACIÓN

Comprimidos recubiertos con película, 50 mg.
30 comprimidos recubiertos con película en un frasco de polietileno de alta densidad equipado con una película de polietileno termosellable y un tapón de rosca. 1 frasco junto con instrucciones de uso en caja de cartón.

Consumir preferentemente antes del

2 años.
No lo use después de la fecha de vencimiento indicada en el paquete.

CONDICIONES DE ALMACENAJE

Conservar a una temperatura no superior a 30°C. Mantener fuera del alcance de los niños.

CONDICIONES DE VACACIONES

Con receta médica.

Fabricante

"Glaxo Wellcome S.A."/Glaxo Wellcome S.A.
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero. Burgos. España /
Avda. de Extremadura 3, 09400 Aranda de Ducro, Burgos, España

NOMBRE Y DIRECCIÓN DE LA PERSONA JURÍDICA A NOMBRE DE LA QUE SE EXPIDE EL CERTIFICADO DE REGISTRO

"ViiV Healthcare UK Limited" / ViiV Healthcare UK Limited Gran Bretaña. TW8 9GS Middlesex. Brentford. Gran carretera del oeste 980/980 Gran carretera del oeste, Brentford, Middlesex TW8 9GS. Reino Unido

Para mas informacion contacte:

CJSC GlaxoSmntKline Trading
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Parque empresarial “Krylatsky Hills”

El hombre moderno está sometido a un estrés constante, falta de sueño y trabaja de 10 a 12 horas al día. La situación se ve agravada por los eternos atascos y muchas otras razones, que inevitablemente afectan la salud. Un flagelo como la disfunción eréctil ya se ha incluido en la lista de las enfermedades crónicas más comunes.

Si tal tristeza te ha sobrevenido, no te apresures a arrancarte el pelo de la cabeza y a retorcerte las manos catastróficamente. Le diremos cómo restaurar la potencia deteriorada utilizando el suplemento dietético en tabletas Very Hard - "Duro y Fuerte" para aumentar la potencia masculina, dónde comprarlo y a qué precio, reseñas sobre el medicamento, descripción y aplicación.

En contacto con

¿Qué es "sólido y fuerte"?

La droga Very Hard fue inventada para una recuperación completa. Estrictamente hablando, trabaja para mejorar los dos pilares principales del poder masculino: la erección (potencial) y la libido (deseo).

El producto pertenece a la clase de suplementos dietéticos. y está disponible en forma de comprimidos negros oblongos. Cada pastilla está grabada con "SV". Digamos trabajos de curso y admisión única.

Composición de la droga

El suplemento dietético contiene la composición más potente inventada por los curanderos chinos.

Los componentes básicos de la fórmula estimulante son:

• azafrán tibetano– fuente de vitaminas y minerales, puede equilibrar la testosterona y mejorar la calidad del líquido seminal. Hay un efecto rejuvenecedor y un efecto positivo sobre la actividad cerebral;

• caballo de mar– da fuerza para los maratones sexuales, da brillo a las sensaciones, tiene un efecto fortalecedor general, mejora el funcionamiento del corazón, los vasos sanguíneos y el funcionamiento de los órganos de la visión;

• Testículos de yak tibetano, pene de venado– una característica muy importante de la medicina china. Ambos componentes aportan al organismo una gran cantidad de aminoácidos, normalizan la testosterona, revitalizan la libido y la resistencia sexual;

• senecio– la planta mueve la erección desde un punto muerto, fortalece las defensas;

• Hongo oruga chino– Cordyceps no funciona peor que Viagra. Estimula el flujo sanguíneo y sirve en el tratamiento y prevención de cualquier trastorno eréctil. Hay restauración de la calidad del líquido seminal, mejora de la glándula prostática.

Propiedades de los complementos dietéticos.

La buena noticia es que la composición es segura para el organismo y no provoca adicción ni dependencia. Proporciona una estimulación suave pero potente, reviviendo la función sexual masculina.

Fila entera propiedades útiles:

• aumento del flujo sanguíneo: hay una poderosa estimulación del suministro completo de sangre a los cuerpos cavernosos. Esta es la clave para una erección poderosa y un aumento visual de tamaño;
• fortalecer la inmunidad y la salud física general;
• aliviar los procesos inflamatorios en la zona pélvica;
• mejorar el funcionamiento del hígado y los riñones;
• retraso de la eyaculación precoz;
• estabilización de niveles hormonales;
• mejorando la producción y calidad del líquido seminal.

El efecto de las pastillas dura hasta 72 horas., el coito se prolonga hasta 180 minutos.

¿En qué casos ayuda?

El medicamento ayudará con diversos problemas de salud sexual masculina.

Una razón irrefutable para la admisión:

• libido debilitada, asexualidad;
• disfunción eréctil, disfunción eréctil;
• impotencia;
• espermatorrea – una condición caracterizada por la eyaculación precoz;
• Síntomas de enfermedades masculinas: sudoración durante el sueño, micción frecuente por la noche, tinnitus, dolor en las rodillas, espalda baja, debilidad en brazos y piernas.

Existe un excelente efecto terapéutico para las enfermedades de la próstata. Esta es una solución ideal para amigos mayores. No se requiere ajuste de dosis en hombres mayores de 55 años.

Instrucciones de uso

El medicamento chino tipo Viagra, Hard and Strong, tiene instrucciones de uso extremadamente simples. Para la marea alta fuerzas masculinas y una erección fuerte, tomar 1 pastilla 20-30 minutos antes del coito. Beber con agua tibia y salobre. Este truco ayudará a retener el máximo en el cuerpo. sustancias útiles. Para mayor comodidad, la tableta se puede triturar. Dosis máxima diaria – 1 pieza.

El suplemento dietético se puede consumir de forma segura en pacientes con diabetes, hipertensión y enfermedades cardíacas.

Para curar la eyaculación precoz, la prosperidad, los trastornos genitourinarios, la impotencia, tomar 1 pastilla cada 3 días. ¡Lo principal es no desesperarse, no estar triste, sino mostrar firmeza y perseverancia! Mantenga el curso durante al menos 3 meses. Este período de tiempo servirá para fortalecer el cuerpo en general y pondrá en marcha el motor de la potencia.

¿Qué resultados esperar?

Los últimos resultados obtenidos con el uso del suplemento dietético son dignos de elogio. Sin manipulación ni otros trucos, la fórmula ayuda al 91% de los hombres. La recuperación de la potencia perdida y la mejora general de la salud se logran después de un curso de tratamiento.

Un uso único ayuda al 85-87% de los camaradas. Este enfoque estimula la libido, lleva las sensaciones a un nivel nuevo y vibrante, agrega resistencia y fuerza.

Precio

Un paquete contiene 10 pastillas en un blister al vacío. El precio de la caja es de 990 rublos. Un precio más modesto debería alertarle y hacerle pensar que se trata de una falsificación.

Reseñas

Hemos recopilado varias valoraciones reales del suplemento dietético de hombres vivos y representantes de la comunidad médica.

opinión de los doctores

Los urólogos informaron que un estudio conjunto europeo-estadounidense reveló un panorama triste: en el mundo, casi una de cada tres personas mayores de 30 años sufre de disfunción eréctil. Eso sí, con la edad la cifra se vuelve aún mayor. La impotencia es hoy una verdadera enfermedad de la civilización.

La buena noticia es que El poder sexual masculino puede ser restaurado.. Los médicos explican que las medicinas a base de hierbas ayudan con esto. Afirmaron que el medicamento en particular "Solid and Strong" tiene una composición equilibrada. Cuando se toma como tratamiento, eliminará las causas de los trastornos eréctiles. La potencia se restaurará de forma natural.. Pero, en caso de problemas de salud graves, es mejor visitar primero a un médico.

Reseñas de compradores masculinos de la droga.

Oleg, 52 años, Moscú

La apretada agenda y la sobrecarga emocional simplemente me agotaron. Todo esto afectó la función sexual. Decidí beber productos sintéticos en el último momento; al principio pensé en optar por preparaciones a base de hierbas.

Entre todos los suplementos dietéticos, el que más me gustó fue "Solid and Strong". Hice el curso estrictamente de acuerdo con las instrucciones y ahora soy normal en todos los frentes.

Igor, 45 años, Vorónezh

“Hard and Tough” es uno de mis favoritos desde hace mucho tiempo. El suplemento dietético agrada por la ausencia de efectos secundarios, su acción suave, su precio razonable y su excelente calidad.

Las pastillas devuelven erecciones fuertes y duras, infundiendo confianza antes de cada relación sexual. ¡Recomiendo!

¿Dónde es rentable comprar el original?

Para mantener una erección dura como una roca incluso durante la jubilación, necesita obtener el original. Solo un producto real del fabricante le dará al cuerpo el conjunto declarado de propiedades beneficiosas. Esta opción se puede encontrar en una farmacia online para adultos. El sitio de confianza se puede visitar aquí.

Contraindicaciones, daños y efectos secundarios.

Captain Obvious sugiere que la principal contraindicación de uso es la intolerancia individual a los componentes. Te aconsejamos que consultes con un urólogo si tienes inflamación o lesiones por debajo de la cintura. Si tiene insomnio, excitabilidad nerviosa excesiva, hipertensión, aterosclerosis, debe consultar con un terapeuta.

Todos los síntomas observados ocurren en el contexto de una sobredosis y desaparecen después de dejar de tomar pastillas y usar enterosorbente.

El suplemento dietético Hard and strong ha superado con éxito los ensayos clínicos en el Instituto de Biotecnología Taluan de Hong Kong por daños y contraindicaciones. Los experimentos con hombres vivos han demostrado que no causa una enfermedad tan generalizada. Reacciones adversas, como indigestión, dolor de cabeza, congestión nasal, enrojecimiento, taquicardia.

Compatibilidad con otras drogas y alcohol.

Le diremos cómo combinar adecuadamente las pastillas con todo lo demás que ingresa al cuerpo de un verdadero habitante de una metrópoli moderna.

Estándares de compatibilidad:

• "Duro y fuerte" va bien con una pequeña cantidad de alcohol. Recomendamos una copa de vino o una copa de vodka: estas son las cosas que son útiles para una erección (en forma dosificada). Evite el coñac, el whisky y el brandy;
• El medicamento se puede tomar con alimentos; los alimentos deben ser ligeros y bajos en grasas. Comida rápida, patatas fritas y Codillo de cerdo dáselo al enemigo;
• No puede combinarlo con otros estimulantes de la erección: se producirán muchos efectos secundarios y una erección desagradable y duradera de la que no podrá deshacerse durante unas 3 horas. Pero existe una excelente interacción con otros medicamentos. . El producto no provoca un aumento de la concentración de componentes activos en sangre y no reduce su eficacia.

Si las pastillas provocan múltiples erecciones sin una liberación final, es necesario beber al menos 3 litros de agua hervida (no inmediatamente).

Medicamentos chinos con efectos similares

Hemos encontrado varios compañeros competidores que pueden convertirse en una alternativa digna al suplemento dietético "Sólido y Fuerte".

Conclusión

¡No te rindas en la lucha contra la disfunción eréctil! "Solid and Strong" está especialmente diseñado para hombres que abordan conscientemente la solución de problemas íntimos. Aproveche la droga, le dará la disposición para la intimidad y la misma confianza estable en sí mismo.

moderado

Ya existe un mar de estas tabletas. La medicina china es muy fuerte. Pero si se implementa en estas píldoras, depende de nosotros, los científicos, compartir nuestra experiencia. He estado usando pastillas durante un año (para vascular o para la primera relación sexual) " Sólido y fuerte". Funciona en 15 a 20 minutos. Después de otra hora. El efecto dura de cinco a ocho horas. Aunque dice 72 horas. Humor chino espeso. En comparación con el sildenafil, casi no hay efectos secundarios: un poco de congestión nasal, la cabeza como si me hubiera vuelto un poco más tonto. De vez en cuando hay una ligera sensación de dolor en la cabeza. No está claro por qué no siempre. Tomo media tableta. Tengo el efecto completo. Hoy, una hora antes del vascular, tomé una cuarta parte, también puedo recomendarlo por completo. Me gustan. en sex ass El precio de una tabla es de unos 5$.
Los chinos, así como las empresas conjuntas China-Corea, Estados Unidos-China, producen tabletas que supuestamente aumentan la frecuencia. Entendemos que sin boquilla todo es inútil, pero si esto le da un decímetro extra al crecimiento, o consigue la pelota. rodando, entonces ¿quién está en contra?
Involúcrese, sufridores.
Sí, aquí hay un enlace a las tablas:
[Para ver enlace]

moderado
Todavía no puedo probar estas tabletas. Siguiendo el consejo de Shurplanet, probé Magic Staff y quedé muy satisfecho. El siguiente es Hard&Strong. Definitivamente lo comprobaré.

No me interesan como ayuda en NUP; todavía no hago pruebas vasculares. Pero para esto:
¡Incluso te vendrán bien!

moderado

Landó

Aún así, todavía somos chicos bastante estirados.

petr1984
Y miré e inmediatamente encontré:

Y así, en la descripción de cada medicamento.

Landó
¡No eso no es! Especialmente esta inscripción y etc. , no escriben eso en la farmacia: los hombres deben saber lo que tragan. ¿Dónde están las dosis? ¡Esta es la cosa más importante! Usted mismo comprende que de 2 g por ración se pueden exprimir 1 g (la mayoría) de azafrán, por ejemplo. Estaba buscando la composición de Toko para comparar precio y calidad con maxaman y Cialis, pero no hay tal información allí. Y realmente no creo en los penes ni en los testículos, las erecciones están reguladas principalmente por alcaloides y saponinas, pero ¿de qué sirven 0,005 gramos de huevo seco? Siguiente - "Chico occidental" - ¡¡¡10 tabletas, 1000 rublos!!! Y nuevamente, ¡NO HAY COMPOSICIÓN CUANTITATIVA! Pero está escrito que está reforzado con componentes vegetales, pero no reforzarás el químico más fuerte con componentes vegetales. conexión, pero simplemente reduzca su dosis, ¿no le parece? Por cierto, pedí Cialis genérico usando su enlace y quedé satisfecho. Y ahí, en primer lugar, la dosis es de 20 mg, y en segundo lugar, se toma más, el precio por tableta es más barato, en mi opinión, con el debido respeto a los moderados, ¡los medicamentos de este sitio son algo confusos!

¿Qué tengo que ver con esto? No los produzco y no soy un ferviente apologista. Estoy a favor de algo que realmente funciona con un mínimo de efectos secundarios. Por lo tanto, me interesa la experiencia de mi persona. colegas en la tienda.
En general, hoy hablaba de las pastillas chinas. Esa idea es antigua. Y como todas estas pastillas son producto de ella, ¿por qué aparecieron después del Viagra y antes del Viagra no existían? Esto no significa que en las tabletas chinas el principal ingrediente activo son los preparados químicos occidentales, y el resto de la variedad sirve para difuminar los ojos, aunque funcionan, es una estupidez y el precio es razonable.

camilla

moderado

Y este es el punto principal. El resto de estas tendencias son las marcas y el marketing de productos. Pero en la República de Bielorrusia, como siempre, no encontré este milagro. Probablemente no tengamos sexo

moderado

Así son exactamente las cosas.

camilla

utensilio para aplicar algo

No es un hecho. Los poseedores de una tendencia como Viagra arruinarán incluso a los chinos en los tribunales en mi humilde opinión.

camilla No voy a discutir (no voy a revelar mis fuentes), soy fuerte y duro incluso sin pastillas, por lo que la pregunta no es relevante para mí.

camilla
¿Por qué lo difundirán? Al fin y al cabo, los creadores de los genéricos no estaban arruinados. Simplemente condimentan el potente sildenafil con hierbas extrañas, como el traficante de ganja con perejil. Los chinos, por supuesto, son famosos desde la antigüedad por sus afrodisíacos, el ginseng por ejemplo, pero no son tan famosos en todo el mundo por los productos de baja calidad que producen para la exportación. Moderado, las tabletas sobresalen, está bien, pero personalmente pediría genéricos mejores, el precio es comparable.
Agregado:
camilla
Y en general, los chinos ya están oh... bueno, el otro día iba conduciendo al trabajo, miro el crossover Mazda y pienso: "¿Qué es esta novedad? Pasaré más despacio y echar un vistazo." Resultó ser khaima3, un diseño de inscripción uno en uno, y la insignia desde lejos era Mazda. Lo copiaron descaradamente y muchos apreciaron la calidad de sus autos. ,Lo lamento.

moderado

En mi humilde opinión, es así, porque... de la composición que allí se da

no puedo empezar a actuar

Un país influyente. No se les puede arruinar demasiado. Copiaron un Rolls-Royce y lo que sea.
petr1984

Tal vez los acepte más tarde, pero ahora el patriotismo está hirviendo en mí: "Compre productos chinos, apoye al futuro fabricante nacional".

camilla

petr1984

Si sigues las reglas, por supuesto que no. Y las reglas son simples. Una marca cuesta dinero. Dios no permita que un chino le ponga a su comida, por ejemplo, Coca-Cola. Demandarán hasta la última cucharada de arroz. Aquí ocurre lo mismo, excepto que el mercado farmacéutico. Los medicamentos están estrictamente regulados y para lanzar un análogo, un genérico, se necesitan muchas cosas, como datos sobre la bioequivalencia del genérico en relación con el análogo de marca. Esto significa que los medicamentos genéricos deben contener los mismos ingredientes y ser tan efectivos como los medicamentos de marca. Los fabricantes de medicamentos genéricos deben realizar sus propias pruebas para garantizar que los ingredientes activos de sus productos sean seguros y eficaces.
¿Así que lo que? ¿Quién en el mundo no copia? Mientras los chinos estén satisfechos con trabajar para conseguir comida, que así sea. Y luego comprarán la tecnología, como hicieron los japoneses después de la Segunda Guerra Mundial, y pisotearán la corriente a su paso.
jk3

Una disputa entre entidades económicas se resuelve en un tribunal internacional y, en mi humilde opinión, este es un caso en el que el tamaño no importa. ¡Y ni siquiera comencemos con los masones!
Muy adecuado para RB

camilla

¿Quién sufre, abuelo?

¿Alguien ha probado FURUNBAO SUPER y Androgeron?

moderado

camilla

Y esto es lo que dice el viejo arrugado.

No, lo probé, no recuerdo exactamente, el tablo, algo que el nombre tiene que ver con un tiburón, redondo y blanco, tomé un par para probar. Uno me dio dolor de cabeza.

estoy bajo acero

moderado

nacido9

A mí también me dolía la cabeza debajo de la mesa.

Desde China puedo decir que en mi caso personal las “Saima Capsules” funcionan. Funcionan tan poderosamente como Viagra. Lo estoy dividiendo por la mitad. Pero no puedo decir qué es exactamente lo que los chinos rellenaron allí. Hay poca información sobre el lago. Pero no me envenenaron ni sufrí ningún efecto secundario.

¿Alguien ha probado al bueno de Dinguagua? o HOMBRE TIGRE????

moderado

¡Hola fanáticos celestiales!
Hay información. Nuestro respetado colega Oreh ha recorrido el camino hacia una preparación llamada "Shark Essence". Aquí está [Para ver enlace]
Continúa aceptando a este maestro y está muy contento.
Seguí sus pasos. Compré dos tablas para probar en un sex shop. No tuvieron un efecto tan sorprendente en mí. Simplemente la maravillosa acción habitual, como debería ser, sin efectos secundarios. Mi norma es media tabla. La tableta funciona durante dos días. Quizás más, pero así es para mí. A continuación se muestra mi informe sobre la compra de la mesa.
Me complace informar. La operación "Compra de pastillas Shark Essence" fue un éxito. Las mejores impresiones. Enviado al día siguiente de realizar el pedido, me llamaron antes. Me lo enviaron contra reembolso. Hoy jueves lo recogí. Por supuesto, todavía no he comido las tabletas. Compré 4 paquetes (cada uno contiene 10 tabletas). Cada uno tenía adjunta una muestra de medicamentos para un propósito similar. En general, lo entenderé más adelante. muy contento, todo está claro, de forma adulta, no puedo dejar de recomendar esto [Ver enlace]
Las pestañas son exactamente del mismo color y forma que las que compraste en un sex shop.
Algunas palabras sobre el dinero. En un sex shop, una tabla me costó 30 jrivnia (poco menos de 4 dólares). En la opción de compra a través de este sitio: 10 hryvnia ($1,25). Teniendo en cuenta que la dosis óptima no es ni siquiera los ahorros, sino simplemente media tableta, el presupuesto para una dosis suele ser de 5 jrivnia.
¡Buena suerte amigos! yaldy

moderado
Describí todo perfectamente.

Leí sobre este Shark Essence, vivo en Europa, y en uno de los sitios web en inglés también hay una advertencia de que estas tabletas contienen tadalafilo y sildenafil, me pregunto en qué tipo de empaque lo compró Oreh, porque vi 3 variedades de estos. tabletas en Internet, a un precio de unos 12 dólares por paquete, si se pide al por mayor normalmente cuesta 3 dólares, pero la entrega no es tan sencilla allí.

pankraion1
Sí, esto está escrito sobre mi embalaje. El embalaje es azul.

A principios de año intentaré pedir este Shark Essence directamente desde el sitio web chino, escribiré sobre los resultados.

moderado
Compré "Solid and Strong" desde tu enlace. Pero en el camino es difícil. Todo está en orden.
Las cápsulas (más parecidas a tabletas) son negras, con forma de huevo y cada una con el SV estampado en ambos lados. En el frasco, cuando abres la tapa, el cuello se sella con papel de aluminio. Decidí probar con la mitad (estoy asegurando el núcleo). Cuando se rompió, resultó que solo la cáscara era negra, el interior era blanco. Mastiqué todo según las instrucciones y lo lavé con agua tibia. El sabor era a tiza con un toque amargo y en algún lugar a lo lejos había algo parecido a acidez o refresco. En resumen, bebí y esperé el efecto, esperé los 30 minutos prescritos y tuve relaciones sexuales. El miembro se quedó como de costumbre, pero no notó nada, ni lo que bebía ni lo que no bebía. Lo único que coincide con tu descripción es que tengo la nariz tapada. Por la noche me desperté con una fuerte acidez de estómago. Así son las cosas, hermano.
Por favor escriba sobre sus sensaciones gustativas y, en general, compare todo lo que aparece en mis descripciones con las suyas.
Agregado:
Chicos, ayúdenme a encontrar algo más para el núcleo, por favor. Tienes mucha experiencia en esas cosas. Gracias por los primeros.