informações gerais

O fígado desempenha um papel importante na biotransformação e eliminação (remoção do corpo) de muitos produtos químicos e, portanto, é sensível aos efeitos tóxicos de drogas, xenobióticos e estresse oxidativo. O fígado também é um órgão altamente sensível à privação de oxigênio e pode sofrer ao tomar medicamentos que reduzem o fluxo sanguíneo hepático. Alguns medicamentos, quando tomados em sobredosagem e por vezes mesmo quando tomados em doses terapêuticas, podem ter um efeito prejudicial no fígado. Outros produtos químicos, como solventes e vários reagentes utilizados em laboratórios e na indústria, produtos químicos naturais (como microcistinas) e preparações à base de plantas, até mesmo alguns componentes de suplementos dietéticos também podem causar danos ao fígado.

As substâncias que causam danos ao fígado são chamadas de substâncias hepatotóxicas (hepatotóxicas) ( hepatotoxinas).

Mecanismos de hepatotoxicidade

Existem muitos mecanismos diferentes para a implementação do efeito hepatotóxico.

Hepatotoxicidade direta

Drogas ou toxinas que apresentam verdadeira hepatotoxicidade direta são aquelas substâncias químicas que apresentam previsível curva dose-efeito (doses ou concentrações mais altas de uma substância causam maior efeito hepatotóxico, danos hepáticos mais graves) e possuem mecanismos de ação hepatotóxica bem conhecidos e estudados, como dano direto aos hepatócitos ou bloqueio de certos processos metabólicos no fígado .

Um exemplo típico de verdadeira hepatotoxicidade direta é a hepatotoxicidade do acetaminofeno (paracetamol) em sobredosagem, associada à saturação da sua via metabólica normal, que tem capacidade limitada, e à inclusão de uma via alternativa para a biotransformação do acetaminofeno, que produz um efeito tóxico. , metabólito nucleofílico altamente reativo. Ao mesmo tempo, a inclusão de uma via alternativa de biotransformação do paracetamol por si só não leva a danos no fígado. Danos diretos aos hepatócitos resultam do acúmulo do metabólito tóxico acetaminofeno em quantidades tais que não podem ser efetivamente neutralizados pela ligação à glutationa. Ao mesmo tempo, as reservas de glutationa no fígado se esgotam, após o que o metabólito reativo começa a se ligar às proteínas e outros elementos estruturais da célula, o que leva ao seu dano e morte.

A hepatotoxicidade direta geralmente ocorre logo após um certo nível “limiar” de concentração de substância tóxica no sangue ou uma certa duração de exposição tóxica ter sido atingida.

Metabolismo de drogas no fígado

Muitos medicamentos comuns são metabolizados pelo fígado. Este metabolismo pode variar significativamente entre indivíduos devido a diferenças genéticas na atividade das enzimas de biotransformação de medicamentos.

Substâncias hepatotóxicas

Drogas citotóxicas

Solventes orgânicos

Ligações

Fundação Wikimedia.

2010.

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Dicionário de sinônimo

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O efeito hepatotóxico é a capacidade dos compostos químicos de afetar negativamente a função e a estrutura anatômica do tecido hepático. Existe um grande número de substâncias no mundo circundante que, de uma forma ou de outra, afetam o parênquima hepático.

No entanto, apenas esses compostos são considerados hepatotóxicos se o limiar de sensibilidade dos hepatócitos aos quais for inferior ao de outras substâncias. O órgão é mais fortemente afetado por alifatos, halogênios, cianetos, metais e seus sais, toxinas bacterianas e virais e alguns medicamentos.

Por exemplo, a hepatotoxicidade das estatinas ainda é motivo de controvérsia quanto à necessidade de seu uso na prática clínica. Então, qual é o efeito hepatotóxico dos produtos químicos? O que é e a que leva?

O fígado é um dos órgãos envolvidos na transformação e excreção do tóxico.

A transformação de produtos químicos consiste em duas etapas:

• formação de um produto intermediário;
• formação de um conjugado conveniente para excreção.

Durante o primeiro estágio do metabolismo, os medicamentos e substâncias hepatotóxicas fixam um grupo funcional polar, o que os torna mais solúveis em água. Em seguida, os compostos resultantes são conjugados com moléculas endógenas, após o que os compostos polares resultantes são capturados pelos hepatócitos e liberados na bile com a ajuda de proteínas de transporte multifuncionais. Depois disso, o tóxico entra no intestino e é excretado nas fezes.

Durante o processo de transformação, a toxicidade dos xenobióticos pode mudar. Algumas substâncias são neutralizadas e tornam-se inofensivas, enquanto as propriedades perigosas de outras apenas aumentam. Em alguns casos, os metabólitos ativos tornam-se iniciadores do processo patológico ou alteram o tipo de impacto negativo.

As substâncias hepatotóxicas afetam mais fortemente o tecido hepático. No processo de sua transformação, os hepatócitos estão expostos a efeitos extremamente negativos. Neste caso, a função das próprias células do órgão (impacto no nível celular) e os mecanismos de secreção biliar (distúrbios funcionais) podem ser perturbados.

Principais tipos de impacto

A hepatopatia tóxica pode se manifestar de forma citotóxica ou colestática.

Os efeitos citotóxicos podem ter as seguintes manifestações:

1. A esteatose (hepatose tóxica) é a degeneração gordurosa dos hepatócitos, acúmulo de excesso de lipídios neles. Uma das primeiras manifestações dos efeitos tóxicos dos produtos químicos. Via de regra, ela se desenvolve com a ingestão regular de álcool etílico, hormônios esteróides e tetraciclina. A causa da esteatose é uma violação do metabolismo lipídico nas células do órgão, bem como um aumento no fornecimento de ácidos graxos ao fígado.
2. A necrose é a morte das células do fígado. Desenvolve-se sob a influência de paracetamol, tetracloreto de carbono. Pode ser de natureza focal ou total. No primeiro caso, uma área limitada do órgão é afetada, no segundo - todo ou quase todo o seu volume.
3. A fibrose é a formação de fios de colágeno no fígado em vez de tecido saudável. Nesse caso, o fluxo sanguíneo hepático e o processo de separação da bile são interrompidos. Uma das substâncias que causa fibrose é o tricloroetano.
4. A hepatite tóxica é uma inflamação do tecido hepático resultante do efeito irritante de venenos.
5. A cirrose é uma alteração estrutural e funcional do fígado causada pela exposição a um tóxico e acompanhada pela formação de septos fibrosos, nódulos de regeneração e reestruturação do sistema vascular.
6. A carcinogênese é a malignidade dos hepatócitos com a formação de um tumor maligno. Desenvolve-se no contexto da cirrose com uso regular de álcool etílico, metotrexato, arsênico (ver), dióxido de tório.

Os efeitos colestáticos das substâncias hepatotóxicas manifestam-se nas seguintes formas:

1. Secreção biliar prejudicada devido ao bloqueio dos mecanismos de sua formação.
2. Saída de bile prejudicada devido ao bloqueio dos ductos biliares, diminuição do tônus ​​​​ou disfunção das microvilosidades.

Em contraste com os efeitos citotóxicos, as reações hepatotóxicas do tipo colestático são geralmente reversíveis. A função do fígado, da vesícula biliar e dos ductos biliares é restaurada algum tempo após o término da intoxicação.

Interessante saber: um efeito hepatotóxico também se desenvolve em algumas reações alérgicas. Nesse caso, forma-se um infiltrado eosinofílico no tecido hepático. A patologia ocorre 1-5 semanas após contato repetido com o alérgeno.

Manifestações clínicas de processos hepatotóxicos

O quadro clínico das lesões tóxicas dos hepatócitos depende do tipo específico de processo patológico e da gravidade do seu curso. Além disso, o grau de dano aos órgãos e a duração da doença são importantes.

Esteatose

A esteatose é uma das formas mais seguras de lesão hepática. É caracterizada por curso estável e ausência de quadro clínico pronunciado. Em pacientes que sofrem de hepatose tóxica, o médico observa peso na área do órgão doente, dor leve e incômoda após exercícios e refeições pesadas, aumento da fadiga, náuseas e fraqueza.

Um exame objetivo dos pacientes revela hepatomegalia leve e brilho do tecido hepático devido à sua infiltração gordurosa difusa. O quadro clínico se intensifica com o desenvolvimento de esteatohepatite (processo inflamatório) e alterações fibróticas. Com a entrada contínua do tóxico no fígado, é possível uma transição da esteatose para a cirrose.

Necrose

Os principais sintomas do desenvolvimento de necrose do tecido hepático e necrose focal são:

• náusea;
• vomitar;
• amargura na boca;
• dor no hipocôndrio à direita;
• icterícia.

À medida que o processo avança, os sintomas da doença também se intensificam. Drogas hepatotóxicas que causam necrose hepática são a causa de insuficiência hepática aguda, encefalopatia hepática, coma e morte do paciente.

Até que o paciente entre em coma, o paciente apresenta comportamento inadequado, tremores nos membros, a dor se intensifica e começa a irradiar para a região lombar. O inchaço do fígado se desenvolve, o órgão aumenta de tamanho e começa a comprimir os tecidos circundantes. Devido ao acúmulo de produtos metabólicos tóxicos no corpo, o tecido cerebral fica irritado, o que leva ao inchaço.

Fibrose

Na fase inicial da formação dos fios de colágeno, o paciente apresenta aumento da fadiga, incapacidade de tolerar alto estresse psicológico e físico e deterioração geral do bem-estar. Além disso a clínica progride.

O nível de defesa imunológica do paciente diminui, formam-se vasinhos na pele e ocorre anemia. São observados distúrbios dos processos digestivos.

O diagnóstico é feito com base em dados de ultrassonografia, gastroscopia e coprograma. O exame ultrassonográfico pode revelar a presença de fios. Durante a gastroscopia, as veias dilatadas do esôfago tornam-se visíveis. Esses coprogramas indicam diminuição da qualidade do processamento dos alimentos e presença de resíduos não digeridos nas fezes.

Hepatite tóxica

Desenvolve-se repentinamente. O início da doença é caracterizado por aumento da temperatura corporal para 38˚C ou mais, sinais de intoxicação e fortes dores no hipocôndrio direito. Além disso, o paciente apresenta distúrbios vasculares, aparecimento de hemorragias pontuais na pele e distúrbios de coagulação sanguínea. É possível sangrar pelo nariz, gengivas e defeitos de pele não cicatrizados.

Em casos graves, o paciente desenvolve icterícia. As fezes ficam claras e a urina lembra a cor da cerveja escura. O desenvolvimento de encefalopatia tóxica é possível.

Tais pacientes não têm consciência da realidade que os cerca, não têm consciência de suas ações, são agressivos e inadequados. As instruções para prestar assistência exigem fixação suave dos pacientes com encefalopatia tóxica no leito.

Cirrose

Pacientes com cirrose hepática que fazem uso de substâncias hepatotóxicas há muito tempo relatam aumento da fadiga e do nervosismo. Objetivamente, revelam a presença de vasinhos e eritema palmar. A esclera é ictérica, há icterícia, coceira na pele e ocorrem sangramentos nasais periódicos.

De acordo com dados de ultrassom, o fígado desses pacientes está aumentado e se projeta além da borda do arco costal em 1 a 2 centímetros. Um baço aumentado também é observado. A temperatura corporal pode ser normal ou elevada a níveis subfebris. Em alguns casos, a hepatoesplenomegalia não se desenvolve.

Câncer

O primeiro estágio da doença é assintomático. No entanto, o câncer progride rapidamente, portanto, dentro de 3-4 semanas desde o início da doença, o fígado do paciente aumenta de tamanho e aparecem os primeiros sintomas de seus danos:

• amargura na boca;
• dor no hipocôndrio direito;
• icterícia;
• sangramento;
• nervosismo;
• tremor dos membros;
• vasinhos na pele;
• indigestão.

À medida que o tumor se desenvolve, os sintomas também se intensificam. Os sintomas existentes incluem ascite, obstrução do trato biliar e sinais de comprometimento do fornecimento de sangue ao fígado. O paciente está exausto, perdendo peso rapidamente e recusa comida.

Se compararmos as fotos dessas pessoas antes e depois do início da doença, fica perceptível quanto peso elas perderam em um curto período de tempo. Na presença de metástases, sinais de danos a outros órgãos e sistemas juntam-se ao quadro clínico existente.

Observação: o câncer de fígado é uma patologia praticamente incurável que leva à morte do paciente em pouco tempo. Os métodos modernos de terapia citostática podem prolongar um pouco a vida de uma pessoa, mas o limiar de sobrevivência de cinco anos é alcançado em não mais que 60% desses pacientes.

Princípios de tratamento

A base da terapia patológica é a cessação do tóxico. Essa medida por si só pode melhorar o prognóstico da doença.

Por exemplo, de acordo com o segundo volume da monografia “Doenças Internas”, de autoria do Professor e Acadêmico da Academia Russa de Ciências N.A. Mukhina, a taxa de sobrevivência em cinco anos de pacientes com cirrose alcoólica é de 30% se continuarem a consumir álcool e de 70% se abandonarem as bebidas alcoólicas.

Além do álcool, você deve parar de tomar antibióticos hepatotóxicos, que incluem:

• amoxiclav;
• oxacilina;
• rifampicina.

Caso seja necessária terapia antibacteriana, devem ser prescritos ao paciente antibióticos não hepatotóxicos, cujo metabolismo ocorre sem a participação do fígado:

• cefdinir;
• cefuroxima;
• cefalexina.

Além de evitar toxinas do fígado, a dieta é importante. Para doenças hepáticas, recomenda-se uma dieta hipercalórica (até 3.000 kcal/dia).

Ao mesmo tempo, a quantidade de proteínas e vitaminas nos alimentos deve ser aumentada e a quantidade de gordura reduzida. É aceitável usar fórmulas enterais ricas em proteínas, como “Nutrison protison” ou “Nutrison energy”, mas seu preço é bastante alto (cerca de 800 rublos por 1 litro de produto).

A terapia medicamentosa depende do tipo de patologia. Os principais regimes de tratamento são apresentados na tabela abaixo:

Previsões

O prognóstico da hepatopatia tóxica depende diretamente da gravidade da doença, do tipo de exposição e da presença ou ausência de ação contínua do tóxico. Fibrose e esteatose são processos reversíveis. O prognóstico para eles é favorável se o paciente seguir as recomendações de tratamento e dieta alimentar. A situação é semelhante com a hepatite tóxica.

Cirrose e câncer de fígado têm prognósticos extremamente ruins. Um grande número de pacientes que sofrem dessas doenças morre dentro de 2 a 3 anos após o início do processo. Uma variante rápida do curso pode matar o paciente em poucas semanas ou meses.

Um transplante de fígado pode salvar a vida de um paciente que sofre de cirrose. Porém, é impossível realizar esta operação em todos que dela necessitam devido à falta de doadores de órgãos e ao alto custo desse tratamento.

Para o câncer em estágio metastático, um transplante não faz sentido. A terapia citostática pode retardar um pouco o crescimento do tumor e prolongar a vida do paciente. No entanto, é apenas de natureza paliativa. Você pode aprender mais sobre o que é dano tóxico ao fígado e como ele se manifesta no vídeo deste artigo.

UDC 616-099 BKK 52,8

EFEITOS HEPATOTÓXICOS DA TERAPIA ANTIRETROVIRAL - MITO OU

REALIDADE (ARTIGO DE REVISÃO)

SITDIKOV I.I., MOSKALEVA A.V., VLASOVA T.I. Instituição Educacional Orçamentária do Estado Federal de Ensino Superior "MSU em homenagem a N.P. Ogarev", Saransk, Rússia e-mail: vudi.95@,mail.ru

anotação

O problema da hepatotoxicidade da terapia antirretroviral (HAART) em pacientes infectados pelo HIV e pacientes com coinfecção HIV/HBV (HCV) permanece debatido. Verificou-se que a HAART em pacientes com coinfecção reduz a progressão da fibrose hepática e a probabilidade de desenvolver insuficiência hepática em pessoas com esta patologia. Para alcançar o melhor resultado do tratamento, é necessária a detecção atempada da co-infecção VIH/VHB (VHC) e o início precoce da HAART de acordo com os regimes de tratamento recomendados.

Palavras-chave: infecção por HIV, infecção por HIV/HBVHCV), hepatotoxicidade, fibrose hepática, HAART.

Relevância. Apesar dos progressos significativos no campo da ciência e da medicina, o problema da infecção pelo HIV na população hoje, infelizmente, continua extremamente relevante. O VIH continua a ser um importante problema de saúde pública global, tendo ceifado mais de 35 milhões de vidas até à data. Só em 2016, aproximadamente 1,0 milhão de pessoas morreram por causas relacionadas ao HIV em todo o mundo. De acordo com a Organização Mundial

No final de 2016, havia aproximadamente 36,7 milhões de pessoas que viviam com VIH em todo o mundo e 1,8 milhões de pessoas contraíram a infeção pelo VIH em 2016. Além disso, vale ressaltar que a maioria dos pacientes apresenta

patologia concomitante - hepatites virais B e/ou C, o que é explicado pelas suas vias de transmissão semelhantes. Além disso, as estatísticas sobre a incidência de hepatites virais são ainda mais impressionantes - de acordo com novos dados da Organização Mundial de Saúde, estima-se que 325 milhões de pessoas no mundo vivam com infecção crónica causada pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C. (HCV). A coinfecção com HIV/HBV ou HIV/H^ representa um sério problema em termos de prognóstico e sobrevivência dos pacientes, o que requer seleção criteriosa de táticas e métodos de tratamento. A questão permanece em aberto

hepatotoxicidade dos antirretrovirais

drogas, especialmente em condições de coinfecção no organismo.

Objetivo do trabalho. Com base na análise de dados da literatura, avaliar o estado atual do problema da hepatotoxicidade da terapia retroviral em pacientes infectados pelo HIV e pacientes com coinfecção HIV/HBV (HCV).

Resultados da pesquisa. Um dos problemas no curso moderno da co-infecção com VIH/VIH e VIH/VIH são as lesões hepáticas, como a fibrose hepática, seguida de insuficiência hepática, levando à morte. Pacientes com coinfecção apresentam progressão mais rápida da fibrose hepática, que é causada tanto pela hepatotoxicidade do vírus da hepatite C ou B quanto pela hepatotoxicidade do vírus da imunodeficiência humana. Foi demonstrado que o VIH altera significativamente o curso das hepatites virais B e C, aumentando os níveis de viremia nestas infecções, especialmente durante o período de seroconversão. Um aumento de 2 a 8 vezes nos níveis de viremia aumenta significativamente o risco de infecção

verticalmente e durante a relação sexual. A infecção pelo HIV agrava o curso histológico da hepatite viral, aumentando o risco de desenvolver e acelerar o curso de cirrose, insuficiência hepática e

carcinoma hepatocelular. Esses fenômenos são explicados pela progressão anterior

fibrose em indivíduos com coinfecção, que se correlaciona com o número de linfócitos T CD4+ (menos de 200 células por 1 ml). Os mecanismos de progressão acelerada da hepatite C crónica em indivíduos infectados pelo VIH podem incluir efeitos directos do vírus e distúrbios imunológicos, em particular aumento da apoptose ou supressão da resposta específica das células T ao VHC. Além disso, o HIV causa aumento da secreção de citocinas (interleucinas 4, 5 e 13, fator transformador de crescimento b), que aumentam a inflamação e a fibrose do fígado. As causas de danos ao tecido hepático também podem ser o aumento da apoptose dos hepatócitos ou o acúmulo de linfócitos T CD8 citotóxicos no fígado e a liberação do fator de necrose tumoral a, que causa fibrose hepática. Recentemente, foi demonstrado que o HIV é capaz de se replicar em hepatócitos e células estreladas hepáticas e causa aumento da expressão de colágeno e secreção de citocinas pró-inflamatórias.

Vale ressaltar que diversas fontes da literatura fornecem evidências de que a própria terapia antirretroviral pode levar à progressão da fibrose hepática e, como consequência, à insuficiência hepática em pacientes com infecção pelo HIV. Por exemplo, vários investigadores estrangeiros destacam vários

mecanismos de hepatotoxicidade

medicamentos antirretrovirais: (1) dano mitocondrial durante o tratamento com análogos de nucleosídeos; (2) reações de hipersensibilidade (nevirapina,

efavirenz, abacavir); (3) efeito hepatotóxico direto (ritonavir em doses plenas); (4) restauração da função imunológica em pacientes com imunossupressão grave. Os análogos dos nucleosídeos podem contribuir para o desenvolvimento de esteatose hepática, que é frequentemente observada em pacientes infectados pelo HIV. A esteatohepatite acelera a progressão da fibrose hepática em pacientes com infecção crônica pelo VHC. A incidência de esteatose hepática é maior em pacientes portadores do genótipo 3 do vírus, frequentemente encontrado em dependentes químicos infectados pelo HIV, o que pode ser uma das explicações para o desenvolvimento acelerado de fibrose hepática e maior

frequência de hepatotoxicidade de medicamentos.

Na coinfecção HIV/HBV também se observa fibrose hepática progressiva, causada tanto pelo efeito do vírus da hepatite B nos hepatócitos mediado pelo sistema imunológico do paciente, quanto pelos efeitos do HIV e da hepatotoxicidade dos antirretrovirais.

Assim, tendo em conta a duração da terapêutica necessária (uso vitalício de medicamentos) para a infecção pelo VIH, bem como a hepatotoxicidade comprovada da terapêutica anti-retroviral e a deterioração do estado geral dos pacientes com infecção mista, o problema do uso de medicamentos anti-retrovirais contra o histórico de coinfecção HIV/HCV e HIV/HBV em pacientes que necessitam deste tratamento.

Sem dúvida, para aumentar

Para prolongar e melhorar a qualidade de vida dos pacientes, é necessária a realização de terapia combinada racional tanto para a infecção pelo HIV quanto para a hepatite viral crônica. No entanto, dado efeitos colaterais, em particular, a hepatotoxicidade da terapia antirretroviral, surge a questão: como prevenir a ocorrência

efeitos indesejados da terapia e não prejudicar o paciente e, ao mesmo tempo, prestar-lhe a assistência integral necessária.

Os medicamentos antirretrovirais apresentam alta hepatotoxicidade, conforme evidenciado por diversos estudos nacionais e estrangeiros. Deve-se notar que a hepatotoxicidade dos inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, que são os principais medicamentos antirretrovirais de primeira linha e fazem parte da grande maioria da terapia antirretroviral combinada altamente ativa, é bastante rara. Foi comprovado de forma confiável para zidovudina, didanosina e estavudina e se manifesta na forma de hepatomegalia, aumento da atividade das enzimas hepáticas (principalmente ALT e AST) e/ou acidose láctica. O abacavir e a lamivudina também podem causar efeitos semelhantes, mas em grau muito menor. Os regimes zidovudina + didanosina e estavudina + didanosina devem ser evitados. Hepatotoxicidade

Os inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa estão associados, na maioria dos casos, à nevirapina. Risco de desenvolver danos no fígado

Ao tomar nevirapina, a dose difere entre homens e mulheres. Além disso, é altamente dependente do nível de linfócitos T CD4+ no momento do tratamento. A nevirapina não é utilizada em mulheres se no início do tratamento o nível de linfócitos T CD4+ for superior a 250 células/μl, e não é utilizada em homens se no início do tratamento o número de linfócitos T CD4+ for superior a 400 células /μl. Vale ressaltar que se não estamos falando em iniciar o tratamento, mas em substituir algum outro medicamento pela nevirapina, então o nível de linfócitos T CD4+ não desempenha um papel importante em termos de risco de efeitos colaterais, principalmente se a carga viral não é mais detectável. O risco também é mínimo se a nevirapina for adicionada como medicamento adicional a um regime existente, por qualquer motivo. No entanto, também existem casos de morte durante o tratamento com nevirapina. Os inibidores da protease apresentam hepatotoxicidade leve, mas altas doses de ritonavir (mais de 1.000 mg por dia) podem ser mais tóxicas do que outros inibidores da protease. Ressalta-se também que o efeito hepatotóxico dos inibidores da protease pode ocorrer durante qualquer período de tratamento, ao contrário dos inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa, nos quais aparece nas primeiras semanas de uso. Contudo, apesar da elevada incidência de hepatoxicidade com terapia antirretroviral altamente ativa, o tratamento não causa danos hepáticos graves em quase 90% dos pacientes, independentemente da presença de danos hepáticos. O desenvolvimento de hepatotoxicidade aos medicamentos listados baseia-se em diversos mecanismos patogenéticos, o que também se reflete no momento de sua ocorrência. Assim, a base da reação de hepatotoxicidade aos inibidores reversos de nucleosídeos é a toxicidade mitocondrial. O início desta patologia atinge 6 meses ou mais desde o início da terapia. Histologicamente, são determinados sinais de fígado gorduroso. Os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa costumam causar reações de hipersensibilidade nas primeiras 12 semanas de tratamento. As reações patológicas ao atazanavir e ao indinavir baseiam-se na inibição das enzimas hepáticas

glucuronil transferase, o que leva a um aumento nos níveis séricos de bilirrubina. Esta condição ocorre quase

47% dos pacientes que recebem esses medicamentos. Destes, menos de 2% interrompem o tratamento. A hiperbilirrubinemia geralmente é assintomática e clinicamente semelhante à síndrome de Gilbert. No entanto, se a hiperbilirrubinemia se manifestar como icterícia clinicamente significativa, pode causar dificuldade de comunicação com outras pessoas e interferir na vida diária. Após a descontinuação do medicamento, os níveis de bilirrubina normalizam.

No entanto, o progresso científico no domínio da medicina, incluindo no domínio do tratamento da infecção pelo VIH, não pára. De acordo com as recomendações atualizadas da European AIDS Clinical Society (EACS) para o tratamento da infecção pelo HIV de outubro de 2017, medicamentos com alto

hepatotoxicidade, nomeadamente zidovudina, estavudina, didanisina, nevirapina e alguns outros, estão actualmente excluídos dos principais regimes de medicamentos altamente activos

Terapia anti-retroviral. Atualmente, é aconselhável utilizar os seguintes regimes de tratamento:

2 inibidores nucleósidos da transcriptase reversa + inibidor da integrase:

Abacavir/lamivudina/dolutegravir

Tenofovir alafenamida (TAF)/emtricitabina ou tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina + dolutegravir

TAF/emtricitabina/elvitegravir/cobicistate ou TDF/emtricitabina/elvitegravir/cobicistate

TAF/emtricitabina ou TDF/emtricitabina + raltegravir

2 inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa + inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa:

TAF/ emtricitabina/ rilpivirina

TDF/ emtricitabina/ rilpivirina

2 inibidores nucleósidos da transcriptase reversa + inibidor da protease:

TAF/ emtricitabina ou TDF/ emtricitabina + darunavir/ cobicistat ou darunavir/ ritonavir

Os regimes de tratamento acima incluem medicamentos que não apresentam hepatotoxicidade comprovada de forma confiável, tanto em pacientes com infecção isolada por HIV quanto em pacientes com HIV/HBV e coinfecção HIV/HCV. Além disso, há evidências de que a terapia antirretroviral altamente ativa com estes medicamentos em pacientes com doença mista

a infecção, pelo contrário, leva a uma diminuição estatisticamente significativa na mortalidade por doença hepática progressiva devido ao seu efeito antifibrótico inerente. Foi demonstrado que a terapia antirretroviral combinada atenua a remodelação da matriz extracelular do fígado em pacientes com infecção pelo HIV. Além disso, deve-se notar que os medicamentos incluídos na terapia antirretroviral combinada podem reduzir significativamente a gravidade da fibrose hepática em pacientes com HIV/HBV e co-infecção HIV/HCV. Por exemplo, a lamivudina, utilizada nos principais regimes de tratamento da infecção pelo HIV, também é um dos principais medicamentos utilizados no tratamento da hepatite B viral. É capaz de suprimir a replicação viral e reduzir significativamente a carga viral, retardando assim a progressão da fibrose hepática. , e com o uso prolongado da droga - reduzem a gravidade das alterações patológicas no fígado e levam à regressão parcial da fibrose hepática.

Uma resposta bem-sucedida à terapia antirretroviral entre pacientes coinfectados por HIV/HCV está associada a um aumento na resposta imune celular ao vírus da hepatite C, a uma diminuição nos níveis de RNA do vírus da hepatite C e à eliminação deste patógeno. Nesse sentido, em caso de coinfecção, recomenda-se iniciar a terapia antirretroviral nas fases iniciais da infecção pelo HIV. Iniciar o tratamento da infecção pelo HIV antes de uma queda significativa no número de linfócitos T CD4+ permite manter uma resposta imune específica ao vírus da hepatite C e prevenir a progressão da fibrose hepática. Aplicativo

terapia antirretroviral em

pacientes coinfectados reduz a possibilidade de descompensação hepática e morte. Vale ressaltar que a progressão da fibrose hepática em pacientes com coinfecção HIV/HCV é em grande parte determinada pela ordem de infecção dos pacientes por esses patógenos. Está comprovado que a fibrose hepática assume um caráter progressivo com muito mais frequência nos casos em que o HIV entra no corpo mais cedo do que o vírus da hepatite C. Esta categoria de pacientes é classificada como um grupo de alto risco para a progressão da fibrose hepática, enquanto os pacientes. em quem o vírus foi o primeiro patógeno

hepatite C, constituíam o grupo de menor risco. Assim, ao avaliar os fatores de risco para fibrose hepática progressiva em pacientes coinfectados com HIV/HCV, deve-se levar em consideração a terapia antirretroviral do paciente, a combinação de medicamentos para terapia antirretroviral e, se possível, a ordem em que os patógenos virais entram no organismo. corpo do paciente. Há evidências de que o próprio fato de tomar terapia antirretroviral aumenta significativamente a probabilidade de um curso regressivo de alterações fibróticas no fígado, enquanto o mais favorável para o desenvolvimento de um processo fibrótico no fígado é um regime de tratamento em que os inibidores da transcriptase reversa são combinado com inibidores de protease ou integrase. Neste último caso, se a infecção pela hepatite C viral ocorreu antes do HIV, a fibrose hepática progressiva não é observada. No estudo de A.V. Kravchenko "Esquemas modernos

terapia antirretroviral" de 2016 também mostra que o uso de raltegravir na terapia de pacientes com infecção por HIV e hepatite C crônica, que também está incluído em regimes de tratamento modernos para infecção por HIV, demonstrou de forma convincente uma diminuição na hepatotoxicidade do regime de terapia antirretroviral e uma melhora nos parâmetros lipídicos do sangue.

Ao escolher medicamentos antirretrovirais em pacientes com hepatite B crônica, devem ser prescritos dois inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa ativos contra a hepatite B viral, principalmente tenofovir em combinação com lamivudina ou emtricitabina. Em pacientes com atividade de ALT normal ou ligeiramente aumentada (menos de 2,5 normais), recomenda-se combiná-los com efavirenz, e em pacientes com atividade de ALT mais elevada - com inibidores de protease potenciados com raltegravir. Entre os inibidores da protease, o lopinavir ou o atazanavir são geralmente preferidos.

Conclusões. A moderna terapia antirretroviral racional altamente ativa para pacientes com HIV/HCV e coinfecção HIV/HBV não apenas não aumenta a incidência de danos hepáticos, mas também reduz significativamente a progressão da fibrose hepática, reduzindo a carga viral e, portanto, reduz a probabilidade de desenvolver doença hepática.

o futuro da insuficiência hepática em pacientes com esta patologia. Para alcançar o melhor resultado do tratamento e melhorar o prognóstico e a qualidade de vida dos pacientes, a detecção oportuna da coinfecção HIV/HCV e

HIV/HBV e início imediato de terapia combinada eficaz

terapia antirretroviral altamente ativa de acordo com os regimes de tratamento recomendados.

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EFEITOS HEPATOTÓXICOS DA TERAPIA ANTIRETROVIRAL - MITO OU REALIDADE

(ARTIGO DE REVISÃO)

SITDIKOV I.I., MOSKALEVA A.V., VLASOVA T.I. MRSU, Saransk, Rússia e-mail: [e-mail protegido]

O problema da hepatotoxicidade da TARV em pacientes com HIV e co-infecção HIV/HBV (HCV) permanece controverso. Foi demonstrado que a HAART reduz o risco de progressão da fibrose hepática e desenvolvimento de insuficiência hepática. Para melhorar o prognóstico e a qualidade de vida dos pacientes é necessária a identificação atempada da coinfeção VIH/VHB(VHC) e o início precoce da HAART deve ser feito de acordo com os regimes de tratamento recomendados.

Palavras-chave: infecção pelo HIV, coinfecção HIV/HBV (HCV), hepatotoxicidade, fibrose hepática, HAART.

As alterações na estrutura e função hepática resultantes da exposição a uma substância suspeita podem variar desde alterações bioquímicas mínimas até necrose hepática aguda, cirrose e neoplasias hepáticas.

As doenças hepáticas causadas pela ingestão de substâncias tóxicas e de substâncias não relacionadas a elas podem ser descritas nos seguintes termos.

A hepatotoxicidade é uma doença hepática devida à toxicidade previsível (dependente da dose) de certas substâncias (hepatotoxinas verdadeiras);

As reações adversas (perversas, inesperadas) a uma substância são um efeito prejudicial e inesperado quando se toma uma substância (geralmente um medicamento) numa dose que não causa doença hepática na maioria das pessoas.

Fatores de risco para hepatopatia tóxica.

Muitos fatores influenciam o risco de toxicidade hepática. Ao tomar hepatotoxinas dose-dependentes (paracetamol, metatrexato), os fatores determinantes incluem a dose, concentração no sangue e duração da administração. Ao tomar substâncias que causam danos ao fígado apenas em uma pequena parte das pessoas como resultado de uma reação desfavorável e inesperada, tais fatores de risco podem incluir o período decorrido desde o momento da ingestão da substância suspeita, idade, sexo, hereditariedade e doenças infecciosas .

O consumo crônico de álcool reduz o limiar e aumenta a gravidade da toxicidade hepática causada pelo paracetamol, isoniazida e predispõe ao desenvolvimento de fibrose dependente de metotrexato.

A obesidade é um fator predisponente ao desenvolvimento da hepatite por halotano, enquanto o jejum aumenta o risco de toxicidade do paracetamol no fígado.

CLASSIFICAÇÃO DE SUBSTÂNCIAS HEPATOTÓXICAS

No nível atual de conhecimento acumulado, as seguintes classificações de substâncias hepatotóxicas e dos danos hepáticos que causam podem ser úteis para o médico.

Com base em dados clínicos e laboratoriais, os danos hepáticos podem ser classificados da seguinte forma:

Danos hepáticos agudos. Os tóxicos podem levar à degeneração e/ou necrose dos hepatócitos, ou à deterioração do fluxo biliar, ou a ambos.

Classificação das substâncias hepatotóxicas e principais características de cada grupo

Quando o dano hepático é causado principalmente por danos ao hepatócito, é denominado citotóxico.

Quando o dano hepático está associado principalmente à excreção biliar prejudicada com danos menores (ou nenhum) aos hepatócitos, é denominado colestático.

Quando o dano apresenta características de citotoxicidade e colestase, é denominado misto.

Existem certas conexões entre o tipo de hepatotoxina e o tipo de dano que ela causa. A maioria das hepatotoxinas verdadeiras bem conhecidas causa principalmente danos citotóxicos. Apenas alguns deles estão associados à variante colestática. A maioria dos medicamentos que causam lesão hepática através de um mecanismo idiossincrático causa lesão colestática. O restante causa danos citotóxicos ou mistos.

Danos hepáticos citotóxicos. Distrofia, necrose e esteatose de hepatócitos em várias combinações são causadas por certos agentes. Na verdade, os danos ao parênquima hepático causados ​​por produtos químicos podem, em princípio, causar todos os tipos de lesões agudas conhecidas em hepatologia.

Classificação da hepatopatia por gravidade:

Hepatopatia leve caracterizado pela presença de quaisquer sinais clínicos de lesão hepática. A disfunção hepática é detectada apenas por estudos laboratoriais e instrumentais (hiperbilirrubinemia leve - 30-45 µmol/l, não mais do que um aumento de duas vezes nos níveis de transaminases sanguíneas).

Para hepatopatia moderada aparecem sintomas clínicos de lesão hepática: aumento e dor, em alguns casos cólica hepática, icterícia, fenômenos de diátese hemorrágica; o conteúdo de bilirrubina no sangue é de 50-90 µmol/l em combinação com alterações mais pronunciadas nos dados laboratoriais e instrumentais; há disproteinemia.

Hepatopatia grave(insuficiência hepática aguda), juntamente com as alterações características da hepatopatia moderada, é caracterizada pelo desenvolvimento de encefalopatia hepática, em cuja patogênese ocorre o acúmulo no sangue de produtos do metabolismo protéico (aminoácidos, fenóis, amônia), que têm um efeito cerebrotóxico, é de grande importância. A encefalopatia hepática ocorre na forma de hepatargia (sonolência, agitação, delírio, alucinações) e coma hepático. O conteúdo de bilirrubina total varia de 60-200 a 400 µmol/l.

Grau extremo de hepatopatia tóxicaé a insuficiência hepática fulminante (FLF), que se desenvolve como resultado de dano hepatocelular maciço e/ou necrose em pacientes com ou sem doença hepática pré-existente.

As causas mais comuns de lesão hepática exotóxica e FPN são:

1. Hepatotoxicidade medicamentosa e química (envenenamento):

a) substâncias com hepatotoxicidade direta:

• paracetamol;
• aspirina;
• álcool;
• tetracloreto de carbono;
• metais pesados;
• metotrexato;
• toxinas de cogumelos;
• fósforo;

b) substâncias que causam distúrbios metabólicos no fígado:

• andrógenos;
• estrogênios;
• etanol
• tetraciclina quando administrada por via intravenosa;

c) substâncias que provocam lesões semelhantes às virais:

• halotano;
• isoniazida;
• oxacilina;
• fenitoína;
• sulfonamidas;
• ácido valpróico;

d) substâncias que causam hepatite granulomatosa

• alopurinol;
• hidralazina;
• fenitoína;
• quinidina;

e) substâncias que causam colestase inflamatória:

• clorpromazina;
• clorpropamida;
• eritromicina;
• propiltiouracil;
• tiazidas;

f) substâncias causadoras de hepatite crônica ativa:

• paracetamol;
• aspirina;
• isoniazida;
• metildopa;
• nitrofurantoína.

Todas as causas de FPN levam ao comprometimento de uma ou mais funções hepáticas importantes:

1. Manutenção do status ácido-base através do metabolismo do lactato.
2. Metabolismo de drogas e desintoxicação.
3. Metabolismo da glicose e dos lipídios.
4. Síntese de proteínas (imunoglobulinas, fatores de coagulação, albumina).
5. Fagocitose de substâncias e microorganismos nocivos.

DIAGNÓSTICO DE FPN

1. Diagnóstico do fator etiológico.
2. Dados clínicos:

a) disfunção do sistema nervoso central: confusão, irritabilidade, distúrbios das conexões associativas no córtex cerebral (impossibilidade de contagem regressiva, mudança de fase do sono e vigília), depressão da consciência de vários graus de gravidade;

b) febre, mais típica em datas iniciais, enquanto nos estágios posteriores desenvolve-se hipotermia;

c) distúrbios do metabolismo dos pigmentos (icterícia de gravidade variável);

d) ascite e edema periférico por hipertensão portal (sinais cutâneos, endoscópicos e ultrassonográficos), hipoalbuminemia;

e) sinais de violação do sistema de coagulação (erupção petequial, hematomas, sangramento, trombose);

f) hipoxemia;

g) síndrome do desconforto respiratório em adultos (desenvolve-se em "/3 pacientes);

h) complicações infecciosas.

3. Dados laboratoriais:

a) leucocitose com neutrofilia;

b) aumento dos níveis de transaminases hepáticas;

c) hiperbilirrubinemia, geralmente precedida por diminuição dos níveis de albumina e prolongamento do tempo de protrombina;

d) hipoglicemia (a destruição grave do fígado leva à gliconeogênese prejudicada);

e) sinais de síndrome de coagulação intravascular disseminada (devido à síntese prejudicada de fatores de coagulação sanguínea e eliminação insuficiente de produtos de degradação de fibrina pelo fígado), e a diminuição resultante na síntese de antitrombina leva ao desenvolvimento de trombose;

f) aumento do nível de amônia no sangue arterial (a presença de encefalopatia sem aumento deste indicador ajuda a excluir a natureza hepática dos distúrbios cerebrais), porém, deve-se lembrar que em pacientes com deficiência protéica grave, o nível de amônia é significativamente reduzido.

Atualmente, não existe terapia específica para FPN. O tratamento de suporte deve ter como objetivo garantir nutrição e hemodinâmica adequadas, bem como identificar e tratar as complicações mais comuns:

1. Encefalopatia hepática.
2. Inchaço cerebral.
3. Infecções bacterianas.
4. Sangramento gastrointestinal.
5. Coagulopatia.
6. Falência renal.

A encefalopatia hepática ou portossistêmica (PSE) é a complicação fatal mais comum da FPN. Nesse caso, é importante excluir causas fundamentalmente reversíveis de comprometimento da consciência: a) hipoglicemia; b) infecção; c) desequilíbrio eletrolítico; d) overdose de medicamentos (em particular sedativos); e) hipoxemia; e) deficiência de vitaminas.

A PSE se desenvolve como resultado de lesão hepática grave e desvio de sangue do sistema porta, desviando do fígado, diretamente para a circulação sistêmica. A PSE também pode ser consequência da exposição a toxinas produzidas por bactérias intestinais e não neutralizadas no fígado (amônia, ácidos graxos, mercaptanos e outros falsos neurotransmissores). A PSE é caracterizada por distúrbios de consciência e inteligência e alterações na personalidade do paciente. Em casos curáveis, os distúrbios de consciência podem ser tratados adequadamente em poucos dias.

É importante lembrar os fatores que pioram o curso da PSE:

1. O sangramento gastrointestinal aumenta a quantidade de proteínas na luz intestinal e, consequentemente, a produção de amônia.
2. Redução do volume intravascular (sangramento ou uso de diuréticos).
3. Alcalose e hipocalemia também aumentam a produção de amônia.

A remoção de grandes volumes de líquido ascítico pode resultar na translocação do volume vascular para a cavidade peritoneal, reduzindo assim a perfusão hepática. A perda de peso corporal com o uso de diuréticos não deve exceder 500-900 g por dia.

1. Medicamentos. O uso de medicamentos para FPN é realizado apenas por motivos de saúde (principalmente analgésicos narcóticos, sedativos e bloqueadores de histamina).
2. A ocorrência de peritonite bacteriana espontânea.

O diagnóstico de PSE é baseado em dados clínicos e é confirmado por EEG (delta de alta amplitude e ondas trifásicas são sinais específicos, no entanto, muitas vezes é registrada uma diminuição difusa inespecífica da atividade), um aumento no nível de amônia no sangue arterial e glutamina no líquido cefalorraquidiano, enquanto a tomografia computadorizada determina edema cerebral difuso inespecífico.

Se houver suspeita de PSE, é necessário realizar tratamento adequado (uma resposta positiva ex juvantibus indicará a favor de PSE):

a) a correção dos fatores predisponentes (sangramento, overdose de medicamentos, alcalose, hipovolemia) é a chave do sucesso. Quando a PSE é diagnosticada, é necessário limitar a ingestão de proteínas e prevenir sangramento gastrointestinal para reduzir a formação de toxinas cerebrais. Aminoácidos aromáticos (fenilalanina, tirosina) estão envolvidos na patogênese da PSE, portanto, na PSE, misturas com teor predominante de aminoácidos alifáticos (valina, leucina e isoleucina) com teor normal de aminoácidos aromáticos são utilizadas para substituir proteína.

b) laxantes e enemas reduzem a produção de toxinas nitrogenadas pelos microrganismos intestinais, mas a diarreia grave deve ser evitada, pois reduz o volume intravascular. A neomicina em doses de 2-4 g por via oral ou em enema 1-2 vezes ao dia pode reduzir a contaminação bacteriana do intestino e, consequentemente, a produção de toxinas (em casos raros, causa diarreia reversível, nefro e ototoxicidade, já que cerca de 5% da droga ainda é absorvida e atua sistemicamente).

c) a introdução da lactulose (dissacarídeo sintético não absorvível e pouco metabolizado) leva ao aumento do número de lactobacilos e ao aumento da acidez na luz intestinal. A lactulose, devido a esses mecanismos, causa diarreia acidótica e, consequentemente, reduz a absorção de toxinas nitrogenadas. Inicialmente, a lactulose é administrada de hora em hora em doses de 10 ml até que ocorra o efeito laxante. As doses de manutenção devem fornecer uma ou duas fezes moles. A administração excessiva de lactulose leva a diarreia grave e diminuição do volume intravascular, deterioração da perfusão hepática e síndrome hepatorrenal.

d) é demonstrada a eficácia da administração intravenosa de uma solução de Hepasteril A (450-900 ml/dia) e ornitsetil (3-20 g/dia).

e) dados experimentais sobre o uso de L-Dopa e bromocriptina, bem como de um antagonista benzodiazepínico (flumazenil), mostram sua eficácia no tratamento da EEP. Mas actualmente não há experiência suficiente na sua utilização clínica.

Sabe-se que muitos medicamentos farmacológicos apresentam o chamado duplo efeito. Por um lado, enfrentam eficazmente a doença, por outro lado, afectam negativamente o funcionamento de muitos órgãos, em particular o fígado. Assim, após uso prolongado ou injustificado, por exemplo, de citostáticos, antibióticos ou alguns outros medicamentos há uma alta probabilidade e risco de hepatite induzida por medicamentos. O diagnóstico e o tratamento eficaz da hepatite induzida por medicamentos requerem uma abordagem cuidadosa.

Sem tratamento adequado, a lesão hepática induzida por medicamentos a longo prazo pode causar fibrose hepática, tumores hepáticos ou insuficiência hepática. O tratamento das hepatites medicamentosas é realizado por especialistas da clínica médica multidisciplinar EXCLUSIVA em regime de hospital-dia próprio ou, a pedido do paciente, em regime ambulatorial. Durante a terapia eles usam seguro para o paciente e mais eficaz métodos de tratamento e medicamentos adequados, o que garante um resultado positivo no menor tempo possível.

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